信迪利單抗致糖尿病酮癥酸中毒伴心肌炎、肌炎1例

[摘要]"免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿?。╥mmune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）是腫瘤免疫治療中由免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）引起的一種罕見的免疫相關(guān)不良事件（immune-related"adverse"event，irAE），嚴(yán)重可引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）；ICI引起的心肌炎也少見，但病死率居所有irAE首位，因初期表現(xiàn)不明顯、鑒別診斷復(fù)雜容易漏診而延誤治療時(shí)機(jī)。隨著抗腫瘤免疫治療的發(fā)展，ICI引發(fā)多器官irAE的報(bào)道增加，復(fù)雜、嚴(yán)重的病情表現(xiàn)為臨床診治帶來困難。本文回顧性分析1例信迪利單抗致DKA伴心肌炎、肌炎的病例，探討早期發(fā)現(xiàn)ICI-DM、鑒別診斷ICI相關(guān)心肌炎的方法，為臨床及時(shí)診治irAE"提供思路。

[關(guān)鍵詞]"程序性死亡受體1抑制劑；信迪利單抗；糖尿病酮癥酸中毒；心肌炎；肌炎

[中圖分類號(hào)]"R979.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.032

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）在抗腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，ICI引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-related"adverse"event，irAE）的報(bào)道增加，且有多發(fā)趨勢(shì)。合并多個(gè)irAE發(fā)作往往伴隨復(fù)雜且嚴(yán)重的癥狀表現(xiàn)，為臨床及時(shí)診治帶來干擾。本文介紹1例信迪利單抗致少見免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿?。╥mmune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）合并心肌炎、肌炎的患者，通過梳理其起病和診治經(jīng)過，總結(jié)相關(guān)研究報(bào)道，探索早期鑒別診斷多發(fā)irAE的方法，為臨床早診早治提供思路。

1""病例介紹

患者，男，60歲，2023年8月8日確診胸下段鱗狀細(xì)胞癌cT1N2MOⅢ期，患者既往無糖尿病、高血壓、冠心病等慢性疾病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史?；颊咦?023年9月1日行新輔助免疫治療聯(lián)合化療，具體方案：第1天，信迪利單抗[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，生產(chǎn)單位：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格100mg]200mg單次靜脈滴注；第2天、第8天，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格100mg）230mg單次靜脈滴注；第2天、第8天，順鉑（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，規(guī)格20mg）60mg單次靜脈滴注；21d為一個(gè)周期。既往治療順利，第2周期結(jié)束后復(fù)查，Ⅱ°白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少，余未見異常，外科評(píng)估后繼續(xù)行2周期新輔助治療。2023年10月1日至10月26日完成第3周期治療，2023年11月20日患者住院，自訴有口唇發(fā)干麻木、咽干、嘔吐、乏力，臨床排除禁忌證后給予第4周期第1天治療。2023年11月22日，患者因納差、進(jìn)流食后惡心、嘔吐來院就診時(shí)突發(fā)暈厥、意識(shí)不清，急診查體四肢濕冷，血壓測(cè)不出，快速血糖gt;33.3mmol/L，血?dú)馓崾敬x性酸中毒、高乳酸血癥，立即轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive"care"unit，ICU）治療。

患者入ICU查體：體溫37.9℃，心率152次/min，呼吸32次/min，血壓94/63mmHg（1mmHg=0.133kPa），外周氧飽和度94%，意識(shí)障礙，室上性心動(dòng)過速，自主尿量偏少，導(dǎo)尿后約300ml。實(shí)驗(yàn)室檢查異常指標(biāo)見表1。考慮患者糖尿病酮癥酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）、休克、心肌損傷、肝功能不全、急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI），伴感染可能，給予胰島素0.1U/（kg·h）靜脈泵入，降糖、補(bǔ)液、去甲腎上腺素0.05μg/（kg·min）靜脈泵入維持血壓、異甘草酸鎂100mg，1次/d靜脈滴注保肝、美羅培南1g，1次/d靜脈滴注經(jīng)驗(yàn)性抗感染等支持治療。

