兒童孤獨癥譜系障礙相關(guān)環(huán)境因素研究進展

[摘要]"兒童孤獨癥譜系障礙（autism"spectrum"disorder，ASD）是一種童年早期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育障礙，近年來ASD的患病率明顯增加，嚴(yán)重影響兒童的身心健康發(fā)展和人口素質(zhì)。越來越多的研究聚焦于ASD的病因及發(fā)病機制，為ASD兒童提供有效的干預(yù)治療、改善預(yù)后提供思路。ASD的病因復(fù)雜，受基因與環(huán)境的交互作用。研究ASD的環(huán)境因素有助于揭示其病因和發(fā)病機制，為早期干預(yù)和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。本文從環(huán)境因素方面綜述ASD的研究進展。

[關(guān)鍵詞]"孤獨癥譜系障礙；環(huán)境因素；兒童；防控

[中圖分類號]"R729""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.022

兒童孤獨癥譜系障礙（autism"spectrum"disorder，ASD）是一種高度異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，癥狀主要表現(xiàn)為社會交往、交流障礙，重復(fù)刻板行為等。近年ASD的患病率呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，美國ASD患病率從2014年的1/59提高至2020的1/36，且男孩的ASD患病率是女孩的3.8倍[1]。中國孤獨癥流行病學(xué)調(diào)查顯示ASD的患病率為0.7%[2]。ASD預(yù)后較差，可能導(dǎo)致人口受教育水平低下和就業(yè)困難，給家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。

目前ASD的病因和發(fā)病機制尚不明確。普遍認(rèn)為可能與遺傳和環(huán)境的共同作用有關(guān)。一項針對ASD雙胞胎患者的Meta分析顯示，ASD的遺傳效應(yīng)估計為64%～91%，表明遺傳因素可能在ASD的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。但研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素不能完全解釋ASD發(fā)病率持續(xù)增高的現(xiàn)象，而環(huán)境因素卻在ASD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究顯示40%～50%的ASD與環(huán)境因素密切相關(guān)[4]。本文通過對當(dāng)前ASD環(huán)境因素的認(rèn)識及其可能的不良生理機制進行綜述，為ASD的深入研究和臨床診斷提供思路和依據(jù)。

1""宮內(nèi)環(huán)境與ASD

1.1""藥物使用

妊娠期和哺乳期很多藥物的使用，在安全性上尚未確定，有可能與ASD發(fā)生有關(guān)。動物實驗顯示在懷孕期間使用丙戊酸可導(dǎo)致大鼠后代的適應(yīng)性行為嚴(yán)重受損，增加大鼠后代的孤獨癥樣行為[5]。丙戊酸可影響與神經(jīng)發(fā)育、突觸傳遞、催產(chǎn)素信號及鈣和鉀信號通路相關(guān)的基因，而這些基因都與ASD發(fā)生有關(guān)。一項涉及205"994名兒童的隊列研究發(fā)現(xiàn)母親分娩硬膜外鎮(zhèn)痛與子代ASD有關(guān)，且使用催產(chǎn)素可協(xié)同增加ASD風(fēng)險[6]。一項ASD與抗生素暴露關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前抗生素的暴露是兒童ASD的重要危險因素[7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)孕期使用抗抑郁藥物可增加后代患ASD的風(fēng)險。孕期使用抗抑郁藥物可導(dǎo)致大腦中抗氧化分子減少，如谷胱甘肽、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和過氧化氫酶等，這可能是發(fā)生ASD的潛在機制[8]。提示在妊娠期藥物暴露如麻醉劑、抗生素及抑郁藥等可能與ASD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

1.2""疾病因素

產(chǎn)前是影響ASD發(fā)生的敏感窗口期，妊娠并發(fā)癥常被報道與兒童ASD有關(guān)。一項納入364"588對母子的回顧性隊列研究顯示妊娠期先兆子癇與兒童ASD相關(guān)，且發(fā)病越早風(fēng)險越高。先兆子癇可影響母體免疫激活，增加母體促炎細(xì)胞因子的循環(huán)，導(dǎo)致更高水平的氧化應(yīng)激，進而影響ASD的發(fā)生[9]。一項多中心對照研究發(fā)現(xiàn)兒童ASD與妊娠期高血壓有關(guān)，與妊娠糖尿病無關(guān)，可歸因于妊娠期高血壓機體發(fā)生氧化應(yīng)激升高，導(dǎo)致細(xì)胞壞死或表觀基因組改變，影響DNA甲基化和基因表達(dá)，導(dǎo)致ASD的發(fā)生[10]。但這些危險因素與ASD的關(guān)聯(lián)研究不足，仍需大量臨床研究明確其與ASD發(fā)病的關(guān)系。

1.3""吸煙與飲酒

多項研究顯示孕期吸煙暴露或主動吸煙與兒童ASD發(fā)病有關(guān)。煙霧中的尼古丁等有毒物質(zhì)可影響NRCAM基因編碼，使神經(jīng)元細(xì)胞黏附分子在孕母的大腦中表達(dá)減少，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，并與ASD發(fā)生有關(guān)。孕期飲酒可引發(fā)母體促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的失衡，進而導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育的改變。然而愛爾蘭一項對18"168名兒童的回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)母親孕期輕度至中度飲酒不增加兒童ASD風(fēng)險[11]。由于研究樣本數(shù)量較小，孕期飲酒與兒童ASD之間是否存在因果關(guān)系有待進一步研究。

