生物技術(shù)在半月板損傷治療和中醫(yī)康復(fù)中的應(yīng)用研究

林淑芳 謝逸天 陳鑫朔

摘要：半月板是位于膝關(guān)節(jié)內(nèi)的一種纖維軟骨組織。半月板損傷是臨床中常見的運(yùn)動損傷。由于半月板自我恢復(fù)能力較差，以及傳統(tǒng)的半月板摘除，修復(fù)和移植治療所涉及一系列不良反應(yīng)，不利于術(shù)后機(jī)體功能以及患者運(yùn)動能力的恢復(fù)。如今科學(xué)家們重點(diǎn)研究通過特異生物因子促進(jìn)膝關(guān)節(jié)周圍組織細(xì)胞再生、以及選取先進(jìn)生物材料及治療方式的應(yīng)用，并配合合理康復(fù)療程，尤其是中醫(yī)康復(fù)治療，希望在最大程度上恢復(fù)患者受損半月板結(jié)構(gòu)功能，最終恢復(fù)其運(yùn)動能力。

關(guān)鍵詞：半月板、特異生物因子、生物材料、中醫(yī)治療

中圖分類號：R274.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

半月板是位于膝關(guān)節(jié)內(nèi)的一種纖維軟骨組織，在人類的運(yùn)動行為中發(fā)揮了不可替代的作用。半月板受損是臨床中常見的一種運(yùn)動損傷，但因?yàn)榘朐掳遄晕一謴?fù)能力較差，故治療結(jié)果一般不盡如人意。在一份年限為2010～2015年，針對美國軍隊(duì)內(nèi)的半月板損傷治療統(tǒng)計(jì)，81%是半月板切除，20.3%為半月板修復(fù)，0.7%為同種異體半月板移植。在科技高速發(fā)展以及治療康復(fù)理念提升的今天，臨床治療方法除了單純摘除破損半月板之外，還有針對受損半月板的修復(fù)，甚至有通過移植體的治療等方式。但這又涉及膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變（osteoarthritis，OA），以及免疫排斥等不良反應(yīng)等問題，會引起骨性關(guān)節(jié)炎等疾病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。并且，隨著年齡的增長，膝關(guān)節(jié)周圍纖維軟骨變硬，擠壓血管，不利于血液物質(zhì)交換，所以半月板受損風(fēng)險(xiǎn)增大且不利于恢復(fù)，這就考驗(yàn)了科研人員的思路。隨著遺傳學(xué)研究的深入，科學(xué)家們在自體細(xì)胞再生、生物技術(shù)和材料鄰域有了新的突破。如今科學(xué)家們將研究投向半月板移植結(jié)合膝關(guān)節(jié)周圍自體細(xì)胞組織再生的方向，配合移植體的材料，還有先進(jìn)治療方式的挑選，以及康復(fù)過程的作用，以減少對機(jī)體組織的傷害，從而提高治療后恢復(fù)質(zhì)量。

1特異生物因子的利用

現(xiàn)在科學(xué)家們希望在觀察清楚膝關(guān)節(jié)內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，借助特異生物因子，促進(jìn)受損膝關(guān)節(jié)組織細(xì)胞增殖分化，減小半月板損傷程度。例如，細(xì)胞外周基質(zhì)（PCM）周圍富含VI型膠原蛋白，其通過對酶系統(tǒng)、內(nèi)環(huán)境等的調(diào)節(jié)，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)組織生長修復(fù)。這可以作為OA骨性關(guān)節(jié)炎治療的一種思路。某些物質(zhì)可以促進(jìn)特異因子發(fā)揮作用。

1.1IL^-1β

在OA的發(fā)展過程中，軟骨細(xì)胞中的滑膜細(xì)胞會過度分泌炎癥因子等物質(zhì)。而主要的炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（IL^-1β）的水平明顯升高，容易誘發(fā)p65基因的突變，再借Nrf2特異轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)相關(guān)蛋白表達(dá)，最終使OA病情惡化。Gang Zheng等人在研究中發(fā)現(xiàn)，紅曲霉素在骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療中具有潛力。紅曲霉素抑制了IL^-1β誘導(dǎo)因子的表達(dá)，從而抑制NF-KB信號通路，降低炎癥組織中Nrf2-依賴的HO-1因子表達(dá)，有利于膠原蛋白的積累，進(jìn)而有利于纖維軟骨的附著，提高膝關(guān)節(jié)的韌性。同時(shí)，Shangkun Tang等人發(fā)現(xiàn)，虎杖苷（PD）針對IL^-1β也有與紅曲霉素類似的功能。

