右美托咪定經(jīng)鼻給藥在麻醉中的研究進展

[摘要]"右美托咪定作為一種選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，通過作用于腦內藍斑核G蛋白偶聯(lián)受體和脊髓后角突觸后膜上的α2受體，在幾乎不引起呼吸抑制的情況下發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、降低寒戰(zhàn)發(fā)生率等作用。經(jīng)鼻給藥作為臨床給藥方式之一，相較于傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，在達到相同甚至更優(yōu)效果的同時，還具有刺激小、起效平緩的特點，不易引發(fā)血流動力學波動，更易被患者所接受，近年來應用愈發(fā)廣泛。本文就右美托咪定經(jīng)鼻給藥在麻醉中的應用進展進行綜述，探究其作用及影響，以期對臨床治療提供新思路、新方法。

[關鍵詞]"右美托咪定；經(jīng)鼻；藥理學；麻醉

[中圖分類號]"R971""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.029

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作為一種α2-腎上腺素受體激動劑在維持血流動力學穩(wěn)定的同時，較少造成呼吸抑制且具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及降低術后譫妄發(fā)生概率的作用。Dex傳統(tǒng)給藥途徑為靜脈給藥，但臨床應用中較易發(fā)生心動過緩、低血壓等不良反應。隨著對Dex研究的持續(xù)深入，經(jīng)鼻給藥方式因操作簡便無創(chuàng)且鎮(zhèn)靜效果確切，在眾多給藥方式中逐漸被關注。本文就Dex經(jīng)鼻給藥在麻醉中的相關應用情況進行綜述，并探討其安全性和有效性，以期為Dex在麻醉中的應用提供參考。

1""Dex經(jīng)鼻給藥的藥理學特性

人體鼻黏膜下有豐富的毛細血管、靜脈竇及動靜脈吻合支，經(jīng)鼻腔給藥后，藥物通過鼻黏膜下毛細血管、嗅覺黏膜上皮細胞及嗅神經(jīng)細胞的吸收作用，直接進入體循環(huán)，繞過肝臟首過效應和胃腸道降解作用，達到全身起效作用。這既可避免皮下注射引起局部組織過敏、變性或壞死，又可避免靜脈給藥劑量過大引起的不良反應，還可避免口服給藥后生物利用度降低等缺點。研究表明經(jīng)鼻霧化較滴注有更高的生物利用度[1]；但Lewis等[2]研究顯示兩者的生物利用度無明顯差異。經(jīng)鼻給藥后，其穩(wěn)態(tài)分布容積約89.3L，清除率約44L/h，且清除率受去甲腎上腺素的使用和CYP1A2"1F變體的影響[3-4]。

2""Dex經(jīng)鼻給藥在不同患者麻醉中的應用

2.1""Dex經(jīng)鼻給藥在兒科患者麻醉中的應用

兒童在各類檢查及操作中配合程度較低、依從性較差。Dex經(jīng)鼻給藥因無創(chuàng)且易被接受等特點，在兒科的有創(chuàng)操作、檢查及術前鎮(zhèn)靜、抗焦慮等方面廣泛應用。Karlsson等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童接受磁共振成像檢查前，經(jīng)鼻給予Dex后可獲得確切的鎮(zhèn)靜效果，且心動過緩、低血壓等不良反應的發(fā)生無須特殊處理。經(jīng)鼻霧化給予2.5μg/kg的Dex較5mg/kg的艾司氯胺酮在脊髓閉合不全患兒的鎮(zhèn)靜及插管反應中更有優(yōu)勢[6]；但在一項Meta分析中術前給予Dex或艾司氯胺酮，患兒在接受與父母分離、面罩通氣或氣管插管等方面并無明顯差異[7]。張玉鳳等[8]研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮復合Dex滴鼻可安全有效地用于患兒疝囊高位結扎術的術前鎮(zhèn)靜，縮短鎮(zhèn)靜起效時間，提高首次靜脈穿刺成功率且不增加不良反應的發(fā)生率。經(jīng)鼻給予Dex較口服咪達唑侖對行扁桃體及腺樣體切除患兒安全性更高，呼吸道抑制概率更低[9]；一項關于上呼吸道感染行介入性心導管置入術患兒的研究顯示，術前經(jīng)鼻給予1.5μg/kg"Dex可降低圍手術期呼吸道不良事件的發(fā)生率[10]。

