梔子治療肝臟疾病作用機制研究進展

〔摘要〕 肝臟疾病是嚴重威脅我國人民生命健康的普遍疾病，目前其治療仍面臨缺乏特效藥物和藥物不良反應的困境。中醫(yī)藥在防治肝臟疾病方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，其中梔子及其有效成分在不同類型肝臟疾病治療中療效顯著?，F(xiàn)代藥理學研究表明，梔子具有抗炎、抗血栓、抗病毒、抗氧化、調節(jié)血脂等作用，可減輕非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝損傷、肝癌等多種疾病的癥狀。對梔子在多種肝臟疾病的作用機制相關的新近研究進行總結，以期為梔子在防治肝臟疾病中更深入的研究及臨床應用提供參考依據(jù)。

〔關鍵詞〕 梔子；梔子苷；肝損傷；肝纖維化；肝癌

〔中圖分類號〕R285" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.07.030

Research progress on mechanism of Zhizi （Gardeniae Fructus） in

treating liver diseases

WU Jinhong1， OUYANG Linqi1，2， OUYANG Ting1， DENG Guiming1*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Liver diseases are widespread and seriously threaten the life and health of the Chinese people. Currently， the treatment of liver diseases still faces challenges of lack of specific drugs as well as adverse drug reactions. However， Chinese medicine has shown unique advantages in preventing and treating liver diseases， among which Zhizi （Gardeniae Fructus） and its active ingredients have significant efficacy in treating various types of liver diseases. Modern pharmacological studies have also shown that Zhizi （Gardeniae Fructus） exhibits anti-inflammatory， anti-thrombotic， anti-viral， anti-oxidation， regulating blood lipids and other effects， which can alleviate symptoms of multiple liver diseases such as non-alcoholic fatty liver disease， liver cirrhosis， liver injury， and liver cancer. This paper summarizes the recent research on the mechanism of action of Zhizi （Gardeniae Fructus） in various liver diseases， aiming to provide a reference for further research and clinical application of Zhizi （Gardeniae Fructus） in the prevention and treatment of liver diseases.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Zhizi （Gardeniae Fructus）; geniposide; liver injury; liver fibrosis; liver cancer

肝臟是人體內最大的外消化腺，具有分泌膽汁、解毒等功效，同時肝臟作為人體重要的免疫器官，參與白蛋白以及各種凝血因子的合成，與生命活動密切相關[1]。研究顯示，過度飲酒、藥物濫用、病毒感染等可導致肝臟損害，從簡單的脂肪變性、肝炎等逐漸發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅國民生命健康[2]。目前，中國約有五分之一的人口受肝臟疾病影響，包括非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化等肝臟疾病，其發(fā)病率和死亡率逐年上升[3]，而一些用于治療肝臟疾病的西藥在治療過程中表現(xiàn)出較為顯著的不良反應，對于肝臟疾病的治療仍然缺乏有效的藥物[4-5]。中醫(yī)藥在防治肝臟疾病方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，尤其是藥食兩用中藥，不僅安全性好，同時兼顧抗氧化、抗炎、抗纖維化等多種藥理活性[6]。因此，在中醫(yī)藥領域研究開發(fā)用于肝臟疾病治療的藥物具有極大可行性。

梔子（Gardenia jasminoides J. Ellis）是茜草科梔子屬植物梔子的干燥成熟果實，具有消腫止痛、瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒等功效[7]。除果實外，梔子的根、葉、花均可入藥。梔子作為“藥食同源”的兩用中藥，始載于《神農本草經·中品篇》，在古代經典名方中多有應用，其本身毒副作用較小，而臨床使用時又進一步通過炮制、配伍、控制用量等方法減輕了其毒性，故安全性高[8]。梔子化學成分復雜多樣，包含環(huán)烯醚萜類、西紅花苷類、黃酮類、多糖、有機酸、揮發(fā)油等，其中環(huán)烯醚萜類的梔子苷為梔子中的主要有效成分[9]?，F(xiàn)代研究表明，梔子苷具有抗炎、抗血栓、抗病毒、抗氧化、調節(jié)血脂等作用[10]。近年來，梔子及其組成復方制劑對非酒精性脂肪性肝臟疾病、肝纖維化、肝硬化、肝癌等不同類型的肝損傷均有較好的防治效果。同時，臨床上用于治療肝臟疾病的方劑（如茵陳蒿湯、梔子大黃湯、龍膽瀉肝湯、梔子柏皮湯等）和中成藥（如茵梔黃口服液、龍膽瀉肝丸、清肝利膽口服液、舒肝寧注射液等）均含有梔子，且梔子作為君、臣藥，體現(xiàn)梔子在治療肝臟疾病中的重要性。其中茵陳蒿湯為治療濕熱黃疸的經典方劑，藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多種類型肝損傷具有保護作用，可用于膽汁淤積、非酒精性脂肪肝、肝纖維化、黃疸型肝炎等疾病的治療[11]。因此，本文擬對梔子提取物及其單體成分在不同類型肝臟疾病中的作用及相關機制進行闡述，以期為其臨床合理應用及新的保肝機制研究提供參考依據(jù)。

