五加屬植物苯丙素類成分及藥理作用研究進(jìn)展

〔摘要〕 苯丙素類成分是自然界中一類非常重要的天然有機(jī)化合物。五加科五加屬植物中富含大量的苯丙素類成分，本文對五加屬植物1990年至今的相關(guān)研究進(jìn)行調(diào)研，共報道了104個苯丙素類化合物，是五加屬植物主要活性成分之一，主要包括簡單苯丙素、香豆素和木脂素，它們具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、改善心腦血管系統(tǒng)等藥理作用。但臨床研究較少且研究不全面，導(dǎo)致其開發(fā)利用具有一定局限性。為了進(jìn)一步明確五加屬植物中苯丙素類化合物及其藥理學(xué)活性，本文系統(tǒng)性地歸納了五加屬植物苯丙素類化學(xué)成分及藥理活性，以期為五加屬植物的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 五加屬；苯丙素；香豆素；木脂素；抗炎；抗腫瘤

〔中圖分類號〕R285.5;R284.2" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.07.029

Research progress on phenylpropanoid components and their pharmacological effects in Acanthopanax Miq. plants

JIANG Shiqin， LUO Jiao， WEI Chunling， CHEN Yang， LIU Xiangqian*

School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Phenylpropanoids are crucial natural organic compounds in nature. Acanthopanax Miq. plants （Family Araliaceae） are rich in phenylpropanoids. This paper has investigated the relevant research on Acanthopanax Miq. plants from 1990 to present， and has reported a total of 104 phenylpropanoid compounds， which are one of the main active components in Acanthopanax Miq. plants， mainly including simple phenylpropanoids， coumarins， and lignans. These compounds exhibit various activities such as anti-inflammatory， antioxidant， antitumor， and improvement of cardio-cerebrovascular system. However， due to limited and incomplete clinical studies， there are certain limitations in their development and utilization. To further clarify the phenylpropanoid compounds and their pharmacological activities in Acanthopanax Miq. plants， this paper systematically summarizes the chemical components of phenylpropanoids and their corresponding pharmacological activities in Acanthopanax Miq. plants， aiming to provide a basis for further research on Acanthopanax Miq. plants.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Acanthopanax Miq.; phenylpropanoid; coumarin; lignan; anti-inflammatory; antitumor

五加科五加屬植物，主要分布在亞洲，全球約70余種。我國五加屬植物資源豐富，南北各省均有分布，以黃河和長江流域居多[1]。在我國本屬多種植物如刺五加Acanthopanax senticosus （Rupr. et Maxim.） Harms、細(xì)柱五加Acanthopanax gracilistylus W. W. Smith、紅毛五加Acanthopanax giraldii Harms、無梗五加Acanthopanax sessiliflorus （Rupr. et Maxim.） Seem等均作藥用或食用（主要植物來源信息，見表1），其中五加皮和刺五加被歷版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）收載，2020版《中國藥典》一部記載的五加皮來源于五加科五加屬植物細(xì)柱五加A. gracilistylus的干燥根皮，具有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、利水消腫等功效，臨床主要用于風(fēng)濕痹痛、筋骨痿軟、小兒遲行等癥；刺五加為五加科五加屬植物刺五加A. senticosus的干燥根和根莖或莖，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神等功效，臨床主要用于脾肺氣虛、體虛乏力等癥[2]。

五加屬植物中主要含有苯丙素類、揮發(fā)油、萜類、黃酮類、等化學(xué)成分[3]。其中，苯丙素（phenylpropanoids）是一類基本母核具有一個或幾個C6-C3單元的天然有機(jī)化合物，廣泛存在于水果、蔬菜、谷物、中草藥等中，因其具有較為廣泛的藥理活性和多種健康益處而引起科學(xué)界濃厚的興趣[4]。基于課題組前期的研究，本文就五加屬植物資源分布、苯丙素類成分及其藥理作用進(jìn)行了綜述，以期對該屬植物的深入研究和開發(fā)提供參考。

