以意識障礙為表現(xiàn)的神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal"intranuclear"inclusion"disease，NIID）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，極易漏診、誤診。跟蹤隨訪頭顱磁共振成像、皮膚活檢及基因檢測有助于早期診斷，該病目前尚無特異根治方法，多通過對癥處理延緩疾病進(jìn)展。本文報道1例68歲老年男性NIID患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床醫(yī)生診治本病提供參考。

[關(guān)鍵詞]"神經(jīng)元核內(nèi)包涵體??；NOTCH2NLC基因；皮膚活檢

[中圖分類號]"R741.04""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.031

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal"intranuclear"inclusion"disease，NIID）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，該病的主要病理特征為神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)可見嗜酸性透明包涵體，不僅累及中樞神經(jīng)，也可累及周圍神經(jīng)及內(nèi)臟器官[1]。NIID具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣，可有癡呆、震顫、癲癇發(fā)作等表現(xiàn)[2]。目前國內(nèi)外對NIID的臨床研究相對缺乏，易誤診、漏診?，F(xiàn)報道1例以一過性意識障礙為主要表現(xiàn)的NIID，以供臨床醫(yī)生參考。

1""病例資料

患者，男，68歲。因“一過性意識喪失4d”入院?；颊哂?023年6月28日無明顯誘因突發(fā)一過性意識喪失，跌倒在地，呼之不應(yīng)，持續(xù)約1h后自行轉(zhuǎn)醒，醒后感雙下肢乏力不適，尚能站立行走，雙下肢乏力持續(xù)數(shù)分鐘后逐漸緩解，期間無肢體抽搐、牙關(guān)緊閉及雙眼上翻，無頭暈、頭痛、發(fā)熱，無精神行為異常，無大小便失禁，患者本人未予重視及診治。2023年7月2日家屬為求治療將患者送入華南理工大學(xué)附屬第六醫(yī)院急診就診，擬“意識障礙查因”入急診綜合病房救治，期間患者無特殊不適，未給予藥物治療，完善顱腦磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）提示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處異常信號，為求進(jìn)一步明確診斷，2023年7月4日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步診治?；颊呒韧w健，無高血壓病、糖尿病、心臟病等病史，平素少量吸煙40年，約10支/d，否認(rèn)飲酒，久居本地，無疫區(qū)滯留史。父母非近親結(jié)婚，均已離世，有1弟5妹，均體健。否認(rèn)家族遺傳病史。

入院血壓124/68mmHg（1mmHg=0.133kPa），心率76次/min，體溫36.3℃，呼吸18次/min。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，表情自如，步態(tài)正常，皮膚黏膜未見異常，雙肺聽診呼吸音清，竇性心律，心音有力，各瓣膜聽診未聞及雜音，腹部平坦，無壓痛及反跳痛，脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)?？撇轶w：神志清楚，瞬時記憶力稍減退，計算力、理解力、定向力正常，言語清晰，對答基本切題，情感、反應(yīng)尚可，嗅覺正常，粗測視野正常，雙眼活動自如，雙瞳孔等大等圓，雙眼對光反射及調(diào)節(jié)反射敏感，面部感覺對稱、咀嚼有力，雙側(cè)鼻唇溝對稱，咽反射靈敏，聳肩、轉(zhuǎn)頸有力，伸舌居中，肌容積正常，四肢肌力、肌張力正常，指鼻穩(wěn)準(zhǔn)、閉目難立征（–），步態(tài)自如；四肢腱反射（++），腹壁、提睪反射存在，雙側(cè)巴賓斯基征（–），頸軟，克氏征（–）；淺感覺對稱，深感覺正常，自主神經(jīng)功能檢查無異常。

入院簡易智力狀態(tài)檢查量表評分24分（小學(xué)學(xué)歷），血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心梗三項、腫瘤五項、感染八項、血生化均未見明顯異常。腦脊液結(jié)果顯示：細(xì)胞數(shù)、蛋白定量、糖及氯化物基本正常。動態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)多源房性早搏，成對房性早搏，短陣房性心動過速伴未下傳，偶發(fā)多源性室性早搏（部分呈高位性室性早搏）。動態(tài)血壓：夜間舒張壓稍偏高，夜間血壓下降率輕度異常。腦電圖基本正常。頭頸CT血管成像提示：腦萎縮，腦血管多發(fā)輕度狹窄，局部鈣化斑塊形成。顱腦MRI提示：雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)髓質(zhì)交界處及左側(cè)胼胝體壓部異常高信號，考慮NIID可能；腦白質(zhì)變性，腦萎縮，見圖1。皮膚活檢：經(jīng)家屬及患者同意，于患者右小腿踝關(guān)節(jié)外踝上10cm處行皮膚活檢，電鏡下見皮膚組織，小汗腺上皮細(xì)胞、小血管平滑肌細(xì)胞核內(nèi)見淺染色包涵體樣結(jié)構(gòu)，結(jié)合臨床，NIID待排，見圖2?；驒z查：患者NOTCH2NLC基因（GGC）重復(fù)數(shù)約為128（正常人重復(fù)數(shù)一般lt;40，患者重復(fù)數(shù)一般gt;60），可見異常擴(kuò)增，見圖3。

患者住院期間無再發(fā)意識障礙，期間未訴不適，查體僅有瞬時記憶減退，完善各項檢查后僅發(fā)現(xiàn)顱腦MRI提示皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的異常彌散加權(quán)信號，呈典型的皮質(zhì)下綢帶征改變，進(jìn)一步完善皮膚活檢及致病基因檢測，最終確診為NIID，予營養(yǎng)神經(jīng)等對癥處理，并辦理出院手續(xù)?；颊叨ㄆ陂T診隨訪，給予改善智能、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療處理后，病情基本穩(wěn)定，無再發(fā)意識喪失等其他不適。

