血液腫瘤化療后繼發(fā)糖尿病的影響因素探究

[摘要]"目的"探討血液腫瘤化療后繼發(fā)糖尿病的影響因素。方法"回顧性分析2018年1月至2024年1月金華市人民醫(yī)院收治的396例血液腫瘤患者的病歷資料，依據(jù)患者化療期間是否發(fā)生繼發(fā)性糖尿病將其分為繼發(fā)糖尿病組（n=127）和非糖尿病組（n=269）。采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序探究?jī)山M患者的差異信號(hào)通路。采用多因素Logistic回歸分析篩選化療后繼發(fā)糖尿病的影響因素，并構(gòu)建血液腫瘤化療后繼發(fā)糖尿病的預(yù)測(cè)模型。結(jié)果"兩組患者的骨髓樣本共同差異基因主要富集于血管內(nèi)皮功能調(diào)控和血管穩(wěn)態(tài)通路。兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、糖尿病家族史、高血壓病史、高脂血癥病史、地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（vascular"cell"adhesion"molecule"1，VCAM-1）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial"nitric"oxide"synthase，eNOS）水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、高脂血癥病史、地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05）。構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)化療后繼發(fā)糖尿病的曲線下面積為0.844（95%CI：0.806～0.883，Plt;0.001），預(yù)測(cè)效能較好。結(jié)論"年齡、BMI、合并高脂血癥、地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、ET-1、VCAM-1和eNOS均是血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可作為臨床早期篩查的工具。

[關(guān)鍵詞]"血液腫瘤；化療；繼發(fā)性糖尿病；影響因素；預(yù)測(cè)模型

[中圖分類號(hào)]"R733""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.003

Influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy"for"hematologic"tumors

HU"Shanshan，"HUANG"Li，"GAO"Xinfang，"YU"Fangquan，"YE"Hongwei

Department"of"Hematology，"Jinhua"People’s"Hospital，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy"for"hematologic"tumors."Methods"The"medical"records"of"396"patients"with"hematologic"tumors"admitted"to"Jinhua"People’s"Hospital"from"January"2018"to"January"2024"were"retrospectively"analyzed."According"to"whether"patients"developed"secondary"diabetes"mellitus"during"chemotherapy，"they"were"divided"into"secondary"diabetes"mellitus"group"（n=127）"and"non-diabetes"mellitus"group"（n=269）."Transcriptome"sequencing"was"used"to"explore"the"different"signaling"pathways"between"two"groups."Multivariate"Logistic"regression"analysis"was"used"to"screen"the"influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy，"and"the"prediction"model"of"secondary"diabetes"mellitus"after"hematologic"tumor"chemotherapy"was"constructed."Results"The"common"differential"genes"in"bone"marrow"samples"of"two"groups"were"mainly"concentrated"in"vascular"endothelial"function"regulation"and"vascular"homeostasis"pathway."There"were"significant"differences"in"age，"body"mass"index"（BMI）"and"family"history"of"diabetes"mellitus，"hypertension"and"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"endothelin-1"（ET-1），"vascular"cell"adhesion"molecule"1"（VCAM-1），"endothelial"nitric"oxide"synthase"（eNOS）"between"two"groups"（Plt;0.05）."Multivariate"Logistic"regression"analysis"showed"that"age，"BMI，"history"of"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"ET-1，"VCAM-1"and"eNOS"were"independent"influencing"factors"for"secondary"diabetes"mellitus"in"patients"with"hematologic"tumors"after"chemotherapy"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"of"predictive"model"was"0.844"（95%CI："0.806-0.883，"Plt;0.001），"indicating"that"the"predictive"ability"of"the"model"was"good."Conclusion"Age，"BMI，"combined"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"ET-1，"VCAM-1"and"eNOS"are"all"independent"influencing"factors"for"secondary"diabetes"mellitus"in"patients"with"hematologic"tumors"after"chemotherapy，"and"the"prediction"model"can"be"used"as"a"tool"for"early"clinical"screening.