2""營養(yǎng)素與ASD

2.1""維生素D

維生素D是神經(jīng)發(fā)育所必需的神經(jīng)甾體激素，可通過與細(xì)胞核維生素D受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，并作用于靶基因上的特定DNA序列，調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)，影響大腦神經(jīng)的正常發(fā)育。多項Meta分析證實維生素D缺乏與ASD之間存在相關(guān)性，可能是ASD發(fā)展的一個危險因素[12]。國內(nèi)一項納入1321例ASD患兒和1279名正常兒童的多中心研究顯示血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）D]水平與ASD兒童的核心癥狀相關(guān)，25（OH）D水平相對較低的個體表現(xiàn)出更嚴(yán)重的ASD癥狀[13]。然而，Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)通過補充維生素D來改善ASD患兒的核心癥狀意義不大。甚至有研究者認(rèn)為25（OH）D和ASD之間無明確因果關(guān)系[15]?？傊?，關(guān)于維生素D和ASD之間聯(lián)系的爭議一直存在，未來需要更多的研究進一步證實。

2.2""維生素A

維生素A在細(xì)胞的增殖與分化、免疫、生長發(fā)育及維持正常視覺功能等方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)77.9%的ASD患兒維生素A缺乏，而較低的維生素A濃度與兒童孤獨癥評定量表評分呈正相關(guān)，降低維生素A水平可增加ASD風(fēng)險[16]。Xi等[17]一項動物實驗證實維生素A參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制，妊娠期維生素A的缺乏是后代發(fā)生ASD樣行為的危險因素；其分子機制可能涉及轉(zhuǎn)錄因子維A酸受體β調(diào)控下丘腦CD38的表達(dá)水平，影響血清催產(chǎn)素的釋放水平，從而影響ASD癥狀[18]。此外，維生素A還可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺水平，使ASD癥狀得到改善。研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒血5-羥色胺比正常兒童更高，在補充維生素A后血5-羥色胺水平明顯下降，ASD癥狀有所好轉(zhuǎn)[19]。

2.3""礦物質(zhì)

礦物質(zhì)作為與人體免疫系統(tǒng)、生長發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)的調(diào)節(jié)酶的輔助因子，對維持正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和主要功能方面具有重要作用。研究表明ASD患兒尿中鎂、鋅、鐵等必需微量元素較正常兒童偏低[20]。鐵缺乏可導(dǎo)致不可逆的認(rèn)知障礙；此外，鐵超載也可能影響DNA甲基化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，與ASD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[21]。低血鋅水平可對正常神經(jīng)元發(fā)育產(chǎn)生不利影響，可能與ASD相關(guān)的SHANK3基因的某一變異有關(guān)[22]。銅的作用與鋅密切相關(guān)，且具有拮抗作用，鋅/銅比值已被報道為ASD的生物標(biāo)志物，其比值較低與ASD相關(guān)[23]。國內(nèi)一項包含1020例ASD患兒和1038名正常兒童的多中心研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒與正常兒童相比血清鎂、銅、鋅水平均偏低，并可能與核心癥狀有關(guān)[24]。目前相關(guān)研究比較局限，礦物質(zhì)與ASD的關(guān)系仍不明確。

2.4""葉酸與維生素B12

葉酸可通過谷胱甘肽合成和細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)在甲基化代謝中發(fā)揮作用，而谷胱甘肽依賴性氧化還原代謝失衡與ASD相關(guān)。一項納入6049名兒童的多中心研究發(fā)現(xiàn)在孕前和產(chǎn)前期間，持續(xù)補充葉酸可降低后代ASD的風(fēng)險，其中產(chǎn)前是最關(guān)鍵的干預(yù)時間[25]。另一項納入9795例ASD患者的Meta分析顯示，與未接受母體葉酸補充的受試者相比，產(chǎn)前給予母體葉酸補充的受試者的后代患ASD的概率降低43%，在懷孕早期補充葉酸可能是降低后代患ASD風(fēng)險的敏感窗口期[26]。

低血清維生素B12與機體氧化應(yīng)激水平增加和DNA甲基化不良有關(guān)。維生素B12可改善氧化還原代謝，提高機體抗氧化能力，減少氧化還原代謝異常對DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的損傷，從而改善ASD癥狀。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)口服或皮下注射維生素B12可改善ASD患兒的核心癥狀。但另一項研究并未發(fā)現(xiàn)維生素B12與ASD有關(guān)聯(lián)[27]。芬蘭一項出生隊列研究認(rèn)為妊娠早期母體維生素B12水平增高可增加后代罹患ASD的風(fēng)險（95%CI：1.06～2.41）[28]。因此，維生素B12與ASD之間的風(fēng)險關(guān)系尚不明確，未來仍需進一步研究證實。