入住ICU第2天，患者體溫39℃，呼之能應(yīng)，遵囑活動(dòng)差。生化血糖降至19.26mmol/L，酸中毒已糾正，吸氧濃度33%，氧分壓113mmHg，多重細(xì)胞因子檢測(cè)：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2為4.23pg/ml（正常≤1.56），IL-6為232.51pg/ml（正?！?.78）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）195.0U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）147.2U/L；肌酸激酶（creatine"kinase，CK）35"856U/L，肌酸激酶同工酶（creatine"kinase"isoenzyme，CK-MB）193.8U/L；降鈣素原（procalcitonin，PCT）23.4ng/ml。全天尿量300ml，利尿效果不佳，予連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous"veno-venous"hemofiltration，CVVH）治療。夜間患者呼吸逐漸淺慢，意識(shí)不清，緊急行氣管插管并呼吸機(jī)輔助呼吸。根據(jù)患者病情綜合分析，考慮為免疫治療引起的全身炎癥反應(yīng)及多器官損傷，包括免疫相關(guān)性糖尿病、免疫性心肌炎、免疫性肌炎、免疫性肝炎，立即給予甲潑尼龍140mg，1次/d靜脈滴注[患者體質(zhì)量87kg，甲潑尼龍1.6mg/（kg·d）]。入住ICU第6天，患者神志清楚，能簡(jiǎn)單遵囑，呼吸及血壓較前改善，床旁心電圖提示竇性心動(dòng)過緩，心率40～50次/min；機(jī)械通氣，吸氧濃度40%，氧分壓148mmHg；生化血糖13.98mmol/L，ALT、AST下降至lt;3倍正常值上限，基本無尿，停異甘草酸鎂，繼續(xù)去甲腎上腺素靜脈泵入、CVVH治療，甲潑尼龍減量至130mg，1次/d靜脈滴注治療。入住ICU第8天，患者生命體征平穩(wěn)，停用血管活性藥物，成功拔除氣管插管；實(shí)驗(yàn)室檢查：生化血糖18.49mmol/L，N端-B型鈉尿肽前體（N-terminal"pro-B-type"natriuretic"peptide，NT-proBNP）404pmol/L，超敏肌鈣蛋白T（cardiac"troponin"T，hs-cTnT）0.392ng/ml，肌紅蛋白（myoglobin，Mb）1407ng/ml，CK-MB"19.5U/L；IL-2"0.7pg/ml，IL-6"16.61pg/ml；血肌酐（serum"creatinine，Scr）359.2μmol/L；外周靜脈血培養(yǎng)陰性，PCT降至4.77ng/ml，經(jīng)驗(yàn)性抗感染降階梯治療，美羅培南改用哌拉西林舒巴坦5g，2次/d靜脈滴注，繼續(xù)CVVH治療；甲潑尼龍逐漸減量，全程具體用量：140mg，1次/d，第1～3天；130mg，1次/d，第4～6天；120mg，1次/d，第7～9天；110mg，1次/d，第10～11天。入住ICU第14天，患者血糖11.3mmol/L，腎功能不全繼續(xù)行CVVH治療，肝功能恢復(fù)正常，心肌酶譜指標(biāo)仍異常，NT-proBNP"683pmol/L，hs-cTnT"1.01ng/ml，Mb"1014ng/ml，患者病情穩(wěn)定，要求轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步治療?；颊咦≡浩陂g心肌酶譜、轉(zhuǎn)氨酶及Scr檢測(cè)值變化見圖1、圖2。

4個(gè)月后患者來院復(fù)查，實(shí)驗(yàn)室檢查提示空腹血糖11.81mmol/L，Scr111.2μmol/L，心肌梗死、心力衰竭標(biāo)志物基本恢復(fù)正常。

2""討論

本例患者因食管磷癌接受信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、順鉑治療，4周期治療后出現(xiàn)DKA及心功能不全、肝腎功能不全等多種不良事件，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NT-proBNP、hs-cTnT、Mb、CK-MB、ALT、AST較治療前顯著升高，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)等建議用于預(yù)測(cè)irAE的IL-2、IL-6等細(xì)胞因子水平大幅增高[1]。結(jié)合患者的既往檢測(cè)指標(biāo)和藥物治療史，發(fā)病不考慮既往基礎(chǔ)疾病加重所致，信迪利單抗的諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為6分[2]。結(jié)合中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese"Society"of"Clinical"Oncology，CSCO）2023年發(fā)布的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南中描述，考慮為信迪利單抗引起的免疫相關(guān)性糖尿?。?級(jí)）、免疫性肝炎（4級(jí)）、免疫性肌炎（3～4級(jí)）、免疫性心肌炎（2級(jí)）可能性大[3]。此外患者出現(xiàn)急性腎功能損害，考慮為DKA繼發(fā)癥狀，但不排除免疫相關(guān)腎損害可能。

信迪利單抗屬于ICI，是一種人源性免疫球蛋白G4（immunoglobulin"G4，IgG4）型單克隆抗體，可與T細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體1（programmed"cell"death"protein"1，PD-1）結(jié)合，從而解除其介導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)、發(fā)揮抗腫瘤作用。但I(xiàn)CI對(duì)免疫系統(tǒng)的激活不可避免產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，進(jìn)而在各個(gè)組織、器官中引發(fā)irAE[4]。隨著信迪利單抗在聯(lián)合治療及單藥維持治療中的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)的irAE也被越來越多地報(bào)道[5-7]。

