基于Meta分析的成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及驗(yàn)證

Construction and validation of a risk prediction model for PICC-related venous thrombosis of adult cancer patients based on Meta-analysis

LIU Xiaoling，CHEN HuiChongqing University Cancer Hospital，Chongqing 400030 ChinaCorresponding Author CHEN Hui，E-mail：774960513@qq.com

Abstract Objective：To construct and validate a risk predictive model for peripheral inserted central catheter（PICC）-related venous thrombosis in adult cancer patients based on Meta-analysis and retrospective clinical data.Methods：A systematic literature search was performed in PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CNKI，WanFang Database，VIP，and CBM for identifying researches focusing PICC related venous thrombotic risk factors in adult cancer patients published through December 202 with the latest update in December 2023.Meta-analysis was performed using STATA 14.0 to identify independent risk factors for PICC related venous thrombosis in adult cancer patients，then the effect of each independent risk factor on the development of PICC-related venous thrombosis was determined using β-formation conversion for developing the risk predictive model.Finally，we collected the clinical data of 905 adult cancer patients who underwent PICC catheterization at Chongqing University Cancer Hospital between January 2020 and December 2021 to evaluate the predictive performance of the risk predictive model by drawing the receiver of curve （ROC）.Results：A total of 16 articles covering 32 risk factors were included for the final data analysis.Meta-analysis confirmed that 13 of these risk factors were significantly associated with the development of the PICC-related venous thrombosis.We constructed the prediction model as follow：Logit （P）=-2.336+0.978×tumor metastasis+1.613×TPN infusion+0.940×age+1.157×tumor stage+1.411×catheterized vein+1.157×catheter tip position+0.802×APTT level+1.416×D-dimer+1.340×pathological type+0.854×diabetes+1.169×thrombotic history+1.154×chemotherapy history during catheterization+0.285×hyperlipidemia.The clinical data of 905 patients were imported into the prediction model for external validation，obtaining a sensitivity of 67.7%，specificity of 60.4%，Youden index of 0.28 and area under the ROC curve （AUC） of 0.638.Conclusion：This study constructs a risk prediction model for PICC-related venous thrombosis based on Meta-analysis，which includes 13 independent risk factors.The model have good predictive performance，indicating that the risk prediction model for PICC-related venous thrombosis constructed based on evidence integration strategy have good extrapolation，scientific validity，and practicality.

Keywords cancer;peripheral inserted central catheter，PICC;Meta-analysis;risk factors;prediction model

摘要 目的：基于Meta分析構(gòu)建住院成年癌癥病人經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并基于回顧性臨床數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證。方法：系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）建庫(kù)至2022年12月收錄的有關(guān)住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓危險(xiǎn)因素的原始研究，檢索最后更新時(shí)間為2023年12月。采用STATA 14.0對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，明確住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)值進(jìn)行β值轉(zhuǎn)換，構(gòu)建住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。收集2020年1月—2021年12月在重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受PICC置管的905例癌癥病人的臨床資料，繪制預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的受試者工作特征（ROC）曲線，驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型。結(jié)果：共納入16篇文獻(xiàn)，涵蓋32個(gè)危險(xiǎn)因素，經(jīng)Meta分析證實(shí)其中13個(gè)危險(xiǎn)因素與PICC相關(guān)性靜脈血栓具有相關(guān)性。通過換算公式得到預(yù)測(cè)模型Logit（P）=-2.336+0.978×腫瘤轉(zhuǎn)移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導(dǎo)管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥。將905例住院成年癌癥病人的臨床數(shù)據(jù)代入預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，敏感度為67.7%，特異度為60.4%，約登指數(shù)為0.28 ROC曲線下面積（AUC）為0.638。結(jié)論：本研究基于Meta分析構(gòu)建了包含13個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。模型預(yù)測(cè)效果較好，表明基于證據(jù)整合策略構(gòu)建的住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有良好的外推性、科學(xué)性和實(shí)用性。

關(guān)鍵詞 癌癥；經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）；Meta分析；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)模型