2.2""Dex經(jīng)鼻給藥在老年患者麻醉中的應用

隨著年齡的增長，機體功能不斷下降，使老年人的患病概率大幅上升，合并癥隨之增多，圍手術期的管理面臨嚴峻挑戰(zhàn)。單次靜脈負荷劑量的Dex聯(lián)合丙泊酚應用于老年患者經(jīng)內鏡逆行膽胰管成像術中深度鎮(zhèn)靜，可減少丙泊酚的用量及人工氣道的干預，提供相較于單用丙泊酚更優(yōu)的血流動力學穩(wěn)定性，然而在麻醉誘導期間心動過緩的概率顯著增加[11]；因此研究者開始探索Dex的其他給藥方式，其中經(jīng)鼻給藥在近年的研究中逐漸增多。Dieudonné等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對行姑息治療的老年患者日常護理前45min經(jīng)鼻滴注Dex可提高其疼痛感受閾值；對接受全髖關節(jié)置換術的患者，在麻醉誘導后經(jīng)鼻給予50μg"Dex可降低交感神經(jīng)興奮性，減少術后急性疼痛導致的阿片類藥物消耗[13]。談世剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)在髖部骨折的老年患者中，術前1d以0.5μg/kg"Dex滴鼻聯(lián)合髂筋膜間隙阻滯可減輕患者術前疼痛、緩解焦慮，降低術后譫妄發(fā)生率并縮短住院時間。但Barends等[15]研究顯示給予不同劑量Dex的老年患者均發(fā)生不同程度的低血壓。因此老年患者Dex經(jīng)鼻給藥的安全及有效劑量仍需進一步研究。

2.3""Dex經(jīng)鼻給藥在青中年患者麻醉中的應用

隨著飲食與睡眠習慣的改變、生活壓力的增大及生存環(huán)境的惡化，青中年人患病率逐年增加，接受手術治療的情況也愈發(fā)常見。Dex作為一種術前用藥，經(jīng)鼻給藥可減少氣管插管期間血流動力學的波動[16]。研究表明經(jīng)鼻給予2μg/kg"Dex效果優(yōu)于1μg/kg[17]。1.5μg/kg"Dex經(jīng)鼻霧化給藥可減輕患者的焦慮癥狀，顯著緩解疼痛，已安全應用于口腔頜面外科經(jīng)牙槽拔牙或其他小型手術[18]。Kohaf等[19]研究表明成人功能性內鏡鼻竇手術前，經(jīng)鼻給予Dex可獲得滿意的血壓水平。Sun等[20]研究發(fā)現(xiàn)孕婦硬膜外分娩鎮(zhèn)痛前，經(jīng)鼻給予Dex可顯著縮短鎮(zhèn)痛起效時間，同時減輕硬膜外穿刺的疼痛感，降低不良事件發(fā)生率。在全身麻醉下行全膝關節(jié)置換術的患者，麻醉誘導后經(jīng)鼻給予100μg"Dex可減少術后阿片類藥物消耗，縮短患者住院時間[21]。對行后路腰椎管減壓內固定術的患者，術前經(jīng)鼻給予1.5μg/kg"Dex可取得良好的鎮(zhèn)靜效果，且對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的影響較小[22]。Dex以劑量依賴性方式顯著減少麻醉誘導及麻醉維持時丙泊酚用量，患者經(jīng)鼻給予2μg/kg"Dex時維持麻醉所需的瑞芬太尼用量也減少，且不良事件的發(fā)生率與未使用Dex相近[23]。