1 梔子在非酒精性脂肪性肝臟疾病中的作用機制

環(huán)烯醚萜苷類是梔子中重要的生物活性成分，其中梔子苷是環(huán)烯醚萜苷類主要代表成分。非酒精性脂肪性肝臟疾?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）常表現(xiàn)為肝臟內脂肪過度沉積[12]，這不僅會造成肝臟功能損傷，引發(fā)機體代謝紊亂和免疫反應改變，增加多種心血管疾病的患病風險，而且有發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的可能[13]。在非酒精性脂肪性肝炎小鼠中，梔子苷可明顯改善其肝臟組織病理學變化，降低肝組織中的甘油三酯、血清中的丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransfer？鄄ase， AST）、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量，進而激活法尼醇X受體信號通路，改善肝臟脂質代謝[14]。梁惠卿等[15]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷通過調節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate activated protein kinase， AMPK）-乙酰輔酶A羧化酶-丙二酰輔酶A-游離脂肪酸”軸改善脂肪酸代謝治療NAFLD。此外，梔子苷還可降低大鼠肝組織白細胞介素（interleukin， IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等炎癥因子的表達，減少內源性脂多糖產生，保護腸黏膜屏障[16]。同時，梔子提取物可以調節(jié)肝臟病變標志物，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm， mTOR）、8-羥基-2'-脫氧鳥苷、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）和細胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化等[17]。綜上表明，梔子苷是梔子中治療NAFLD的主要有效成分，其可能通過多種機制共同發(fā)揮抗NAFLD作用，包括減輕炎癥反應、增強抗氧化能力、調節(jié)脂肪酸代謝在內的脂質代謝等。

2 梔子在肝纖維化、肝硬化中的作用機制

研究發(fā)現(xiàn)，梔子中的有效成分亞油酸、梔子苷、西紅花苷能對四氯化碳（carbon tetrachloride， CCl4）、血小板衍生生長因子、酒精等所致的肝纖維化有保護作用[18]。肝纖維化是指肝臟內纖維細胞增生，產生多種細胞外基質（extracellular matrix， ECM）蛋白，導致纖維組織逐漸取代原有的正常結構的過程，進一步發(fā)展成為肝硬化[19]。在受損肝臟向纖維化病變發(fā)展過程中，肝星狀細胞（hepatic stellate cell， HSC）的作用占據(jù)了重要地位，其激活后可轉化為纖維母細胞，分泌膠原和其他纖維蛋白[20]。實驗研究顯示，亞油酸具有很強的抗炎活性，且能通過腸道菌群抑制HSCs中的TGF-β信號傳導改善肝纖維化[21]。梔子苷可通過抑制TGF-β1/smad蛋白信號傳導減少肝組織中TGF-β1和α-平滑肌肌動蛋白表達的同時，也可降低透明質酸、Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白等ECM蛋白的表達水平[22]。除了抑制TGF-β1表達外，梔子也能通過促進ECM的降解，調節(jié)去乙?；?及其下游蛋白AMPK、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶2、核因子E2相關因子2和血紅素加氧酶-1等，發(fā)揮抗纖維化作用[23]。此外，西紅花苷可以改善小鼠的肝纖維化，對肝纖維化血腦屏障有一定的改善作用，實驗證實西紅花苷主要通過調節(jié)肝纖維化相關長非編碼RNA1（liver fibrosis-associated lncRNA1， lnc-LFAR1）和金屬響應轉錄因子-1（metal-responsive transcription factor-1， MTF-1）的結合，增強膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）的轉錄抑制，從而達到改善肝纖維化的作用[24]。綜上，梔子治療肝纖維化可能是由其中的梔子苷、西紅花苷及亞油酸共同作用的結果，此3種成分均具有抗炎作用，可減輕肝臟炎癥反應保護肝細胞，梔子苷除與亞油酸共同作用抑制TGF-β信號傳導外，亦可促進ECM降解，另外西紅花苷可通過lnc-LFAR1/MTF-1/GDNF軸改善肝纖維化。

