益氣活血法抗肝纖維化作用機(jī)制的研究概況

摘要：肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化或原發(fā)性肝癌的關(guān)鍵，減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化成為近年研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在抗肝纖維化方面具有調(diào)控肝星狀細(xì)胞、平衡細(xì)胞外基質(zhì)、抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等作用，本文就中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)、病因病機(jī)，以及對(duì)近年來中醫(yī)益氣活血法治療肝纖維化的研究概況進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供支持及依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肝纖維化;益氣活血法;氣虛血瘀;肝星狀細(xì)胞;細(xì)胞外基質(zhì)

中圖分類號(hào)：R512.62; R575.2" " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.15.041

文章編號(hào)：1006-1959（2024）15-0177-04

Research Overview of Anti-hepatic Fibrosis Mechanism of Yiqi Huoxue Method

Abstract：Liver fibrosis is the key to the development of chronic liver disease into cirrhosis or primary liver cancer. Reducing or reversing liver fibrosis has become a research hotspot in recent years. Traditional Chinese medicine has the effects of regulating hepatic stellate cells， balancing extracellular matrix and inhibiting epithelial-mesenchymal transition in anti-hepatic fibrosis. This paper reviews the understanding， etiology and pathogenesis of liver fibrosis in traditional Chinese medicine， as well as the research progress of Yiqi Huoxue method in the treatment of liver fibrosis in recent years， in order to provide support and basis for clinical application and follow-up research.

Key words：Liver fibrosis;Yiqi Huoxue method;Qi deficiency and blood stasis;Hepatic stellate cells;Extracellular matrix

肝纖維化（hepatic fibrosis， HF）是由各種原因所導(dǎo)致慢性肝病過程中的一種肝組織損傷過度修復(fù)反應(yīng)[1]。隨著肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）不斷沉積形成瘢痕組織取代肝實(shí)質(zhì)，最終形成肝硬化，引起門靜脈高壓或原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma， HCC），嚴(yán)重者導(dǎo)致肝功能衰竭。HF所產(chǎn)生的炎癥與纖維化及其微環(huán)境能夠推動(dòng)HCC發(fā)生發(fā)展。2020年全球肝癌新發(fā)病例約90萬例，中國約占40.5%[2]。其中超過80%的原發(fā)性肝癌患者是在慢性肝炎-肝纖維化或肝硬變過程后形成。Elsharkawy AM等[3]早在2007年提出“肝炎-肝纖維化-肝癌軸”理論，及時(shí)控制肝纖維化的進(jìn)展對(duì)降低肝硬化、肝癌的發(fā)病率具有重要意義[4]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無明確用于治療肝纖維化的藥物，而中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)藥理作用特點(diǎn)，在肝纖維化治療中體現(xiàn)出突出優(yōu)勢(shì)。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛血瘀是肝纖維化基本病機(jī)，因此本文將通過對(duì)益氣活血法治療肝纖維化的機(jī)制展開論述，有助于指導(dǎo)氣虛血瘀型肝纖維化的治療，更好地發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)。

1中醫(yī)對(duì)肝纖維化認(rèn)識(shí)

肝纖維化在古代醫(yī)學(xué)中沒有明確的病名記載，基于其有積塊形成的特點(diǎn)，可歸屬于“積聚”范疇，并與“肝著”“黃疸”“脅痛”等密切相關(guān)。肝纖維化病機(jī)總屬正虛邪實(shí)。正氣是指人體的抗邪能力，正氣虧虛，外感六淫、七情、疫毒之邪入侵人體，正氣無力抗邪外出，邪留于五臟六腑，留于肝臟日久則成肝積。其中氣虛血瘀是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)，《素問·舉痛論》認(rèn)為“血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而成積也”。唐艷芳等[5]分析認(rèn)為，肝纖維化進(jìn)展是由實(shí)而虛，由氣入血的動(dòng)態(tài)變化。氣為血之母，血為氣之帥，氣虛則無力推動(dòng)血行，日久而成瘀?！峨s病源流犀燭》曰“故治積者，必兼行氣滌痰，去瘀消食，而后可耳”，認(rèn)為治積需行氣化瘀，而后積方得消散。刑靜等[6]通過文獻(xiàn)整理分析發(fā)現(xiàn)，治療肝纖維化有效方藥中使用率最高的是補(bǔ)虛藥，其次是活血化瘀藥。故治療肝纖維化可從氣血出發(fā)，重視益氣活血之法的應(yīng)用。