3""環(huán)境毒物暴露與ASD

3.1""理化毒物暴露

暴露于環(huán)境中存在的一些重金屬如鉛、砷、汞等可引起神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)行為及認(rèn)知的損傷，是ASD發(fā)生的獨立危險因素。Meta分析顯示重金屬暴露與ASD有直接相關(guān)性[29]。ASD患兒血鉛水平偏高，可能與通過腸壁金屬主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)導(dǎo)致鉛吸收增加的異食癖和鐵缺乏癥有關(guān)[30]。一項對458對母子進行的環(huán)境健康研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期和幼兒期的血液汞含量與5歲時的ASD行為有關(guān)[31]。有毒重金屬可能通過影響谷胱甘肽的儲存和代謝參與ASD發(fā)病，谷胱甘肽是人體中最普遍的硫醇，在調(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)尿液中重金屬的排泄增加時，可導(dǎo)致血谷胱甘肽水平降低，進而參與ASD的發(fā)生[32]。

3.2"有機污染物

有機污染物（包括多氯聯(lián)苯、聚氯乙烯、有機磷酸酯類等）廣泛存在于自然界中，在懷孕初期或兒童時期（特別是嬰兒期）接觸超過閾值或大劑量的有機污染物可導(dǎo)致許多疾病，特別是神經(jīng)發(fā)育疾病。研究證實產(chǎn)前暴露于有機磷酸酯類，可使兒童神經(jīng)行為發(fā)育發(fā)生障礙的風(fēng)險增加，在某些情況下可導(dǎo)致ASD的發(fā)生[33]。西班牙學(xué)者對來自農(nóng)藥暴露高和暴露低地區(qū)的2821例ASD患兒進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥使用量高的地區(qū)ASD患病率較使用量低的地區(qū)高，且患病率男孩較女孩更高[34]。分析原因可能與接觸有機污染物引發(fā)神經(jīng)炎癥和免疫功能損害，導(dǎo)致ASD的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)即使產(chǎn)前暴露于低濃度雙酚A也可能增加發(fā)生ASD癥狀的風(fēng)險。雙酚A是一種已知的內(nèi)分泌干擾物，通過破壞甲狀腺和雌激素使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-"derived"neurotrophic"factor，BDNF）水平發(fā)生改變，導(dǎo)致BDNF基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)區(qū)域DNA甲基化異常，從而影響ASD的發(fā)生[35]。

4""社會心理與ASD

4.1""母親情緒

Wiggins等[36]對672例ASD學(xué)齡前兒童及其母親進行研究發(fā)現(xiàn)母親孕期的情緒狀態(tài)（焦慮、抑郁）與子代ASD的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，22.6%的母親在孩子出生前曾被診斷出焦慮或抑郁，并且增加ASD患兒的行為和情緒問題。一項包含9項觀察研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，有過情感障礙和抑郁障礙經(jīng)歷的母親，其子女罹患ASD的風(fēng)險分別增加1.67倍和1.62倍[37]。具體機制可能與父母的疾病導(dǎo)致父母與子女之間互動減少、表觀遺傳的改變或精神障礙患者的藥物使用等有關(guān)。

4.2""社會因素

母親妊娠期壓力是兒童ASD發(fā)生的重要危險因素。母親在懷孕期間受到的壓力或暴露于嚴(yán)重的不良事件是影響胎兒和后代出生后大腦發(fā)育的重要風(fēng)險因素。母親因失業(yè)或離婚而遭受嚴(yán)重壓力或創(chuàng)傷，與后代患精神障礙的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)[38]。

4.3""父母因素

多項研究顯示父母高生育年齡是ASD發(fā)生的獨立危險因素。母親和父親年齡每增加10年，ASD的發(fā)病率分別增加20%和30%。兩次妊娠間隔時間≥60個月，也與ASD風(fēng)險增加相關(guān)。這可能與母親和父親年齡增加，染色體異常風(fēng)險增加或涉及胎兒神經(jīng)發(fā)育的基因突變有關(guān)[39]。

5""小結(jié)與展望

兒童ASD發(fā)病的環(huán)境因素主要包括生物學(xué)因素和社會環(huán)境因素。其中宮內(nèi)環(huán)境、營養(yǎng)素、環(huán)境毒物的暴露及社會心理因素等均與ASD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。通過研究可能的發(fā)生機制和相互作用關(guān)系，為進一步對環(huán)境因素與基因的共同作用而發(fā)病的研究提供線索。另外，也提示應(yīng)該注重孕期的營養(yǎng)健康，避免疾病的發(fā)生，減少不必要的藥物使用，注意孕前與孕期營養(yǎng)素的補充，減少有毒、有害物質(zhì)的暴露，對降低ASD的發(fā)生風(fēng)險有重要意義。由于ASD的異質(zhì)性和病理生理機制不明確，很多研究存在一定局限性，因而目前還不能完全明確其發(fā)病因素，未來需進一步明確環(huán)境因素在ASD發(fā)生、發(fā)展中的作用。這對ASD疾病的早期監(jiān)測和早期干預(yù)、減少和減輕ASD的發(fā)病有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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