熱射病相關(guān)的急性器官損傷研究進(jìn)展

[摘要]"熱射病是一種非常嚴(yán)重的臨床疾病，其根本原因在于長時間處于高溫、高濕環(huán)境中，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的熱量超過散發(fā)的熱量，從而使機(jī)體核心溫度急劇升高，超過40℃。熱射病患者可出現(xiàn)皮膚灼熱、意識障礙（如譫妄、驚厥、昏迷）和一個或多個器官功能受損的癥狀。隨著對熱射病的認(rèn)識日益深入，與其相關(guān)的急性器官損害問題也受到越來越多的關(guān)注。本文總結(jié)熱射病相關(guān)急性器官損傷的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展，以期為臨床實(shí)踐和研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]"熱射??；器官功能障礙；氧化應(yīng)激；炎癥

[中圖分類號]"R594.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.028

熱射病是一種常見的急性疾病，有較高的發(fā)病率和死亡率。熱射病根據(jù)其發(fā)病原因和易感人群的不同被分類為經(jīng)典型熱射病（classic"heat"stroke，CHS）和勞力型熱射病（exertional"heat"stroke，EHS）[1]。CHS通常發(fā)生于已有基礎(chǔ)疾病的老年人，而EHS通常發(fā)生于體力勞動期間的健康年輕人。隨著全球氣候變暖及從事高溫、高濕環(huán)境工作人員的增加，熱射病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。為有效提升熱射病的預(yù)防和治療效果，深入理解其成因是關(guān)鍵。此外，準(zhǔn)確把握熱射病對各系統(tǒng)和器官功能的影響及其演變，對制定針對性的醫(yī)療干預(yù)措施至關(guān)重要。

1""熱射病損傷機(jī)制

1.1""內(nèi)毒素機(jī)制

熱射病可導(dǎo)致腸道血流量降低，進(jìn)而引發(fā)胃腸道缺血，對細(xì)胞活力和細(xì)胞壁的通透性產(chǎn)生不利影響，這種狀況可引起氧化和亞硝化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，并導(dǎo)致細(xì)胞間的緊密連接變得松弛[2]。這一系列變化最終導(dǎo)致內(nèi)毒素和潛在的病原體進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)，給肝臟的解毒功能造成重大負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。隨著病情進(jìn)一步惡化，可引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，包括全身性炎癥反應(yīng)、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated"intravascular"coagulation，DIC）、多器官功能衰竭及其他臨床表現(xiàn)。

1.2""直接熱損傷

在一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中，研究人員觀察到熱射病動物的血漿內(nèi)毒素水平升高。在高溫、高濕環(huán)境下，盡管使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理動物可使其血漿內(nèi)毒素水平維持在正常范圍內(nèi)，但這些動物仍會發(fā)生熱射病[3]。這一現(xiàn)象表明高溫、高濕環(huán)境下，機(jī)體組織直接遭受損害，從而導(dǎo)致熱射病發(fā)生。熱射病的形成可能與內(nèi)毒素途徑和直接熱損傷有關(guān)。直接熱損傷途徑導(dǎo)致熱射病的具體機(jī)制尚不清楚，可能與高溫引發(fā)的熱休克蛋白（heat"shock"protein，HSP）72的變性有關(guān)。HSP72變性可削弱其保護(hù)細(xì)胞的能力，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變性和特定細(xì)胞的死亡，最終引發(fā)熱射病。