[Key"words]"Hematologic"tumors;"Chemotherapy;"Secondary"diabetes"mellitus;"Influencing"factor;"Predictive"model

血液腫瘤為臨床常見惡性腫瘤，主要包括白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等[1]。血液腫瘤化療方案常包含激素類等干擾血糖代謝、損傷胰島細(xì)胞的藥物，患者易產(chǎn)生胰腺損傷及繼發(fā)血糖紊亂[2]。研究表明血液腫瘤治療后繼發(fā)糖尿病的發(fā)生率高達(dá)43.1%[3]。繼發(fā)糖尿病可的血液腫瘤患者的菌血癥發(fā)生率、化療不良反應(yīng)發(fā)生率等均高于血糖正?；颊?，而化療敏感性、完全緩解率和總生存率均低于血糖正常患者。繼發(fā)糖尿病可對(duì)患者療效和預(yù)后造成嚴(yán)重影響，應(yīng)在患者化療過程中加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。本研究旨在探究血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的影響因素，并建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為高?；颊叩脑缙诤Y查和預(yù)后改善提供參考。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2024年1月金華市人民醫(yī)院血液科收治的396例血液腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為血液腫瘤并進(jìn)行化療治療；②化療前無糖尿病、糖耐量異常或空腹血糖受損史（空腹血糖≤6.1mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%）；③首次化療前3個(gè)月無糖皮質(zhì)激素服用史；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①造血干細(xì)胞移植治療者；②過去半年內(nèi)接受過影響血糖的治療者；③合并重大臟器功能障礙者。血液腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第4版）[4]。糖尿病診斷參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L+典型糖尿病癥狀。符合以上標(biāo)準(zhǔn)者，且糖尿病出現(xiàn)在血液腫瘤原發(fā)病確診且接受化療之后，即可診斷為繼發(fā)性糖尿病。納入患者男184例，女212例；骨髓瘤111例，淋巴瘤202例，白血病83例。多因素回歸分析規(guī)定病例數(shù)至少為變量的5～10倍，本研究納入16個(gè)自變量，考慮到10%的失訪率，本研究樣本量符合要求[6]。依據(jù)化療期間血糖是否升高將患者分為繼發(fā)糖尿病組（n=127）和非糖尿病組（n=269）。本研究經(jīng)金華市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：金華市人民醫(yī)院倫審2024研第046號(hào)）。

1.2""觀察指標(biāo)

1.2.1""資料收集""收集病歷系統(tǒng)中患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、疾病類型、糖尿病家族史、高血壓病史、冠心病病史、高脂血癥病史及糖皮質(zhì)激素地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量（換算劑量：0.75mg地塞米松=5mg潑尼松=4mg甲潑尼龍）等資料。

1.2.2""患者血管內(nèi)皮功能檢測(cè)""采集患者化療前靜脈血4ml，靜置分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血管性血友病因子（von"Willebrand"factor，vWF）、血栓素A2（thromboxane"A2，TXA2）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（vascular"cell"adhesion"molecule"1，VCAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial"nitric"oxide"synthase，eNOS）水平。

1.2.3""轉(zhuǎn)錄組測(cè)序""選取2023年6月至2024年1月確診的骨髓瘤、淋巴瘤、白血病患者各6例，各類型疾病繼發(fā)糖尿病和非糖尿病患者各3例。取化療前骨髓穿刺樣本制備單細(xì)胞懸液，離心后收集細(xì)胞沉淀。采用RNA-easy"Isolation"Reagent（南京諾唯贊生物科技股份有限公司，R701-01）分離提取總RNA，用于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，測(cè)序建庫由杭州聯(lián)川生物科技公司完成。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Prism"9.3軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic分析篩選繼發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）鑒別模型預(yù)測(cè)效能。采用R3.6.2軟件篩選差異基因，標(biāo)準(zhǔn)為Plt;0.05且|log2Fold"change|gt;1。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""患者化療前骨髓穿刺活檢樣本轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析