3 梔子在肝癌中的作用機制

目前，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是全球常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因。在我國肝癌的發(fā)病、死亡人數(shù)約占全球的1/2，居我國惡性腫瘤致死率的第2位[25]。肝癌細胞的不受限性生長、侵襲和轉移，是導致其高度惡性和危險性特點的關鍵因素和核心原因[26]。

現(xiàn)代藥理學研究則提供了更多證據(jù)證明，梔子可以增加肝癌細胞中半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-8、Caspase-9的產生從而促進癌細胞發(fā)生凋亡[27]。此外，梔子還可以通過靶向微小RNA（microRNA， miR）-224阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路和蛋白激酶B（protein kinase B， AKT）級聯(lián)反應來實現(xiàn)抑制肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲來促進細胞凋亡[28]。在原位HCC小鼠中，梔子苷能減少血管內皮生長因子的表達，進而抑制內皮細胞的遷移和腫瘤內血管的形成[29]，限制了腫瘤組織的營養(yǎng)攝取。經熊果酸處理后，肝癌細胞的遷移和侵襲能力及上皮-間質轉化能力顯著被抑制，與E型鈣黏蛋白表達的上調以及神經鈣黏蛋白和波形蛋白表達的下調相關[30]。西紅花苷可通過抑制AKT/mTOR活性，誘導肝癌細胞自噬性凋亡[31]。因此，梔子治療肝癌的機制可能為梔子提取物阻斷肝癌細胞的增殖，抑制腫瘤血管生成，限制腫瘤的營養(yǎng)供應，抑制肝癌細胞遷移和侵襲，誘導肝癌細胞的凋亡等過程來發(fā)揮綜合治療作用。其中，西紅花苷作用機制為抑制AKT/mTOR活性。

4 梔子在膽汁淤積性肝臟疾病中的作用機制

膽汁淤積性肝損傷是比較常見的肝損傷類型，由于膽汁形成、膽汁分泌、膽汁排泄異常而引起的肝臟損傷病變，常見病理變化有膽汁酸水平升高、氧化應激和炎癥等[32]。研究表明，梔子提取物可降低血清中ALT、AST、γ－谷氨酰轉移酶、總膽紅素、總膽汁酸等膽汁淤積性肝損傷標志物的含量，增強肝臟中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶的活力，減少了肝組織中TNF-α、IL-6 mRNA的表達[33]，減少肝細胞壞死及變性，通過改善膽汁酸的肝腸循環(huán)降低膽汁酸水平，起到了利膽保肝的效果[34]。可見，梔子降低膽汁酸、抗氧化和抗炎的綜合作用是其治療膽汁淤積性肝臟疾病的關鍵。然而，其具體作用機制和臨床應用仍需進一步的研究和驗證。