3""Dex經(jīng)鼻給藥的劑量選擇、起效時間及作用持續(xù)時間

在兒童患者中經(jīng)鼻給予Dex的劑量選擇范圍較廣泛，常用劑量為0.5～4.0μg/kg。Dex作為6個月至18歲患兒術前用藥，可經(jīng)鼻給予1～2μg/kg；對需進行程序性鎮(zhèn)靜的患兒，可使用2～3μg/kg的鼻內劑量[24]。一項Meta分析顯示，與生理鹽水相比，鼻內給予1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg"Dex均可降低患兒麻醉后的躁動發(fā)生率及術后鎮(zhèn)痛需求，但考慮到安全性，鼻內給予1μg/kg"Dex可能是兒童的安全有效劑量[25]。一些大型系統(tǒng)綜述表明Dex術前最常用的劑量為1μg/kg[26-27]。以1μg/kg劑量經(jīng)鼻給藥時起效時間約25min，持續(xù)時間約85min；即便目前Dex可較安全地應用于兒科患者，但仍需警惕其帶來的不良反應。相較1μg/kg或2μg/kg，1.5μg/kg"Dex給藥劑量在成年患者中可產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，對血流動力學影響相對較小，給藥后約30min開始起效，40min作用強度達峰值，維持時間可達90min。

4""Dex不同給藥途徑的優(yōu)缺點及適應證、禁忌證

Dex常用的給藥方式包括靜脈泵注、口服、肌內注射及經(jīng)鼻給藥。靜脈泵注作為經(jīng)典給藥途徑，對操作人員及操作環(huán)境有一定要求。給藥時，藥物劑量較大，易引起血流動力學波動，同時需開放靜脈通路，因此只局限于手術室內給藥，限制其在其他場所的應用；口服給藥因首過效應導致生物利用度較低，起效時間較長，不適于緊急情況。在患有精神、神經(jīng)類疾病患者中，可作為輔助用藥；肌內注射可一定程度上避免血流動力學波動，但作為一種侵入性的有創(chuàng)操作，導致患者的依從性較差，起效需要一定時間且作用時間不確切，目前應用較少；經(jīng)鼻給藥因操作簡單且無創(chuàng)，患者依從性好，無首過效應生物利用度較高，血流動力學穩(wěn)定。Dex不同給藥途徑的優(yōu)缺點及適應證、禁忌證見表1。

5""兩種不同方式Dex經(jīng)鼻給藥比較

Dex經(jīng)注射器滴鼻或以鼻噴霧劑的方式給藥，均可獲得令人滿意的效果。研究顯示兩種方式鎮(zhèn)靜效果相當，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[28]；但也有研究顯示在先天性心臟病患兒的心臟超聲檢查中，經(jīng)鼻噴霧相較于滴鼻給藥可有效縮短患兒的入睡時間，減少不良反應發(fā)生，提高鎮(zhèn)靜滿意度[29]。對術前焦慮失眠的患者，術前經(jīng)鼻噴霧給藥較口腔頰黏膜噴霧及滴鼻給藥可獲得更好的效果；與滴鼻給藥相比，噴霧給藥相對更準確、起效更快，藥物分布更均勻可充分與鼻黏膜接觸，吸收更完全；但目前關于兩種給藥方式的比較仍處于研究階段，仍需大樣本、多中心研究進一步驗證。

6""Dex經(jīng)鼻使用的安全性及有效性

傳統(tǒng)靜脈泵注Dex負荷劑量時，心動過緩的發(fā)生率約35.48%，嚴重時甚至可發(fā)生竇性停搏[30]。鼻內給藥可規(guī)避負荷劑量所帶來的影響，藥物吸收相對緩慢，對血流動力學影響較小，同時不會引發(fā)戒斷癥狀，具有無創(chuàng)性、刺激性小的特點且可取得與靜脈給藥相同的效果。Tervonen等[31]研究顯示經(jīng)鼻使用Dex是兒科手術前有效的鎮(zhèn)靜方式。在行功能性鼻內鏡手術患者中，經(jīng)鼻給予Dex輔助全身麻醉可維持患者血流動力學穩(wěn)定，減輕機體應激反應。He等[32]研究顯示Dex可有效改善患者的睡眠障礙，減少神經(jīng)認知功能的損害，并可有效緩解患者的焦慮情緒，減少不良反應的發(fā)生，用藥安全性較高。