與非糖尿病組相比，繼發(fā)糖尿病組患者上調(diào)基因84個(gè)，下調(diào)基因369個(gè)；VCAM-1、ET-1、TXA2、vWF和VEGF顯著上調(diào)，eNOS顯著下調(diào)，見圖1A。骨髓瘤、淋巴瘤、白血病的繼發(fā)糖尿病組和非糖尿病組的差異基因數(shù)分別為1168個(gè)、964個(gè)、1079個(gè)，共同差異基因217個(gè)，見圖1B。共同差異基因功能富集分析顯示血管內(nèi)皮功能調(diào)控、血管穩(wěn)態(tài)通路均為差異信號(hào)通路，見圖1C。

2.2""血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的單因素分析

繼發(fā)糖尿病組患者的糖尿病家族史、高血壓病史、高脂血癥病史占比和地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、血清ET-1、VCAM-1水平均顯著高于非糖尿病組（Plt;0.05），eNOS水平顯著低于非糖尿病組（Plt;0.05），兩組患者的年齡和BMI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.3""血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的多因素Logistic回歸分析

納入單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9個(gè)因素作為自變量，以患者化療后是否繼發(fā)糖尿病為因變量，多因素Logistic回歸分析變量賦值見表2，結(jié)果顯示年齡、BMI、高脂血癥病史、地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05），見表3。

2.4""血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，Logit（P）=1.043+1.124×年齡（40～60歲）+1.176×年齡（61～80歲）+0.568×BMI（≥24.0kg/m2）+0.893×高脂血癥病史+0.689×地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量+1.112×ET-1+0.965×VCAM-1–1.237×eNOS。模型系數(shù)通過Omnibus檢驗(yàn)，χ２=308.779，Plt;0.01。模型曲線下面積為0.844（95%CI：0.806～0.883，Plt;0.001），預(yù)測(cè)效能較好；當(dāng)約登指數(shù)為0.612時(shí)，敏感度79.3%，特異性81.9%，預(yù)測(cè)正確率80.1%，見圖2。模型Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ２=5.832，P＝0.673，提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值無明顯差異。

3""討論

隨著人口老齡化的加速，血液腫瘤的發(fā)病率逐年升高。血液腫瘤化療與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)，急性白血病化療患者繼發(fā)糖尿病的發(fā)生率為21.2%[7]。周倩等[8]研究發(fā)現(xiàn)血液腫瘤化療患者繼發(fā)性糖尿病的發(fā)生率為37.6%。本研究中，血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的發(fā)生率為32.07%。