1 苯丙素類成分

五加屬植物化學(xué)成分的研究發(fā)現(xiàn)其中含有豐富的苯丙素類成分，是其主要活性成分之一，主要包括簡單苯丙素、香豆素、木脂素等。

1.1" 簡單苯丙素類

簡單苯丙素類（simple phenylpropanoids）是天然藥物中常見的芳香族化合物，基本母核含有一個C6-C3基團(tuán)，結(jié)構(gòu)上屬于苯丙烷類衍生物。根據(jù)C3側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)差異以及苯環(huán)、脂肪烴上取代基種類和位置的不同構(gòu)成一系列結(jié)構(gòu)不同的簡單苯丙素類化合物。自2008—2023年來，國內(nèi)外從五加屬植物中分離得到37個簡單苯丙素類化合物，除咖啡?？鼘幩犷悾蟛糠趾唵伪奖匾员奖峒捌溲苌锏男问酱嬖?，具體成分有p-coumaric acid（1）、caffeic acid（2）、syringin（3）、acantrifoside E（4）、acantrifoside F（5）、caffeic acid methylester（6）、coniferin（7）、4-O-（2-O-β-D-glucopyranosyl-1-hydroxymethylethly） -dihydroconiferyl- alcohol （8）、1-allyl-3-methoxyhenyl-6-O-β-D-apiofuranosyl-（1''-6'）-β-D-glucopyranoside（9）、hovetrichoside G（10）、eugenylβ-rutinoside （11）、3-dimethoxypheny propylenol-4-O-β-D-glucopyranoside（12）、chlorogenic acid（13）、ferulic acid（14）、ethylconiferin（15）、ethylsyringin（16）、4-[（1E）-3-methoxy-1-propenyl]phenol（17）、rosin（18）、trans-coniferin（19）、trans-p-hydroxycinnamic acid（20）、trans-coniferyl aldehyde（21）、trans-sinapaldehyde（22）、eugenol glucoside（23）、caffeic acid ethyl ester（37）以及一些咖啡酸奎寧酰類成分。其中咖啡酸奎寧酰類成分因其較好的生物活性，在藥物研究和臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，其藥理活性與奎寧酸所連接的個數(shù)及絕對構(gòu)型有關(guān)。在同種藥理作用中不同結(jié)構(gòu)的咖啡酰奎寧酸具有不同的效果，但是由于咖啡?？鼘幩犷愇镔|(zhì)遇熱不穩(wěn)定，因此，如何得到穩(wěn)定的化合物也是該類化合物的研究重點[11-12]。具體化學(xué)成分詳見表2，結(jié)構(gòu)詳見圖1。

1.2" 香豆素類

香豆素（coumarins）在結(jié)構(gòu)上可看成是順式的鄰羥基桂皮酸脫水而成的酯，基本母核為苯駢α-吡喃酮，未成苷的香豆素一般具有芳香氣味，成苷后則失去其芳香氣味。迄今為止，從五加屬植物中分離的香豆素類化合物共有8種。ZHOU等[30]利用毛細(xì)管電泳法從刺五加根莖中檢測出了isofraxidin（38）。YAN等[31]從刺五加果中分離出scoparone（39）。楊春娟[32]采用大孔吸附樹脂柱色譜、硅膠柱色譜，以及制備HPLC等分離手段從無梗五加果中分離得到scopolin（40）和scopoletin（41）。王知斌等[33]利用硅膠柱、ODS開放柱和液相等色譜方法從刺五加葉中分離出7-hydroxy-8-hydroxymethoxycoumarin（42）、7-hydroxycoumarin（43）。LI等[34]從刺五加中分離出eleutheroside B2（44）。NISHIBE等[35]從刺五加莖皮中分離得到isofraxidin-7-O-β-D-glucoside（45）。具體化學(xué)成分詳見表3，結(jié)構(gòu)詳見圖2。

1.3" 木脂素類

木脂素（lignans）是一類由苯丙素衍生物氧化而成的天然化合物，由于其主要存在于植物的木質(zhì)部和樹脂中而得名。木脂素大多呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷，其結(jié)構(gòu)的多樣性使得木脂素具有多種生物活性。五加屬植物中木脂素的含量較多，自1999—2021年來，國內(nèi)外從五加屬植物中分離出59個木脂素類成分，在五加屬植物各部位均有分布。其中，有17個化合物為雙四氫呋喃類木脂素，是由四氫呋喃型木脂素中脂肪烴鏈上羥基縮合而形成的一類木脂素，是該屬報道最多的一類木脂素，所有分離得到的雙四氫呋喃類木脂素都是通過8-8'，7-O-9'，9-O-7'進(jìn)行連接的結(jié)構(gòu)類型，根據(jù)雙四氫呋喃中8-8'位H立體構(gòu)型不同進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，在該類木脂素中8S-8'S型較多，因其雙四氫呋喃立體結(jié)構(gòu)不同以及苯環(huán)上的含氧取代基不同使得該類木脂素的結(jié)構(gòu)具有多樣性，五加屬植物中分離得到的雙四氫呋喃類木脂素分為7R-8R-7'R-8'R型（65、78、100、102）、7S-8S-7'S-8'S型（57、62、67-69、71、97、98）、7S-8S-7'R-8'S型（63）、7S-8R-7'R-8'S型（66）、7R-8S-7'S-8'S型（52、77）和7S-8R-7'S-8'R型（99），其中7S-8S-7'S-8'S型為主要構(gòu)型，詳見表4，結(jié)構(gòu)詳見圖3。