ICI-DM是一種罕見的irAE，Quandt等[8]研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率為0.2%～1.4%。多項(xiàng)研究報(bào)道，ICI-DM中40%～76%的患者以DKA發(fā)病，而β細(xì)胞破壞和胰島素缺乏最早發(fā)生在給藥后5d，并可能在ICI停藥后數(shù)月發(fā)生，不同研究的中位時(shí)間7～25周不等，確診時(shí)糖化血紅蛋白僅表現(xiàn)為輕微升高，糖化血紅蛋白中位數(shù)7.6%～9.5%[8-10]。以DKA發(fā)病的患者通常急性起病，表現(xiàn)為血糖濃度的顯著升高，臨床需與2型糖尿病加重鑒別診斷，多數(shù)病例報(bào)告顯示患者明顯的胰島素分泌不足和C肽水平降低，也有病例表明與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān)[11]。多數(shù)患者的胰島素缺乏是不可逆轉(zhuǎn)的，且無法通過激素治療改善，需要終身胰島素替代治療，但也有個(gè)案報(bào)道顯示患者在停用ICI"6個(gè)月后胰島素分泌有所改善，可以擺脫胰島素治療依賴[12-13]。本例患者發(fā)病期間未做胰島素自身抗體、C肽等檢測(cè)，但在回溯病史時(shí)，患者曾出現(xiàn)過口唇發(fā)干麻木、咽干、乏力等疑似糖尿病癥狀，因既往無糖尿病基礎(chǔ)病史，且不除外化療藥物所致不良反應(yīng)，患者未予重視。

盡管irAE可能在ICI治療期間或治療后的任何時(shí)候發(fā)生于全身各器官系統(tǒng)，但像本例患者同時(shí)出現(xiàn)多器官irAE，包括糖尿病、心肌炎和肌炎，在相關(guān)的報(bào)道中并不多見。以往的研究總結(jié)不同器官毒性的發(fā)生中位時(shí)間存在差異，認(rèn)為可能與不同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但隨著ICI的廣泛應(yīng)用，多個(gè)irAE重疊出現(xiàn)的報(bào)道也有所增加。一項(xiàng)針對(duì)6925例irAE的病例分析顯示，40例患者ICI相關(guān)性心臟不良事件中，65%的患者并發(fā)多系統(tǒng)累及其他非心臟irAE，最常見的是肌炎（53%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（47%）和肺炎（33%），4例死亡病例全部并發(fā)肌炎[14]。另一項(xiàng)分析免疫相關(guān)心血管毒性的研究也發(fā)現(xiàn)，同時(shí)發(fā)生的最常見的其他irAE分別是肌炎/皮炎（30.4%）、內(nèi)分泌毒性（21.7%）和肝炎（17.4%），發(fā)生心肌炎并心力衰竭住院的患者其內(nèi)分泌irAE發(fā)生率顯著高于未發(fā)生組[15]。此外，Chen等[16]證明在irAE中，同時(shí)存在心臟毒性和其他毒性的患者，其中位總生存顯著低于單獨(dú)發(fā)生心臟毒性的患者。因此，對(duì)發(fā)生心臟毒性等不良反應(yīng)的患者，需要格外重視合并其他類型irAE的可能。

本病例提示，信迪利單抗引發(fā)的irAE可同時(shí)累及多個(gè)器官，其中ICI-DM發(fā)病隱蔽，極易導(dǎo)致DKA等嚴(yán)重后果，而免疫性心肌炎可能并發(fā)其他irAE，如肌炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等。同時(shí)確診ICI-DM和免疫性心肌炎的報(bào)道極少，暫未確定發(fā)病率，免疫性心肌炎初始癥狀往往表現(xiàn)非特異性，CSCO指南建議主動(dòng)監(jiān)測(cè)以早期發(fā)現(xiàn)無癥狀心肌炎。當(dāng)前多個(gè)指南不推薦對(duì)ICI治療的患者行胰腺基線檢查，建議關(guān)注繼發(fā)1型糖尿病的典型癥狀如“三多一少”、惡心嘔吐等，然而腫瘤患者合并其他疾病、聯(lián)合化療極有可能增加對(duì)這些癥狀的錯(cuò)誤解釋概率。合并糖尿病的患者可通過監(jiān)測(cè)血糖發(fā)現(xiàn)異常，既往無糖尿病史的患者在生化檢查中增加對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)也許有助于ICI-DM的早期發(fā)現(xiàn)，避免進(jìn)展為DKA。免疫性心肌炎相關(guān)指標(biāo)建議每次免疫治療前完善檢查，并警惕合并出現(xiàn)其他irAE可能性。本例患者DKA也可能導(dǎo)致心肌損傷，對(duì)臨床判斷病因造成干擾，而免疫性心肌炎的病死率較高，治療時(shí)機(jī)非常重要。對(duì)以非心臟irAE起病、伴隨心肌受損的患者，若患者同時(shí)存在肌炎等免疫性心肌炎較高比例的伴隨irAE，可考慮免疫性心肌炎并盡早定向檢測(cè)，一旦確診盡早干預(yù)，包括停止ICI治療、及時(shí)開展激素治療、對(duì)癥治療及替代治療等，以減少嚴(yán)重irAE的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)，"北京醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專科醫(yī)師（技師）分會(huì)，"國(guó)家癌癥中心，"等."實(shí)體腫瘤外周血細(xì)胞免疫功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)專家共識(shí)[J]."中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，"2023，"46（12）："1235–1248.