1.2c-Fos/AP-1抑制劑hirakumotomura等人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)c-Fos/AP-1抑制劑在緩解OA關(guān)節(jié)炎的過程中亦發(fā)揮了重要作用。在OA關(guān)節(jié)軟骨的破壞中，基質(zhì)降解酶被認(rèn)為是主要誘因。同時(shí)在OA炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的軟骨破壞的過程中，MMP類蛋白（MMPs）的表達(dá)升高，故MMP被認(rèn)為是抑制OA軟骨損傷的優(yōu)良治療靶點(diǎn)。c-Fos/AP-1抑制劑能夠結(jié)合炎癥細(xì)胞因子，特異性抑制下游MMP表達(dá)的信號通路，保存膠原蛋白，有效預(yù)防軟骨破壞和骨贅形成，克服了先前簡單利用MMPs靶點(diǎn)的臨床治療效果不佳的問題。

1.3AA/FeCl₃

人體內(nèi)富集型轉(zhuǎn)化生長因子β家族（Latent-TGFβs）能促進(jìn)軟骨組織再生，維持關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)相對正常?？箟难幔ˋA）是一種還原性維生素，AA可與氯化鐵激活latent-TGFβ1。在關(guān)節(jié)腔注射AA/Fec13能促進(jìn)內(nèi)源性latent-TGFβ1的表達(dá)，并減輕氧化應(yīng)激損傷，延緩OA的惡化。廖哲霆等在實(shí)驗(yàn)中觀察到AA/Fecl3混合液能延緩某些情況下的OA的惡化，故進(jìn)一步的研究將聚焦在轉(zhuǎn)化應(yīng)用前的問題上，從而獲得更加安全有效的成分及針對不同階段OA的治療配方。

1.4成纖維細(xì)胞生長因子

成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblastgrowth factor receptors，F(xiàn)GFRs）屬于酪氨酸蛋白激酶家族，與其配體成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblastgrowth factors，F(xiàn)GFs）結(jié)合后在骨、軟骨生長中發(fā)揮重要作用。李芳芳等人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在FGFR信號指導(dǎo)下，半月板可生成纖維軟骨，并有局部骨化，F(xiàn)GFRs信號在小鼠生長不同階段指導(dǎo)膠原蛋白的表達(dá)，提示其可能參與其發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持。FGFRs在小鼠半月板時(shí)空表達(dá)模式提示，它們可能是參與調(diào)節(jié)半月板發(fā)育的關(guān)鍵因素。

1.5射頻聯(lián)合富血小板血漿

由于缺乏血供，半月板白區(qū)的損傷難以恢復(fù)。傳統(tǒng)治療是通過機(jī)械刺激，促進(jìn)半月板內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)。射頻通過其電熱效應(yīng)也可以達(dá)到類似的效果，因?yàn)樗艽龠M(jìn)血小板衍生生長因子的表達(dá)。這有利于新生組織及軟骨合成，從而有助于半月板白區(qū)損傷的恢復(fù)。且富血小板血漿的制備，創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、符合人體理化條件，且免疫排斥等不良反應(yīng)很小，故在促進(jìn)受損半月板白區(qū)治療的實(shí)際應(yīng)用上有廣闊的前景。

2生物材料的選取

破損半月板摘除是如今最常用的治療方案，但所造成的關(guān)節(jié)軟骨退行性病變問題，以及移植體與人體組織契合問題，影響治療效果及恢復(fù)?，F(xiàn)在科學(xué)家們探求合適的移植材料，從而與機(jī)體相適應(yīng)。同時(shí)，受損半月板內(nèi)膠原蛋白破壞的無序程度與收到的撕裂有關(guān)，這對具體半月板修復(fù)工作提供了參考。