2 藥理作用

五加屬植物大都可作為中草藥使用，具有祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、利水消腫之功效，臨床主要用來治療風(fēng)濕痹痛、腰膝酸軟等癥[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明，五加屬植物中的苯丙素類成分主要有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、改善心腦血管系統(tǒng)、改善神經(jīng)系統(tǒng)等藥理作用?；诖?，本文對從五加屬植物中分離的苯丙素類化合物藥理作用進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步擴(kuò)大五加屬植物的藥用范圍提供參考。

2.1" 抗炎、抗氧化作用

應(yīng)激條件下，免疫細(xì)胞被激活并參與維持機(jī)體中的正常穩(wěn)態(tài)，然而不斷產(chǎn)生的促炎因子引發(fā)下游的炎性級聯(lián)反應(yīng)，加劇細(xì)胞損傷和死亡。苯丙素類化合物對促炎因子過度分泌的抑制作用可能是其緩解炎癥相關(guān)疾病的有效途徑[50]。如無梗五加D通過口服給藥可顯著抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷的肺部炎癥；刺五加苷E通過抑制促炎因子的產(chǎn)生減輕DBA/1小鼠關(guān)節(jié)炎模型的炎癥程度和發(fā)生率；糙葉五加中分離的（-）-kobusin、savinin、（-）-松脂醇4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、（-）-芝麻素、styraxlignolide D均能抑制LPS誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生，表現(xiàn)出良好的抗神經(jīng)炎活性，其中savinin還對前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE 2）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生具有抑制作用，且能減少p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）的磷酸化、一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶蛋白（cyclooxygenase-2，COX-2）的過度表達(dá)；此外，紫丁香苷、刺五加苷B1、刺五加苷E、芝麻素等苯丙素類成分均可抑制NO的產(chǎn)生并呈濃度依賴性[14， 25-26， 48， 51-53]。綜上，苯丙素類化合物可能是五加屬植物發(fā)揮抗炎活性的有效成分之一，對此類化合物的深入研究將有助于更深層次的闡釋刺五加藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

苯丙素類化合物中的咖啡酰類化合物是一類公認(rèn)的抗氧化劑，其抗氧化能力取決于咖啡?；臄?shù)量和位置。體外抗氧化實驗表明，糙葉五加中分離的雙咖啡酰奎寧酸抗氧化能力較單咖啡?？鼘幩岣鼜?qiáng)，對超氧陰離子具有較高的清除活性，其中相鄰雙咖啡?；衔?，5-雙咖啡?？鼘幩釋PPH自由基的抑制作用最強(qiáng)，IC50值為（36.8±1.5） μmol/L，顯著高于其他雙咖啡酰奎寧酸[4、24]。此外，異嗪皮啶、刺五加苷B和刺五加葉中的苯丙烷類化合物同樣表現(xiàn)出良好的自由基清除能力和抗脂質(zhì)過氧化能力，可抑制模型細(xì)胞中丙二醛水平，提示其可能為五加屬植物抗氧化作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[54-57]。

2.2" 抗腫瘤作用

苯丙素類化合物中的木脂素、香豆素類成分因其類型與結(jié)構(gòu)的多樣性而表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、抑制癌細(xì)胞遷移等有關(guān)[58-60]。成分異嗪皮啶在五加屬植物中廣泛存在，對人宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞均具有抑制作用，表現(xiàn)出良好的抗癌作用，且異嗪皮啶與環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥可顯著抑制腫瘤的生長，聯(lián)合用藥抑癌率（69.20%）顯著高于環(huán)磷酰胺單獨給藥，提示其具有作為抗癌藥物的開發(fā)潛力[55]。此外，YAMAZAKI等[61]發(fā)現(xiàn)，異嗪皮啶可抑制肝癌細(xì)胞中佛波酯（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA）誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）蛋白和mRNA水平的表達(dá)，并在不影響細(xì)胞附著和生長情況下抑制肝癌細(xì)胞的侵襲。除廣泛研究的異嗪皮啶外，刺五加中的芝麻素亦可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡而抑制人胃癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞的生長[62]。QU等[63]的研究同樣表明，木脂素代謝物通過凋亡途徑在人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.3" 改善心腦血管系統(tǒng)作用