2""討論

NIID是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性透明包涵體形成為主要特征，好發(fā)于亞洲地區(qū)。1968年，Lindenberg等[3]通過解剖1例智障患者的腦組織后發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)元核內(nèi)廣泛分布嗜酸性核內(nèi)包涵體。本例患者主要表現(xiàn)為一過性意識不清，完善檢查，顱腦MRI呈特征性“綢帶征”高信號，皮膚病理結(jié)果示細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性透明包涵體形成，NOTCH2NLC基因（GGC）異常重復(fù)擴(kuò)增，最終確診為NIID。

NIID臨床表現(xiàn)形式多種多樣，根據(jù)遺傳方式可分為家族型和散發(fā)型，按照起病年齡則分為嬰兒型、青少年型及成人型[4]。家族型病例多以膀胱功能缺陷、感覺異常及肌無力為主要表現(xiàn)，散發(fā)型病例則以認(rèn)知功能障礙、共濟(jì)失調(diào)和暈厥為最常見的臨床表現(xiàn)[1]。錐體外系癥狀、小腦損傷體征、行為異常多見于嬰兒型、青少年型[4-5]。成人型的臨床表現(xiàn)則缺乏特異性，多以認(rèn)知障礙起病，僅少部分表現(xiàn)為錐體外系癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)、卒中樣發(fā)作、周圍神經(jīng)損傷、癲癇、腦炎樣發(fā)作、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀[1，6]。本例患者父母均已離世，目前其兄妹及子女均體健，因此推斷本例患者可能為成人散發(fā)型。

迄今為止，被報道的NIID病例數(shù)量仍較少，診斷缺乏特異性，易出現(xiàn)誤診、漏診。2014年Sone等[7]將顱腦MRI彌散加權(quán)成像（diffusion"weighted"imaging，DWI）序列皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的高信號作為NIID特有的影像學(xué)特征，并命名為“皮質(zhì)下綢帶征”。NIID顱腦MRI皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的異常彌散加權(quán)信號通常由額葉逐漸向頂葉和枕葉進(jìn)展，胼胝體的DWI異常高信號和小腦腳中部及大腦旁的T2異常高信號有助于鑒別NIID和其他白質(zhì)腦病[8-11]。本例患者顱腦MRI"DWI序列示左側(cè)胼胝體壓部異常高信號，符合最新報道結(jié)果。盡管顱腦MRI的影像學(xué)特征具有較高的敏感度和特異性，但顱腦MRI陰性結(jié)果并不能排除NIID。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NIID患者癥狀發(fā)生可能早于其影像學(xué)特征改變，甚至伴隨著疾病的進(jìn)展，特征性的影像學(xué)表現(xiàn)可能會逐漸消失[12-13]。因此對影像學(xué)結(jié)果陰性的患者仍需進(jìn)行長時間的隨訪，以避免誤診、漏診的發(fā)生。

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，NOTCH2NLC基因中的GGC重復(fù)擴(kuò)增被認(rèn)為可能是NIID的致病原因[14]。正常人群中，GGC核苷酸序列重復(fù)長度通常處于較低水平，當(dāng)GGC重復(fù)長度≥60時可能致病，然而當(dāng)GGC重復(fù)長度超過200～300時，則多為無癥狀攜帶者[15]。本例患者NOTCH2NLC基因（GGC）重復(fù)數(shù)約為128，與既往結(jié)論一致。近期有報道發(fā)現(xiàn)，肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、特發(fā)性震顫等一系列神經(jīng)退行性疾病也可見NOTCH2NLC基因中GGC重復(fù)序列異常擴(kuò)增[15]。NOTCH2NLC基因中GGC過度重復(fù)擴(kuò)增是否是導(dǎo)致上述一系列神經(jīng)退行性疾病的主要原因仍需進(jìn)一步探索。

當(dāng)前研究認(rèn)為嗜酸性核內(nèi)包涵體不但存在于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，還可見于所有體細(xì)胞核中，皮膚活檢見細(xì)胞核嗜酸性核內(nèi)包涵體可作為NIID的特征性病理表現(xiàn)，這為診斷提供重大突破[1，16]。本例患者皮膚活檢發(fā)現(xiàn)廣泛存在的嗜酸性核內(nèi)包涵體，符合既往研究結(jié)論。然而最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在其他存在GGC核苷酸異常重復(fù)擴(kuò)增的疾病中擁有同樣的病理特征，即泛素和p62陽性的核內(nèi)嗜酸性包涵體廣泛存在于脆性X染色體相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征及眼咽遠(yuǎn)端肌病患者中樞及周圍神經(jīng)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中[17-19]。皮膚活檢中嗜酸性核內(nèi)包涵體的存在并不局限于NIID，故需尋找更具特異性的診斷標(biāo)志物。Zhong等[20]認(rèn)為uN2CPolyG抗體可能有助于NIID的鑒別，但仍需大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上，目前對NIID尚缺乏足夠的認(rèn)知，高特異性的診斷標(biāo)志物仍需進(jìn)一步探索。NIID暫無根治方法，多采用對癥治療（如改善循環(huán)、認(rèn)知及營養(yǎng)神經(jīng)等）[13，20]；對部分以腦炎起病的NIID患者，可給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療緩解腦水腫。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–03）

（修回日期：2024–10–21）