2""熱射病導(dǎo)致各系統(tǒng)損傷的研究

2.1""中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

熱射病可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。既往研究表明熱射病通常導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（multiple"organ"dysfunction"syndrome，MODS），其中神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病率高達(dá)30%[4]。熱射病患者常伴有頭痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)劇烈頭痛，這與體溫升高及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常興奮有關(guān)。隨著病情加重，部分熱射病患者出現(xiàn)意識障礙，從意識混亂到昏迷，熱射病患者的意識狀態(tài)可呈現(xiàn)不同程度的異常。抽搐與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮有關(guān)，這也是熱射病的嚴(yán)重癥狀之一。Yi等[5]通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，熱射病可通過干擾溶酶體功能和自噬誘導(dǎo)腦損傷，透明質(zhì)酸預(yù)處理可顯著調(diào)節(jié)熱射病小鼠的自噬水平，改善其溶酶體功能，從而有效減輕熱射病引起的腦損傷。He等[6]研究表明熱射病可損傷大鼠的海馬區(qū)和小腦，引起海馬區(qū)谷氨酸和血清素的代謝異常及小腦天冬氨酸和兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)代謝通路紊亂。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)熱射病小鼠發(fā)生腦損傷的重要機(jī)制可能與核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）/白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。NLRP3是一種關(guān)鍵的炎癥小體，其激活可導(dǎo)致IL-1β釋放，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)在熱射病引起的腦損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Yuan等[8]研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal"stem"cell，MSC）在熱射病大鼠模型中顯示出顯著的抗炎效果。這些細(xì)胞可抑制腦組織的炎癥反應(yīng)，減輕海馬區(qū)的神經(jīng)功能缺陷和神經(jīng)元水腫，表明MSC可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)保護(hù)大腦免受熱射病引起的損傷。Li等[9]深入探討熱適應(yīng)對熱射病大鼠腦組織中水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）和胱天蛋白酶3（cysteine"aspartic"acid"specific"protease"3，caspase-3）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過熱適應(yīng)處理的大鼠，其腦組織中AQP4表達(dá)水平得到提升，而活化形式的caspase-3表達(dá)水平則相應(yīng)降低，這種分子層面的調(diào)節(jié)作用對緩解腦水腫和細(xì)胞凋亡至關(guān)重要。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可有效抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，血必凈注射液通過阻斷多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly"（ADP-ribose）"polymerase-1，PARP-1]依賴的細(xì)胞死亡途徑實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而提高神經(jīng)元細(xì)胞的存活率。此外，研究結(jié)果還表明血必凈注射液對腦損傷的保護(hù)效應(yīng)與其藥物濃度成正比。Zhu等[11]發(fā)現(xiàn)在熱射病誘導(dǎo)下，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體miR-466i-5p參與海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡過程，其調(diào)控機(jī)制可能涉及B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell"lymphoma"2，Bcl-2）/caspase-3信號通路。這一發(fā)現(xiàn)為理解熱射病對海馬神經(jīng)元損傷的分子機(jī)制提供新的視角。

2.2""心臟功能損傷

目前熱射病患者發(fā)生心臟損傷的機(jī)制尚不明確，損傷程度的評估也暫無明確標(biāo)準(zhǔn)。心臟是人體重要器官之一，也是熱射病損傷的重要器官之一。研究表明熱射病首先影響心血管系統(tǒng)，20%～65%的熱射病患者出現(xiàn)循環(huán)性休克，85%的熱射病患者出現(xiàn)心電圖異常[12]。此外，Audet等[13]研究顯示肌鈣蛋白作為一種生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測熱射病期間臟器損傷的程度。這為臨床醫(yī)生提供一個評估和監(jiān)測熱射病患者臟器損傷的有力工具。Lin等[14]研究證實(shí)腹腔注射槲皮素治療熱射病大鼠，可有效減輕過度的體溫升高和心肌損傷，改善預(yù)后。該研究推測槲皮素的保護(hù)作用可能源于其多方面的生物活性，包括抗脂質(zhì)過氧化、抗氧化和抗炎特性。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)替普瑞酮預(yù)處理可顯著提高熱射病小鼠體內(nèi)HSP70表達(dá)水平。這種過表達(dá)有助于抑制熱射病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。因此，該藥物可能具有預(yù)防和治療熱射病誘導(dǎo)的心血管疾病的潛力。Chen等[16]研究證實(shí)紅景天苷在熱射病心肌損傷中的保護(hù)作用。該研究結(jié)果顯示紅景天苷預(yù)處理可顯著減輕心肌損傷，其作用機(jī)制可能涉及抗炎和抗氧化途徑；紅景天苷還能顯著改善熱射病小鼠的體溫調(diào)節(jié)功能，降低死亡率。Tsai等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，毛蕊異黃酮-7-O-β-D-葡萄糖苷預(yù)處理的熱射病大鼠存活率顯著提高，體溫得到有效控制，心肌缺血、炎癥和氧化損傷均有所減輕。Chen等[18]發(fā)現(xiàn)熱射病誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)和鐵死亡密切相關(guān)。抑制Toll樣受體4（Toll-like"receptor"4，TLR4）/核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）信號通路可有效降低這些病理反應(yīng)，從而對心肌細(xì)胞提供保護(hù)。該研究不僅強(qiáng)調(diào)TLR4/NF-κB信號通路在熱射病病理機(jī)制中的關(guān)鍵角色，且為臨床治療策略的制定提供新的潛在靶點(diǎn)。Lin等[19]研究表明楊梅素預(yù)處理熱射病大鼠，其HSP72顯著上調(diào)，高熱、低血壓、心臟損傷等得到明顯改善，熱射病大鼠的死亡率顯著降低。因此，楊梅素有望成為一種新型的熱射病防治藥物。

心肌細(xì)胞是不可再生細(xì)胞，熱射病導(dǎo)致的心肌損傷預(yù)后較差，因此采取積極有效的預(yù)防心肌損傷措施極為重要。除全身性支持治療外，還應(yīng)注重心肌組織的精準(zhǔn)靶向治療。只有更深入和更清楚地了解熱射病導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制，才有機(jī)會建立更有效的治療方法。