2益氣活血法抗肝纖維化作用機(jī)制

對(duì)西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組與加用益氣活血方藥的中藥組的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，中藥組較對(duì)照組中醫(yī)證候評(píng)分、肝纖四項(xiàng)、肝臟硬度等肝纖維化指標(biāo)均降低，表明合理使用益氣活血法，可延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展。但目前益氣活血法抗肝纖維化的作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制尚未明確，以下將對(duì)益氣活血法抗肝纖維化作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1增強(qiáng)細(xì)胞免疫" 在慢性肝病的發(fā)展中，如病毒感染、酒精等因素會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，免疫功能的改變是慢性肝病中引發(fā)肝損傷的一個(gè)重要因素，因此在肝纖維化的治療中要注重免疫調(diào)節(jié)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血的方藥可調(diào)節(jié)肝纖維化患者細(xì)胞免疫。黃輝[11]研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀方可通過抑制CD8+表達(dá)間接抑制肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells， HSCs）活化。另有學(xué)者[12，13]對(duì)扶正化瘀膠囊和積柔肝化纖顆粒治療慢性乙型肝炎肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組CD3+、CD4+水平均顯著高于常規(guī)治療組。T淋巴細(xì)胞與慢性肝炎的發(fā)展有一定關(guān)系，且其可調(diào)控HSCs，在肝纖維化的進(jìn)程中起著重要作用，其中CD4+/CD8+則反映T淋巴細(xì)胞亞群失衡和細(xì)胞免疫功能紊亂情況。上述研究表明，益氣活血法可能誘導(dǎo)T細(xì)胞的合成與分化，提高CD4+水平，降低CD8+表達(dá)，從而提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。

2.2調(diào)控HSCs" 慢性肝病中，HSCs被誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，并大量增殖分泌α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、Ⅰ型膠原蛋白等膠原物質(zhì)構(gòu)成ECM，ECM生成與降解的失衡，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[14]。因此，抑制HSCs活化，促進(jìn)其凋亡，成為治療肝纖維化的關(guān)鍵?，F(xiàn)有研究表明，具有益氣活血作用的方藥可通過多途徑、多通路、多靶點(diǎn)調(diào)控HSCs進(jìn)程，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

2.2.1抑制HSCs活化" 抑制HSCs活化主要通過抗炎和抗氧化途徑達(dá)到。慢性肝損傷引起的細(xì)胞炎癥和死亡是肝纖維化發(fā)展的重要因素[15]。姜岑等[16]研究發(fā)現(xiàn)，芪甲柔肝方（由黃芪、鱉甲、丹參、當(dāng)歸等藥構(gòu)成）可通過抑制IKKβ/NF-κB信號(hào)通路，減少肝纖維化大鼠炎癥細(xì)胞，改善肝纖維化程度。章藍(lán)月等[17]研究表明，益氣化瘀柔肝湯可通過調(diào)控NLRP3炎性小體緩解大鼠肝纖維化程度。另有研究表明[18]，六味五靈片（由靈芝孢子粉、莪術(shù)、五味子、女貞子、連翹、苣荬菜組成）可通過NF-κB通路抑制IL-1β、TNF-α、IL-6炎癥因子表達(dá)，并通過調(diào)控TGF-β1/Smads通路抑制HSCs活化。大量研究證實(shí)TGFβ、NF-κB信號(hào)通路的激活，可促使IL-1β、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，而益氣活血方藥可能通過調(diào)控上述信號(hào)通路的激活，抑制促炎因子產(chǎn)生，改善肝臟炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。NOX4是專職產(chǎn)生ROS的酶類，研究發(fā)現(xiàn)[19，20]，扶正化瘀方可通過下調(diào)NOX4表達(dá)，抗脂質(zhì)過氧化、抑制HSCs活化增殖、保護(hù)肝細(xì)胞和調(diào)節(jié)氨基酸水平，發(fā)揮抗肝纖維化作用。鱉甲煎丸具有益氣養(yǎng)血，活血化瘀等功能，孫海濤等[21]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可提高肝纖維化大鼠抗氧化酶SOD水平，提升肝細(xì)胞抗氧化功能，抑制過氧化反應(yīng)，從而改善肝纖維化。有研究表明[22，23]，TGF-β/Smads信號(hào)通路可抑制NOX活化與ROS產(chǎn)生。Chi C等[24]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方861（由丹參、川芎、柴胡等組成）可下調(diào)肝纖維化肝臟中TGF-β1、p-Smad2/3蛋白的表達(dá)，上調(diào)SnoN的表達(dá)，從而抑制NOX活化及ROS產(chǎn)生，減輕肝臟氧化反應(yīng)，發(fā)揮抗肝纖維化作用。肝臟受損后，活化的HSCs可激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)產(chǎn)生ROS，抑制肝臟細(xì)胞的正常功能。SOD是生物體內(nèi)清除超氧陰離子自由基的重要抗氧化酶，其可提高肝細(xì)胞抗氧化能力。而提高SOD水平，降低ROS的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化作用，可抑制肝纖維化的進(jìn)展。益氣活血法可提高抗氧化酶水平，抑制自由基的產(chǎn)生，從而抑制氧化應(yīng)激引起的肝纖維化。