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.15.004

經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheter，PICC）相關(guān)性靜脈血栓是PICC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［1］，是指PICC導(dǎo)管插入后，經(jīng)超聲、靜脈造影或CT檢查證實(shí)在深靜脈處（如鎖骨下靜脈及頸內(nèi)靜脈）形成的血栓［2］。有研究顯示，PICC相關(guān)性靜脈血栓的發(fā)生率為1.25%～58.00%［3-5］，而李乾等［6］研究顯示，我國(guó)成年腫瘤病人PICC相關(guān)性血栓的總體發(fā)生率為8.82%。PICC相關(guān)性靜脈血栓將導(dǎo)致一系列不良后果，如導(dǎo)管堵塞、肺栓塞和腦栓塞［7-8］。既往研究表明，采用高質(zhì)量的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有助于PICC相關(guān)性靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)病人的早期識(shí)別，進(jìn)而對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)病人實(shí)施預(yù)防性干預(yù)，可有效降低PICC相關(guān)性靜脈血栓的發(fā)生［9］。

PICC相關(guān)性靜脈血栓的典型臨床癥狀多為單側(cè)上肢的腫脹、不適和紅斑［1］，但早期的PICC相關(guān)性靜脈血栓缺乏典型臨床癥狀［10-11］。因此，明確導(dǎo)致癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是亟待解決的現(xiàn)實(shí)問題［9］。研究團(tuán)隊(duì)前期基于Meta分析已初步構(gòu)建了成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［12］，但該模型的危險(xiǎn)因素僅來自6項(xiàng)合格研究，并且也未對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，因而限制了該模型的臨床應(yīng)用。鑒于此，本研究擬基于更新的Meta分析結(jié)果，梳理住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)而構(gòu)建住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并收集回顧性臨床數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，以期為住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供有效工具。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）PICC相關(guān)性靜脈血栓的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是彩色多普勒檢查可見靜脈管腔擴(kuò)大，靜脈腔內(nèi)可見血栓回聲，當(dāng)探頭加壓血管時(shí)，血管不變形或不能被壓陷，血流信號(hào)充盈缺損、繞行或不顯示；2）符合PICC適應(yīng)證并置入PICC的住院成年癌癥病人，根據(jù)PICC相關(guān)性靜脈血栓的發(fā)生與否將病人分為病例組（血栓組）和對(duì)照組（非血栓組）；3）研究調(diào)查了PICC相關(guān)性靜脈血栓的危險(xiǎn)因素；4）研究類型為病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究；5）原始文獻(xiàn)中提供了PICC相關(guān)性靜脈血栓危險(xiǎn)因素的比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），或可通過報(bào)道的數(shù)據(jù)計(jì)算出OR值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2）無法獲取全文的文獻(xiàn)；3）信息不全、數(shù)據(jù)無法提取、不能獲得OR值及其95%CI的文獻(xiàn)；4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、個(gè)案報(bào)道等。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索

2名經(jīng)過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索培訓(xùn)的研究者采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式對(duì)PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以獲取建庫(kù)至2022年12月收錄的有關(guān)住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓危險(xiǎn)因素的前瞻性或回顧性研究，檢索最后更新于2023年12月。中文檢索詞包括：“經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管”“經(jīng)外周靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管”“經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管”“血栓”“危險(xiǎn)因素”“預(yù)測(cè)因素”“影響因素”；英文檢索詞包括：“peripherally inserted central catheter”“PICC”“vein thrombosis”“venous thromboembolism”“risk factor”“predictive factor”“influence factor”。并且核查了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以確保查全率。2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索并對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，若有分歧，則討論解決。

1.1.3 文獻(xiàn)篩查及數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，如遇分歧，則討論解決。若資料缺乏，則通過郵件聯(lián)系作者獲取補(bǔ)充信息?；跇?biāo)題、摘要及全文閱讀判定文獻(xiàn)的合格性。提取的資料包括第一作者、國(guó)家、發(fā)表年份、研究類型、腫瘤類型、導(dǎo)管規(guī)格等。

1.1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［13］從研究人群選擇、組間可比性、暴露因素等7個(gè)方面獨(dú)立對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9分，≥7分表明文獻(xiàn)質(zhì)量高。評(píng)價(jià)完畢后，研究者對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，討論解決。

1.1.5 Meta分析方法

本研究納入的結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，因此提取相應(yīng)OR值進(jìn)行分析。系統(tǒng)分析納入研究的臨床特征和方法學(xué)特征后，采用χ2檢驗(yàn)和I2對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。若Pgt;0.1且I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若P≤0.1且I2gt;50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用STATA 14軟件進(jìn)行Meta分析，檢驗(yàn)水平設(shè)定為α=0.05。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