2.3""肝功能損傷

熱射病肝損害的病理特征為肝小葉變性壞死，并伴有肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷[20]。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)生脈散可通過調(diào)節(jié)能量代謝和腺苷酸活化蛋白激酶/動力相關(guān)蛋白1依賴的自噬過程減輕熱射病誘導(dǎo)的肝損傷，實(shí)驗(yàn)表明生脈散預(yù)處理的熱射病大鼠體內(nèi)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"transaminase，AST）和AST/ALT比值明顯降低，肝臟病理損傷明顯改善。Tong等[22]研究發(fā)現(xiàn)熱射病小鼠血漿和肝細(xì)胞胞質(zhì)中高遷移率族蛋白B1（high-mobility"group"box"1，HMGB1）表達(dá)增加，用HMGB1抗體預(yù)處理后的熱射病小鼠血清ALT、AST水平降低，肝臟組織病理性損傷減輕，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)得到改善。Geng等[23]通過熱射病大鼠模型揭示HMGB1介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活機(jī)制及該機(jī)制如何導(dǎo)致IL-1β的釋放和肝細(xì)胞焦亡。研究指出抑制NLRP3、caspase-1或HMGB1可能是預(yù)防熱射病誘導(dǎo)的肝臟炎癥和改善肝損傷的潛在策略。林麗芳[24]在EHS大鼠肝組織中發(fā)現(xiàn)caspase-1和消皮素D這兩種與細(xì)胞焦亡相關(guān)的關(guān)鍵分子表達(dá)顯著上升，同時血清IL-1β和IL-18水平也顯著增加。表明細(xì)胞焦亡在熱射病導(dǎo)致的肝組織損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白在肝細(xì)胞焦亡中充當(dāng)關(guān)鍵介質(zhì)，通過TLR9信號通路介導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活，引發(fā)肝細(xì)胞焦亡和肝臟炎癥。因此Li等提出細(xì)胞外組蛋白可能作為潛在的治療靶點(diǎn)限制熱休克誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和肝損傷。Hu等[26]研究發(fā)現(xiàn)通過丙酮酸乙酯預(yù)處理的熱射病大鼠肝臟中的促炎因子顯著降低，包括腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α、IL-6、IL-1β、HMGB1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible"nitric"oxide"synthase，iNOS），熱射病激活的自噬調(diào)節(jié)蛋白水平同樣受到丙酮酸乙酯的影響。此外，實(shí)驗(yàn)還指出丙酮酸乙酯誘導(dǎo)應(yīng)激蛋白、血紅素加氧酶-1（heme"oxygenase-1，HO-1）、HSP70和HSP90的表達(dá)。綜上，針對炎癥小體、炎癥因子、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞焦亡的靶向治療可能是終止熱射病引起的肝損傷的有效途徑，并可能為熱射病治療提供新的策略。

2.4""腎功能損傷

急性腎損傷在熱射病患者中是一種常見的并發(fā)癥，可能由多種因素共同作用所致，包括直接的熱損傷、由于容量不足引起的腎前性損害、腎灌注不足、橫紋肌溶解及DIC。急性腎損傷的典型癥狀包括少尿或無尿，尿液顏色加深，可能呈現(xiàn)濃茶色或醬油色。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示熱射病患者中橫紋肌溶解的發(fā)病率高達(dá)31%，常伴隨肌紅蛋白尿，可導(dǎo)致腎功能不全[27]。此外，林育芳等[28]認(rèn)為熱射病患者發(fā)生急性腎損傷時，主要是急性腎小管損傷，其發(fā)生機(jī)制涉及多個方面，包括電解質(zhì)紊亂、高溫的直接毒性作用、凝血功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、肌紅蛋白的影響及內(nèi)毒素血癥等。在光鏡下觀察熱射病大鼠的腎臟，可見炎癥細(xì)胞浸潤、組織水腫及腎小管壞死。這些變化與腎組織中髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、TNF-α和IL-6水平密切相關(guān)，這些生物標(biāo)志物可能在急性腎損傷的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。姜黃素是一種從姜黃中提取的多酚類化合物，已被發(fā)現(xiàn)對多種因素誘導(dǎo)的急性腎損傷具有保護(hù)作用[30-31]。姜黃素具有廣泛的生物學(xué)功能，包括抑制細(xì)胞增殖、抗炎和抗氧化特性[32]。Zhao等[33]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素預(yù)處理可顯著降低熱射病大鼠模型中iNOS和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達(dá)及炎癥因子水平，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。這一作用可能通過其抗氧化和抗炎特性實(shí)現(xiàn)。Zhao等[34]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高濃度姜黃素預(yù)處理可下調(diào)c-Jun氨基端蛋白激酶（c-Jun"N-terminal"protein"kinase，JNK）、細(xì)胞色素C、caspase-3和caspase-9的表達(dá)，抑制腎細(xì)胞線粒體凋亡途徑，減輕熱射病大鼠的急性腎損傷。Yang等[35]研究發(fā)現(xiàn)熱射病大鼠在接受右美托咪定腹腔注射后，血清中的炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6明顯下降，腎損傷標(biāo)志物血尿素氮、肌酐水平也顯著降低，表明右美托咪定可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和降低炎癥因子水平改善腎臟損傷。