近年來，刺五加注射液在治療心肌缺血和腦缺血等病中都取得了很好的療效。研究證明，紫丁香苷、刺五加苷E、異嗪皮啶是刺五加注射液治療心肌缺血等癥的主要活性成分，能通過減少缺血性神經(jīng)元凋亡來達(dá)到治療目的[64]。譚曉斌等[65]利用藥效學(xué)的方法探討刺五加抗腦缺血物質(zhì)基礎(chǔ)時發(fā)現(xiàn)，刺五加苷B含量與抗腦缺血藥效成正相關(guān)。JIA等[66]采用低壓低氧艙模擬低壓低氧環(huán)境研究刺五加苷E對高原誘導(dǎo)的心臟損傷模型的保護(hù)作用及其機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刺五加苷E能夠下調(diào)腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）的表達(dá)，改善QT間期、校正QT間期、QRS間期心率的變化，其作用機(jī)制是通過抑制NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）/半胱天冬酶-1（caspase-1）通路調(diào)節(jié)NLRP3小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而改善高海拔誘導(dǎo)的心臟損傷。

2.4" 改善神經(jīng)系統(tǒng)作用

SONG等[67-68]研究發(fā)現(xiàn)給被60Co γ射線輻射小鼠補(bǔ)充刺五加苷E可以保護(hù)其海馬神經(jīng)元改善其認(rèn)知和空間記憶障礙，且能夠重塑腸道菌群，通過腸道微生物激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）/神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotr？鄄

ophic factor，BDNF）信號通路。刺五加苷E能夠顯著改善疲勞小鼠水迷宮避暗實驗的潛伏期以及自發(fā)活動的次數(shù)，緩解小鼠中樞性疲勞，且刺五加苷E含量高的提取物可抑制被強(qiáng)迫游泳小鼠的自然殺傷細(xì)胞活性和皮質(zhì)酮升高，通過減輕應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[69-72]。XU等[73]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加苷E可通過促進(jìn)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性增加乙酰膽堿的合成，進(jìn)而影響α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）和N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基（N-methyl-D-aspartic acid receptor 2B，NR2B）復(fù)合物的表達(dá)，改善異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。李辰等[74]通過小鼠負(fù)重游泳實驗對刺五加抗疲勞活性部位進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示，刺五加苷B含量較高部位具有更強(qiáng)的抗疲勞作用，提示刺五加苷B可能是刺五加發(fā)揮抗疲勞活性的質(zhì)量控制指標(biāo)之一。分離自糙葉五加葉中的4-咖啡?？鼘幩岷?，5-咖啡?？鼘幩峋哂休^強(qiáng)的AchE抑制活性，表明其對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力[29]。

2.5" 其他藥理作用

研究發(fā)現(xiàn)，從植物刺五加中分離出的helioxanthin、taiwanin C、savinin等木脂素對大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中TPA誘導(dǎo)的PGE2具有顯著的抑制作用[36]。LEE等[43]利用Ishikawa細(xì)胞模型評價了從A.chiisanensis根中分離出的木脂素抗雌激素活性，發(fā)現(xiàn)savinin能顯著抑制在雌二醇干預(yù)下Ishikawa細(xì)胞中堿性磷酸酶的活性，IC50值為4.86 μmol/L，結(jié)果表明savinin具有一定的抗雌激素作用。

3 結(jié)語

綜上所述，通過對五加屬植物的資源分布、其苯丙素類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)以及生物活性的歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)五加屬植物的根、莖、葉、花、果實中均含有苯丙素類成分，包括簡單苯丙素、香豆素和木脂素，其中木脂素是其主要化合物。苯丙素類成分結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理活性。簡單苯丙素中的咖啡?；惢衔镏饕憩F(xiàn)為抗氧化活性；香豆素中的異嗪皮啶是幾乎所有五加屬植物的活性物質(zhì)，具有顯著的抗腫瘤活性；木脂素化合物中最多的是雙四氫呋喃類，具有良好的抗炎活性。其中，木脂素類化合物刺五加苷E不僅能夠降低小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、改善高海拔誘導(dǎo)的心臟損傷，還具有神經(jīng)保護(hù)、抗應(yīng)激、抗疲勞的作用。

五加屬植物中苯丙素類成分的研究目前主要為基礎(chǔ)藥理研究，臨床應(yīng)用方面研究較少。因此，可利用現(xiàn)代生物技術(shù)以及國內(nèi)外不斷創(chuàng)新的藥理作用研究方法對五加屬植物中苯丙素類成分進(jìn)行更加深入的研究，為其開發(fā)利用提供更可靠的實驗依據(jù)以及臨床數(shù)據(jù)。

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