1.2.1 數(shù)據(jù)來源

選取2020—2021年在重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院并置入PICC的成年癌癥病人905例為臨床數(shù)據(jù)來源，其中31例病人確診有PICC相關(guān)性靜脈血栓形成，874例病人無PICC相關(guān)性靜脈血栓形成，血栓發(fā)生率為3.43%。通過查閱病人的病歷，回顧性地收集臨床資料：腫瘤轉(zhuǎn)移、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）輸注、年齡、腫瘤分期、置入靜脈、導(dǎo)管尖端位置、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）水平、D-二聚體、病理類型、糖尿病、血栓史、置管期間化療史和高脂血癥。重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)本研究的倫理進(jìn)行了豁免。

1.2.2 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)計(jì)算

基于Logistic回歸模型建立成年住院癌癥病人PICC導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的理論預(yù)測(cè)模型：

Logit（P）=Ln（P/（1-P））=α+β1X1+β2X2+…βiXi+…+βnXn

由上述理論預(yù)測(cè)模型可計(jì)算成年住院癌癥病人PICC導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)概率：

P=eα+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn1+eα+β1X1+β2X2+…+βnXn

在上述公式中，“X X …，Xi，…，Xn”表示第 "…，i，…，n個(gè)危險(xiǎn)因素，每個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)為綜合危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值，計(jì)算公式如下：

βi=Ln（ORi）

從理論預(yù)測(cè)模型可知，常數(shù)項(xiàng)α可通過如下公式計(jì)算：

α=LnPoj1-Poj-（β1X1+

β2X2+…+βiXi+…+βnXn）

在上述公式中，P0為患病率，X X …，Xi，…，Xn表示第 "…，i，…，n個(gè)危險(xiǎn)因素的人群平均值，亦即事件的平均暴露率。這一數(shù)值可通過特定地區(qū)成年住院癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的患病率及發(fā)病率進(jìn)行估算。然而，在實(shí)際情況中，平均暴露率的獲取相對(duì)困難，因此，一般情況下建議可不進(jìn)行常數(shù)項(xiàng)校正，而直接采用如下公式計(jì)算常數(shù)項(xiàng)：

α=Ln（Poj1-Poj）

盡管對(duì)常數(shù)項(xiàng)進(jìn)行簡(jiǎn)化計(jì)算增加了預(yù)測(cè)模型的實(shí)際操作性，但若評(píng)估的目標(biāo)人群中陽(yáng)性率較高，或者危險(xiǎn)因素具有較大的危險(xiǎn)度時(shí)，采用簡(jiǎn)化策略有可能高估疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證

本研究采用臨床數(shù)據(jù)對(duì)所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。采用k-fold思想將905例成年癌癥病人隨機(jī)分為K組［14］。對(duì)每組病人是否形成PICC相關(guān)性靜脈血栓分別計(jì)算Logit（P）值的中位數(shù)：Pk1與Pk0，每組的截?cái)嘀礟k=（Pk1+Pk0）/ 最后對(duì)11組的PK進(jìn)行平均，得到Logistic預(yù)測(cè)模型的最終截?cái)嘀礟。當(dāng)病人的Logit（P）gt;P，則判定為PICC相關(guān)性靜脈血栓形成組別，反之則判定為無PICC相關(guān)性靜脈血栓形成組別。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述，定性資料采用相對(duì)數(shù)表示。繪制預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)PICC相關(guān)性靜脈血栓效果的受試者工作特征曲線（ROC），并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度以及約登指數(shù)。檢驗(yàn)水平設(shè)定為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)876篇，逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)16篇［15-30］。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共涉及5 937例病人，其中494例病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成，發(fā)生率為8.3%。其中，9項(xiàng)研究［16-17，19，21-2 25，27-28］NOS得分≥8分，7項(xiàng)研究［15，18，20，2 26，29-30］得分≤7分。納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

本Meta分析共有32個(gè)危險(xiǎn)因素，但僅在單項(xiàng)研究中提及的危險(xiǎn)因素未納入Meta分析，其余危險(xiǎn)因素均基于固定或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，Meta分析結(jié)果見表2?；贛eta分析結(jié)果，確定13個(gè)因素為成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)Meta分析的OR值，TPN輸注、腫瘤分期、置入靜脈、導(dǎo)管尖端位置、病理類型以及置管期間化療史顯示出較強(qiáng)的相關(guān)性，而年齡和高脂血癥顯示出較弱的相關(guān)性，其他因素呈中等相關(guān)。對(duì)于年齡≥60歲、導(dǎo)管尖端位置、D-二聚體、高脂血癥和糖尿病等存在明顯異質(zhì)性的因素，進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表3?；贛eta分析結(jié)果及敏感性分析結(jié)果，未排除任何危險(xiǎn)因素，最終納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的因素有13個(gè)，危險(xiǎn)因素賦值情況見表4。