5 梔子在酒精性肝損傷中的作用機制

過量飲酒是酒精性肝損傷的始發(fā)因素，也是引發(fā)脂肪肝、肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌的重要原因[35]。長期大量飲酒或一次性過量飲酒，均會導致細胞色素P450 2E1過表達，而其介導的乙醇代謝會促進大量活性氧的產生，誘發(fā)脂質過氧化反應，導致肝細胞損傷[36]。通過網絡藥理學及分子對接對梔子治療急性酒精性肝損傷的分子機制進行預測發(fā)現(xiàn)，梔子中槲皮素、西紅花酸、豆甾醇等有效成分與核心靶點AKT1、腫瘤抑制因子p53、IL-6等結合，進而調控多條通路來緩解肝損傷，這可能是其療效的潛在機制[37]。小鼠實驗表明，梔子石油醚提取物可以提高抗氧化酶體系活力、提升肝組織脂質代謝水平、抑制氧化應激及炎性因子表達，實現(xiàn)對急性酒精性肝損傷的保護作用[38]。在酒精性肝損傷大鼠模型中，梔子提取物在下調IL-6和TNF-α的轉錄表達的同時，也能清除肝組織內自由基、促進脂肪代謝，減輕酒精性肝損傷[39]，其中，核心靶點IL-6與網絡藥理學中梔子改善急性酒精性肝損傷的分子機制預測相符。蛋白質組學研究表明，梔子苷能通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體-α和肝細胞核因子（hepatocyte nuclear factor， HNF）-1α、HNF-4α的轉錄活性，減輕大鼠酒精性脂肪變性和肝損傷[40]。體外研究表明，梔子苷可以通過降低miR-144-5p水平，直接作用于異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase， IDH）1和IDH2，并通過調節(jié)三羧酸循環(huán)改善乙醇誘導的肝細胞凋亡，從而改善酒精誘導的肝損傷[41]。因此，梔子治療酒精性肝損傷的機制可能為抗氧化、抗炎、調節(jié)免疫反應和促進脂肪代謝，同時提高相關轉錄因子的活性、調節(jié)細胞凋亡等來減輕酒精性脂肪變性和肝損傷。

6 結語

綜上所述，梔子對于不同類型肝臟疾病均呈現(xiàn)出較好的防治效果。本文通過整理歸納相關文獻，發(fā)現(xiàn)梔子對非酒精性脂肪性肝臟疾病、肝硬化、肝損傷、肝癌等多種肝臟疾病具有治療效果，其中梔子苷、京尼平苷、西紅花苷等環(huán)烯醚萜苷類成分作為主要有效成分，通過抗炎抑菌、抗氧化、抗腫瘤及免疫調節(jié)等多項藥理作用治療肝臟疾病。在作用機制上，梔子可以調節(jié)膽汁酸的肝腸循環(huán)、三羧酸循環(huán)等細胞代謝過程，降低炎癥因子的表達，減輕肝臟內的氧化應激反應，提高抗氧化酶體系活力，提升肝組織脂質代謝水平，實現(xiàn)對肝臟疾病的防治。通過抑制肝組織金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease 1， TIMP-1）表達，減少ECM生成，促進ECM降解，以發(fā)揮抗纖維化作用，影響肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[42]。通過調節(jié)miR-224阻斷Wnt/β-catenin和AKT信號，減少腫瘤血管生成，抑制肝癌細胞。同時，梔子單獨應用及復方制劑對肝臟疾病的治療均呈現(xiàn)良好效果，且梔子中的不同化學成分表現(xiàn)出較好的協(xié)同作用，梔子能夠采用炮制與配伍達到增效減毒的作用，在很大程度上減輕毒副作用，提高患者生活質量，適宜在肝臟疾病患者中推廣應用。

然而，目前梔子的研究存在幾個方面的不足。一者，梔子治療肝臟疾病的藥理研究主要集中于某一類或單一成分（特別是梔子苷），三萜類、有機酸類和黃酮類等也是梔子所包含的成分，有多種藥理作用或者毒性作用，目前未見其相關藥理作用報道，同時梔子發(fā)揮藥效可能是多個成分的協(xié)同作用；二者，梔子在治療不同肝臟疾病時主要發(fā)揮治療作用的化合物及其相互作用機制尚未完全闡明，其中有效成分群的藥效和藥動，以及多成分協(xié)同整合作用有待進一步探討；三者，各個學科領域之間存在著密切的聯(lián)系，可綜合各學科的優(yōu)勢，從整體到分子水平研究梔子有效成分或提取物的藥理作用及其機制。因此，在探究梔子治療肝臟疾病相關方面應加強動物學實驗研究，借助代謝組學、分子生物學等現(xiàn)代手段研究其作用機制。同時，以梔子為主要成分的經方在臨床聯(lián)合治療肝臟疾病中已得到較好的反饋，故探索梔子及配伍在肝臟疾病的治療作用，為其后續(xù)的臨床應用研究提供方向。

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