長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損害血管內(nèi)皮，糖尿病患者在泛血管病變之前已存在血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂[9]。另外，化療可加重癌癥模型動(dòng)物的血液高凝狀態(tài)，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮ET-1和VEGF水平上升有關(guān)[10]。本研究通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)糖尿病和非糖尿病患者的差異基因顯著富集于血管內(nèi)皮功能調(diào)控和血管穩(wěn)態(tài)信號(hào)通路，表明血管內(nèi)皮功能可能在血液腫瘤化療后繼發(fā)糖尿病中發(fā)揮重要作用。ET-1是一種具備收縮血管功能的多肽，當(dāng)血管內(nèi)皮遭受缺血、缺氧刺激時(shí)，其大量釋放參與糖尿病及心血管疾病等的發(fā)生；TXA2主要由活化血小板合成，其在糖尿病、冠心病等疾病中異常升高，易誘發(fā)血小板聚集和血栓形成；VCAM-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，其可驅(qū)使單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，并激活炎癥細(xì)胞，在糖尿病患者中異常升高；vWF主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)其異常活化，大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，誘導(dǎo)血小板聚集；VEGF由血管周邊細(xì)胞分泌，可加速新生血管生成，其在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)異常升高，繼而促進(jìn)腫瘤血管生成；eNOS可催化L-精氨酸生成一氧化氮，參與機(jī)體血小板聚集抑制和血管擴(kuò)張等過程，另外，eNOS在心血管中表達(dá)下調(diào)，其突變可增加糖尿病的易感性[11]。本研究中，相對(duì)于非糖尿病組，繼發(fā)糖尿病組患者的VCAM-1、ET-1、TXA2、vWF和VEGF顯著上調(diào)，而eNOS顯著下調(diào)，且繼發(fā)糖尿病組患者的血清ET-1、VCAM-1水平顯著高于非糖尿病組，而血清e(cuò)NOS水平顯著低于非糖尿病組。多因素Logistic回歸分析顯示ET-1、VCAM-1和eNOS均是血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立影響因素，表明化療前血管內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致患者成為繼發(fā)糖尿病的“弱勢(shì)”群體，增加其化療后繼發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究表明年齡和BMI均是糖尿病發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[12]。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體胰島細(xì)胞線粒體氧化、磷酸化功能衰退，糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)升高。肥胖是誘發(fā)胰島素抵抗的重要因素之一，糖尿病的危險(xiǎn)程度與肥胖持續(xù)時(shí)間及程度密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡增長(zhǎng)和BMI≥24.0kg/m2顯著提升患者化療后繼發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群血脂異常的發(fā)生率為20%～40%，而糖尿病患者合并血脂異常者約占60%。長(zhǎng)期血脂異常可干擾β細(xì)胞胰島素分泌，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[13]。本研究中，繼發(fā)糖尿病組高脂血癥患者占比較高，且為繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，血脂和體質(zhì)量控制對(duì)血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的預(yù)防至關(guān)重要。研究表明糖皮質(zhì)激素使用劑量與患者繼發(fā)糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)[14]。糖皮質(zhì)激素是化療方案中的重要組成部分，其通過干擾蛋白質(zhì)、碳水化合物的代謝拮抗胰島素，誘發(fā)機(jī)體胰島素抵抗和糖原異生[15]。本研究結(jié)果顯示，地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量是繼發(fā)糖尿病發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明糖皮質(zhì)激素少量多次服用可降低繼發(fā)糖尿病的發(fā)生率，故臨床中可通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素給藥方式降低血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的發(fā)生率。本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，其預(yù)測(cè)繼發(fā)糖尿病的曲線下面積為0.844，預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值相近，具備較好校準(zhǔn)效能。

綜上，年齡、BMI、合并高脂血癥、地塞米松月?lián)Q算累計(jì)量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發(fā)糖尿病的獨(dú)立影響因素。研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可為臨床高危患者的早期篩查提供新工具。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王紫寧，"王益民，"盧學(xué)春."血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療相關(guān)的心血管疾病研究進(jìn)展[J]."解放軍醫(yī)學(xué)雜志，"2023，nbsp;48（9）："1100–1106.

[2] GONG"I"Y，"CHEUNG"M"C，"READ"S，"et"al."Association"between"diabetes"and"haematological"malignancies："A"population-based"study[J]."Diabetologia，"2021，"64（3）："540–551.

[3] 肖春燕，"梁喜平，"郭冰凌，"等."非霍奇金淋巴瘤CHOP樣方案化療后繼發(fā)類固醇糖尿病的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]."第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，"2020，"42（17）："1743–1749.

[4] 沈悌，"趙永強(qiáng)."血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]."4版."北京："科學(xué)出版社，"2018.

[5] ELSAYED"N"A，"ALEPPO"G，"ARODA"V"R，"et"al."9."Pharmacologic"approaches"to"glycemic"treatment："Standards"of"care"in"diabetes-2023[J]."Diabetes"Care，"2023，"46（Suppl"1）："S140–S157.

[6] 陳彬，"康德英."研究對(duì)象樣本量的計(jì)算方法[M]."http://王家良."臨床流行病學(xué)："臨床科研設(shè)計(jì)、測(cè)量與評(píng)價(jià)."4版."上海："上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，"2014.