2.4 效應(yīng)值轉(zhuǎn)化

根據(jù)危險(xiǎn)因素的OR值，計(jì)算每個(gè)因素的偏回歸系數(shù)，結(jié)果見表5。根據(jù)危險(xiǎn)因素的偏回歸系數(shù)，構(gòu)建了成年住院癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：Logit（P）=α+0.978×腫瘤轉(zhuǎn)移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導(dǎo)管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥，其中P代表發(fā)生率。李乾等［6］研究顯示，國(guó)內(nèi)成年腫瘤病人PICC相關(guān)性血栓發(fā)生率為8.82%，計(jì)算得到α=-2.336?；诖?，獲得成年住院癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：Logit（P）=-2.336+0.978×腫瘤轉(zhuǎn)移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導(dǎo)管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥。

2.5 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證

將905例成年癌癥病人的臨床數(shù)據(jù)帶入上述預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，繪制ROC曲線得到AUC為0.638，約登指數(shù)為0.28 診斷界值為4.46，敏感度為67.7%，特異度為60.4%。見圖2。

3 討論

本研究納入住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓危險(xiǎn)因素的16項(xiàng)研究，共涵蓋32個(gè)危險(xiǎn)因素?；贛eta分析明確13個(gè)因素與成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成明顯相關(guān)。進(jìn)一步采用β轉(zhuǎn)化法構(gòu)建了住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓的Logistic風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。通過905例成年癌癥病人的臨床數(shù)據(jù)實(shí)施外部驗(yàn)證后，獲得該預(yù)測(cè)模型的AUC為0.638。

3.1 成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素

研究表明，血栓的形成與藥物刺激有著重要關(guān)系［31］。對(duì)需進(jìn)行TPN的癌癥病人，多數(shù)是由于病人存在諸如不能進(jìn)食或食物攝入不足、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)而導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不足狀態(tài)，并伴有體液不足，導(dǎo)致病人的血液黏度增加，而高濃度營(yíng)養(yǎng)液的輸注進(jìn)一步增加了病人的血液黏度，導(dǎo)致血流速度減緩并增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。此外，鉑類等化療藥物的使用可導(dǎo)致血管纖維化及血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)靜脈內(nèi)膜炎，使血管壁變薄、彈性減小，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［32］。

APTT時(shí)間縮短以及D-二聚體水平異常升高也是血栓形成的危險(xiǎn)因素［1］。腫瘤病人血液的高凝狀態(tài)是靜脈血栓形成的血液學(xué)基礎(chǔ)。D-二聚體在凝血酶的作用下形成纖維蛋白單體，交聯(lián)后由纖溶酶降解產(chǎn)生的特定終產(chǎn)物是重要的分子標(biāo)記，其水平升高表明二次高纖溶狀態(tài)，提示血液高凝狀態(tài)。研究表明，在置管后的4～7 d監(jiān)測(cè)D-二聚體水平對(duì)血栓的早期預(yù)警效果明顯，較高的D-二聚體水平提示靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)極高［33］。2012年，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院建議在深靜脈血栓診斷中進(jìn)一步監(jiān)測(cè)D-二聚體［34］。凝血活酶是一種內(nèi)源性凝血因子，APTT時(shí)間縮短主要見于血液高凝和血栓性疾病，為PICC相關(guān)性靜脈血栓形成提供了條件。因此，建議在置管前后定期檢查D-二聚體和APTT水平。

癌細(xì)胞能夠產(chǎn)生組織因子和其他促凝血因子，促使血液處于易于凝結(jié)的狀態(tài)。病人體內(nèi)癌細(xì)胞表達(dá)的纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白和抗凝血酶水平下降，導(dǎo)致血液纖溶系統(tǒng)的能力降低，進(jìn)而促使病人的血液處于高凝狀態(tài)。趙晶等［35］的研究顯示，惡性腫瘤病人在不同分期和是否有轉(zhuǎn)移的情況下，凝血功能等各種血液參數(shù)存在差異。晚期腫瘤病人更容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，與本研究結(jié)果一致。Merminod等［36］發(fā)現(xiàn)腺癌中的EML4-ALK融合基因突變與血栓形成有關(guān)，該結(jié)果也支持了本研究的發(fā)現(xiàn)。然而，Aw等［17］指出，腫瘤轉(zhuǎn)移病人的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)是沒有轉(zhuǎn)移病人的2倍，并腫瘤轉(zhuǎn)移癌癥病人的血液高凝狀態(tài)發(fā)生率高于沒有轉(zhuǎn)移腫瘤病人。