[2] 鄭飛躍，"吳燕，"饒躍峰，"等."諾氏評(píng)估量表在藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)中的作用及實(shí)例分析[J]."中國(guó)藥學(xué)雜志，"2012，"47（8）："650–652.

[3] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)."中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[M]."北京："人民衛(wèi)生出版社，"2023.

[4] LEE"D"J，"LEE"J"H"J，"FARMER"J"R，"et"al."Mechanisms"driving"immune-related"adverse"events"in"cancer"patients"treated"with"immune"checkpoint"inhibitors[J]."Curr"Cardiol"Rep，"2021，"23（8）："98.

[5] CHEN"Y，"JIA"Y，"LIU"Q，"et"al."Myocarditis"relatednbsp;to"immune"checkpoint"inhibitors"treatment："Two"case"reports"and"literature"review[J]."Ann"Palliat"Med，"2021，"10（7）："8512–8517.

[6] 李寧，"翟婧卉，"陳偉強(qiáng)，"等."信迪利單抗致多器官免疫相關(guān)不良反應(yīng)[J]."藥物不良反應(yīng)雜志，"2024，"26（12）："118–120.

[7] 高伊函，"陳婧姼，"付浩宇，"等."信迪利單抗治療胃癌致1型糖尿病1例[J]."中國(guó)綜合臨床，"2024，"40（1）："70–72.

[8] QUANDT"Z，"YOUNG"A，"ANDERSON"M."Immunenbsp;checkpoint"inhibitor"diabetes"mellitus："A"novel"form"of"autoimmune"diabetes[J]."Clin"Exp"Immunol，"2020，"200（2）："131–140.

[9] PERDIGOTO"A"L，"QUANDT"Z，"ANDERSON"M，"et"al."Checkpoint"inhibitor-induced"insulin-dependent"diabetes："An"emerging"syndrome[J]."Lancet"Diabetes"Endo，"2019，"7（6）："421–423.

[10] CHO"Y"K，"JUNG"C"H."Immune-checkpoint"inhibitors-"induced"type"1"diabetes"mellitus："From"its"molecular"mechanisms"to"clinical"practice[J]."Diabetes"Metab"J，"2023，"47（6）："757–766.

[11] JEHL"A，"CUGNET-ANCEAU"C，"VIGOUROUX"C，"et"al."Acquired"generalized"lipodystrophy："A"new"cause"of"anti-PD-1"immune-related"diabetes[J]."Diabetes"Care，"2019，"42（10）："2008–2010.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)免疫內(nèi)分泌學(xué)組."免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識(shí)（2020）[J]."中華內(nèi)分泌代謝雜志，"2021，"37（1）："1–16.

[13] OKUBO"M，"HATAYA"Y，"FUJIMOTO"K，"et"al."Recovery"from"insulin"dependence"in"immune"checkpoint"inhibitor-"associated"diabetes"mellitus："A"case"report[J]."J"Diabetes"Investig，"2023，"14（1）："147–150.

[14] NAQASH"A"R，"MOEY"M"Y"Y，"CHERIE"TAN"X"W，"et"al."Major"adverse"cardiac"events"with"immune"checkpoint"inhibitors："A"pooled"analysis"of"trials"sponsored"by"the"national"cancer"institute-cancer"therapy"evaluation"program[J]."J"Clin"Oncol，"2022，"40（29）："3439–3452.

[15] WU"N"C，"FENG"Y"H，"KUO"Y"H，"et"al."Clinical"features"and"outcomes"of"immune"checkpoint"inhibitor-associated"cardiovascular"toxicities[J]."Acta"Cardiol"Sin，"2022，"38（1）："39–46.

[16] CHEN"X，"JIANG"A，"ZHANG"R，"et"al."Immune"checkpoint"inhibitor-associated"cardiotoxicity"in"solid"tumors："Real-"world"incidence，"risk"factors，"and"prognostic"analysis[J]."Front"Cardiovasc"Med，"2022，"9："882167.

（收稿日期：2024–09–29）

（修回日期：2024–12–05）