2.2.2抑制肝細(xì)胞凋亡" 肝臟受到損傷后，肝內(nèi)細(xì)胞的凋亡會(huì)引起炎癥因子的釋放，從而促進(jìn)HSCs的激活與增殖。孟萍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可抑制Fas/Fas L系統(tǒng)激活，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，降低JNK及其下游c-Jun的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗纖維化作用。PTEN過表達(dá)可促進(jìn)HSCs凋亡，牛學(xué)敏等[26]發(fā)現(xiàn)益氣活血方可能通過上調(diào)PTEN表達(dá)，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路活化，促進(jìn)HSC凋亡，減輕膠原沉著，延緩肝纖維化進(jìn)程。壯肝逐瘀湯由靈芝、黃芪、當(dāng)歸、絞股藍(lán)、炒鱉甲等中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功。林壽寧等[27]研究指出，壯肝逐瘀煎通過上調(diào)Fas/Fas L的表達(dá)水平，促進(jìn)HSCs的凋亡。Bai G等[28]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可顯著抑制HSCs增殖并誘導(dǎo)其凋亡進(jìn)而減輕肝纖維化，其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1/Smads通路有關(guān)。肝星狀細(xì)胞在受到外界刺激后，可轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，其是細(xì)胞外基質(zhì)的主要合成細(xì)胞。而細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞分泌促炎因子，從而激活HSCs，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。研究證實(shí)，益氣活血法可通過多路徑抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)HSCs衰老與凋亡，發(fā)揮抗肝纖維化作用。但益氣活血方藥作用于肝臟活性成分不明，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)探究中藥復(fù)方中抗肝纖維化的有效成分，為臨床肝纖維化的防治開拓新路徑。