2.5""肺功能損傷

肺是人體重要的氣體交換和熱調(diào)節(jié)器官。熱射病可導(dǎo)致肺損傷，損害肺的通氣功能，進(jìn)而對機(jī)體其他器官造成影響。但熱射病肺損傷的具體機(jī)制尚不明確。Liu等[36]發(fā)現(xiàn)在熱射病大鼠模型中，肺組織上調(diào)的基因主要與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)。這為理解熱射病肺損傷的分子機(jī)制提供見解。Tseng等[37]發(fā)現(xiàn)抑制HO-1可加重?zé)嵘洳〈笫蟮姆螕p傷，HO-1在Ⅱ型肺細(xì)胞中表達(dá)，表明HO-1可能對熱射病誘導(dǎo)的肺損傷具有保護(hù)作用。進(jìn)一步探索HO-1在熱相關(guān)疾病中的作用機(jī)制是有必要的，這可能有助于臨床開發(fā)新的治療策略。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn)諾比列汀預(yù)處理可顯著減輕熱射病大鼠的肺損傷和鐵死亡；這種保護(hù)作用可能與諾比列汀抑制熱射病誘導(dǎo)的腫瘤蛋白53（tumor"protein"53，p53）過表達(dá)和激活溶質(zhì)載體家族7成員11（solute"carrier"family"7"member"11，SLC7A11）從而抑制鐵死亡的機(jī)制有關(guān)。Xia等[39]發(fā)現(xiàn)牛乳鐵蛋白預(yù)處理可顯著提高熱射病大鼠肺組織中超氧化物歧化酶（superoxide"dismutase，SOD）的活性，顯著降低丙二醛含量、MPO活性及血清中的炎癥細(xì)胞因子水平，減輕肺損傷。Lin等[40]研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素預(yù)處理能夠顯著改善熱射病大鼠的急性肺損傷，減輕與缺血、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的癥狀。紫草素通過抑制炎癥和氧化途徑上的IL-17A表達(dá)，顯著減輕熱射病小鼠的肺組織病理變化，包括間質(zhì)增厚、炎癥細(xì)胞浸潤和出血水腫，并改善凝血指標(biāo)[41]。異鼠李素作為一種天然存在的黃酮類化合物，可調(diào)節(jié)NF-κB和HMGB1的表達(dá)及其下游促炎因子和氧化應(yīng)激，減輕肺組織的病理損傷和水腫[42]。Chen等[43]的研究揭示在熱射病引發(fā)的急性肺損傷過程中，沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent"information"regulator"1，SIRT1）/p53信號通路對調(diào)控肺上皮細(xì)胞的鐵死亡發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究結(jié)果表明無論是體內(nèi)還是體外模型，激活SIRT1可改善熱射病引起的肺上皮鐵死亡。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SIRT1激活可顯著降低p53的乙?；?，表明SIRT1可能通過抑制p53的乙?；l(fā)揮其對鐵死亡的預(yù)防作用。

3""總結(jié)與展望

近年來，熱射病的發(fā)病率持續(xù)上升，熱射病一旦發(fā)病，進(jìn)展速度極快，可導(dǎo)致各種器官不同程度的損傷。當(dāng)患者出現(xiàn)MODS并發(fā)癥時，通常意味著病情預(yù)后不佳，甚至可導(dǎo)致患者死亡。關(guān)于熱射病和其導(dǎo)致的器官損害的具體機(jī)制迄今尚未完全明了，仍需在分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行更為深入的探討。熱射病的產(chǎn)生和進(jìn)展是多種因素共同作用的結(jié)果，近年來眾多學(xué)者已開始通過實(shí)驗(yàn)研究探索針對熱射病的靶向藥物治療方法，這為熱射病治療開辟新的研究方向。作為一種臨床急癥，熱射病的治療策略目前主要側(cè)重于對癥處理。理論上熱射病是可以預(yù)防和控制的。因此應(yīng)加強(qiáng)對易感人群的熱射病知識教育，早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療并及時阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展，提高熱射病的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–23）

（修回日期：2024–09–12）