癌癥病人由于擔(dān)心管道滑脫和尖端移位而有意識(shí)地減少運(yùn)動(dòng)，加之化療后出現(xiàn)的惡心和嘔吐等胃腸反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致日?；顒?dòng)減少。上述原因均會(huì)導(dǎo)致血流速度減緩、血液高凝和血小板聚集，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。置管癌癥病人如存在導(dǎo)致高凝狀態(tài)的合并癥，如高脂血癥、糖尿病、血栓史等，也會(huì)增加PICC置管后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)?；加袑?dǎo)致血液高凝狀態(tài)的合并癥的病人通常存在纖溶酶系統(tǒng)活性低的特點(diǎn)，致使血小板容易聚集而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［37］。研究顯示，年齡≥60歲是血栓形成的危險(xiǎn)因素，主要在于隨著年齡的增加，血管彈性變差，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的促凝血因子增加，從而增加血漿黏度，增加了發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)［24］。

由于貴要靜脈管腔大、路徑直，因而被作為PICC置管的首選入路，而頭靜脈因位置表淺且易于穿刺，也常被作為PICC置管優(yōu)先選擇的穿刺部位。然而，頭靜脈因存在較多靜脈瓣，使得其在解剖學(xué)上的管腔相對(duì)狹窄，因此不易于導(dǎo)管置入，若反復(fù)地推送置管則可能造成血管內(nèi)膜損傷。研究表明，頭靜脈置管導(dǎo)致PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高于其他入路置管形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)［38］。鑒于此，在置入PICC導(dǎo)管前，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估，以預(yù)防血栓形成。

3.2 成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的性能

目前，基于Meta分析結(jié)果構(gòu)建住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究較少。研究團(tuán)隊(duì)前期基于Meta分析構(gòu)建了住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［12］，但該模型中的危險(xiǎn)因素僅來自6項(xiàng)研究，且并未對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，限制了該模型的臨床應(yīng)用。因此，本研究在研究?jī)?nèi)容上具有一定的創(chuàng)新性。此外，建立預(yù)測(cè)性能優(yōu)越的住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可以指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)有效地干預(yù)潛在高風(fēng)險(xiǎn)PICC相關(guān)性靜脈血栓的病人，從而降低PICC相關(guān)性靜脈血栓所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，對(duì)于提高診療效果和改善病人預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型納入13個(gè)危險(xiǎn)因素，且均為癌癥病人常規(guī)檢查指標(biāo)，不會(huì)增加病人額外負(fù)擔(dān)。此外，本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型獲得了相對(duì)較好的預(yù)測(cè)性能（AUC=0.638），其臨床應(yīng)用有助于早期識(shí)別PICC相關(guān)性血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的成年癌癥病人。從健康經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來看，癌癥病人住院時(shí)間長(zhǎng)、床位等資源有限，精準(zhǔn)的防治可以為病人甚至醫(yī)院節(jié)省成本，帶來更大的經(jīng)濟(jì)效益。

3.3 局限性

本研究的局限性在于采用效應(yīng)量轉(zhuǎn)化的方法構(gòu)建模型，無法探討多重共線性問題，可能是模型預(yù)測(cè)敏感度不足的重要原因之一。此外，本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)因素來自Meta分析結(jié)果，而原始文獻(xiàn)中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素的定義可能存在不一致，導(dǎo)致合并效應(yīng)量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。

4 小結(jié)

本研究在證據(jù)整合思維指導(dǎo)下，采用Meta分析和數(shù)學(xué)建模技術(shù)聯(lián)合的策略構(gòu)建了住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。此外，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型在臨床病人中進(jìn)行了外部驗(yàn)證，獲得了相對(duì)較好的預(yù)測(cè)性能。本研究構(gòu)建的住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型既可用于住院成年癌癥病人PICC相關(guān)性靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，又可應(yīng)用于其他人群PICC相關(guān)性靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

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（收稿日期：2024-01-16；修回日期：2024-07-08）

（本文編輯薛佳）