2.3調(diào)控ECM生成與降解" TGF-β1是誘導(dǎo)纖維膠原、α-SMA、層黏連蛋白和纖維連接蛋白產(chǎn)生的最有效的細(xì)胞因子，同時(shí)該因子也會(huì)促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞存活和增殖[29]，導(dǎo)致大量ECM分泌，促進(jìn)肝纖維化的形成。宗欣等[30]研究發(fā)現(xiàn)，血清FBRS mRNA表達(dá)水平隨肝臟膠原沉積水平同步升高。李茜等[31]研究發(fā)現(xiàn)，柔肝方通過下調(diào)FBRS蛋白表達(dá)，減輕肝組織中膠原沉積水平，發(fā)揮抗肝纖維化作用。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在肝臟細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解過程中起到重要作用。李熙碩等[32]研究發(fā)現(xiàn)，芪參湯能下調(diào)肝組織中p-PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白的表達(dá)水平，通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制ECM生成并促進(jìn)其降解，減輕肝組織中ECM沉積。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）共同維持ECM生成與降解平衡，若兩者穩(wěn)態(tài)失衡，則會(huì)導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生發(fā)展。中藥CGA配方由扶正化瘀膠囊中提取出的冬蟲夏草菌絲體、絞股藍(lán)總苷和苦杏仁苷三種組成。研究發(fā)現(xiàn)[33]，CGA配方可顯著下調(diào)TIMP1/2蛋白表達(dá)以及MMP2/9活性，改善肝功能和肝纖維化。四逆軟肝方由西洋參、白芍、白術(shù)、茯苓、桃仁、牡丹皮等藥物組成，具有益氣活血、疏肝健脾的作用，使用四逆軟肝方干預(yù)LX-2細(xì)胞，TIMP 1蛋白水平降低，并可能通過減少TIMP 1的表達(dá)間接改變基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解[34]。

MMPS/TIMPS穩(wěn)態(tài)失調(diào)是ECM沉積的關(guān)鍵，維持MMPS/TIMPS的平衡可避免ECM沉積。上述研究表明，益氣活血法主要通過平衡MMPS/TIMPS調(diào)控ECM生成與降解，通過多層次、多通路、多靶點(diǎn)減輕膠原沉著從而使肝纖維化得以改善。

2.4抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化" 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）的發(fā)生主要與TGF-β1/Smad、TGF-β1/non-Smad、Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）和Notch等信號(hào)通路相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法可作用于相關(guān)信號(hào)通路，抑制EMT進(jìn)程，阻斷肝纖維化進(jìn)程。

E-cadherin、Vimentin、α-SMA是肝細(xì)胞發(fā)生EMT的標(biāo)志性蛋白。王靖思等[35]研究指出，桃紅芪術(shù)軟肝煎可降低Smad2蛋白表達(dá)，下調(diào)TGF-β、Vimentin，上調(diào)E-cadherin表達(dá)，這可能通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smads信號(hào)通路，發(fā)揮改善上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、治療肝纖維化的作用。梁爽等[36]研究表明，養(yǎng)營活血湯可降低TGF-β、Vimentin、α-SMA mRNA及其蛋白的表達(dá)，抑制EMT進(jìn)程從而起到抗肝纖維化的作用。肝臟在受到外界刺激后，上皮細(xì)胞中E-cadherin蛋白的下調(diào)，及間質(zhì)細(xì)胞中Vimentin、α-SMA的上調(diào)，標(biāo)志著肝細(xì)胞通過EMT進(jìn)程轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，分泌大量膠原蛋白，膠原沉著最終導(dǎo)致肝纖維化的形成。具有益氣活血的方藥可抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

3總結(jié)

雖然臨床上肝纖維化證型復(fù)雜，但氣虛血瘀是肝纖維化公認(rèn)的病機(jī)之一?，F(xiàn)有的臨床研究及基礎(chǔ)研究表明，益氣活血法在治療肝纖維化的過程中可能通過提高細(xì)胞免疫、調(diào)控HSCs活化與凋亡、平衡ECM生成與降解、抑制EMT進(jìn)程等途徑起到延緩甚或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的作用。但總體而言，中醫(yī)藥對(duì)于肝纖維化的臨床治療研究尚處于起步階段，由于肝纖維化致病因素及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜多變，臨床上多兼夾它病或它癥，目前沒有統(tǒng)一的辨證及療效標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)研究也相對(duì)匱乏，研究內(nèi)容、檢測(cè)方法各異，對(duì)益氣活血法中醫(yī)藥抗肝纖維化藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制尚不明確，研究不夠深入。在未來的研究中，應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上，選擇臨床療效明確的具有益氣活血作用的方藥，確定合適的作用靶標(biāo)或藥理模型，運(yùn)用生物活性追蹤分離分析等方法，探究其活性成分及其藥效和作用機(jī)制。相信隨著臨床研究的深入及實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷革新發(fā)展，益氣活血法在治療肝纖維化的領(lǐng)域能取得更大的成果，發(fā)揮更大的作用。

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