7""小結與展望

隨著臨床麻醉日漸追求去阿片化及圍手術期舒適化管理理念的提出，Dex對脊髓背角、N-甲基-D-天門冬氨酸受體、各種神經(jīng)肽、Na通道等的不同起效機制，顯示其在緩解急慢性疼痛方面不可忽略的價值。目前，Dex經(jīng)鼻滴定及經(jīng)鼻噴霧均已在臨床應用，兩種給藥途徑均顯示出不同優(yōu)勢，兩種方式不同劑量在不同人群中的研究日漸成熟，其在穩(wěn)定血流動力學、緩解術前焦慮、減輕術后疼痛等方面有顯著優(yōu)勢，但兩種經(jīng)鼻給藥方式之間的比較相對較少，仍需大樣本量、多中心的實驗研究進一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] Li"A，"YUEN"V"M，"Goulay-Dufay"S，"et"al."Pharmacokinetic"and"pharmacodynamic"study"of"intra-"nasal"and"intravenous"dexmedetomidine[J]."Br"J"Anaesth，"2018，"120（5）："960–968.

[2] Lewis"J，"Bailey"C"R."Intranasal"dexmedetomidine"for"sedation"in"children："A"review[J]."J"Perioper"Pract，"2020，"30（6）："170–175.

[3] Yoo"H"d，"LIROLA"T"M，"Vilo"S"N，"et"al."Mechanism-based"population"pharmacokinetic"and"phar-"macodynamic"modeling"of"intravenous"and"intranasal"dexmedetomidine"in"healthy"subjects[J]."Eur"J"Clin"Pharmacol，"2015，"71（10）："1197–1207.

[4] Ber"J，"WICZLING"P，"Ho?ysz"M，"et"al."Population"pharmacokinetic"model"of"dexmedetomidine"in"a"hetero-"geneous"group"of"patients[J]."J"Clin"Pharmacol，"2020，"60（11）："1461–1473.

[5] Karlsson"J，"Lewis"G，"Larsson"P，"et"al."Intranasal"dexmedetomidine"sedation"for"paediatric"MRI"by"rad-"iology"personnel[J]."Eur"J"Anaesthesiol，"2023，"40（3）："208–215.

[6] Hebbar"K"C，"Reddy"A，"Luthra"A，"et"al."Comparison"of"the"efficacy"of"intranasal"atomised"dexmedetomidine"versus"intranasal"atomised"ketamine"as"a"premedication"for"sedation"and"anxiolysis"in"children"undergoing"spinal"dysraphism"surgery[J]."Eur"J"Anaesthesiol，"2024，"41（4）："288–295.

[7] Dwivedi"P，"Patel"T"K，"Bajpai"V，"et"al."Efficacy"and"safety"of"intranasal"ketamine"compared"with"intranasal"dexmedetomidine"as"a"premedication"before"general"anesthesia"in"pediatric"patients："A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"randomized"controlled"trials[J]."Can"J"Anaesth，"2022，"69（11）："1405–1418.

[8] 張玉鳳，"孫劍."艾司氯胺酮復合右美托咪定滴鼻用于患兒疝囊高位結扎術前鎮(zhèn)靜的效果[J]."臨床麻醉學雜志，"2023，"39（1）："29–33.

[9] SHEN"F，"ZHANG"Q，"XU"Y，"et"al."Effect"of"intranasal"dexmedetomidine"or"midazolam"for"premedication"on"the"occurrence"of"respiratory"adverse"events"in"children"undergoing"tonsillectomy"and"adenoidectomy[J]."JAMA"Netw"Open，"2022，"5（8）："1–12.

[10] ZHANG"S，"ZHANG"R，"CAI"M，"et"al."Intranasal"dexmedetomidine"premedication"in"children"with"recent"upper"respiratory"tract"infection"undergoing"interventional"cardiac"catheterisation[J]."Eur"J"Anaesthesiol，"2022，"37（2）："85–90.

[11] CHEN"M，"SUN"Y，"LI"X，"et"al."Effectiveness"of"single"loading"dose"of"dexmedetomidine"combined"with"propofol"for"deep"sedation"of"endoscopic"retrograde"cholangiopancreatography"（ERCP）"in"elderly"patients："A"prospective"randomized"study[J]."BMC"Anesthesiol，"2022，"22（1）："85–91.

[12] Dieudonné"RAHM"N，"Zaccaria"I，"Gil"WEY"B，"et"al."Intranasal"dexmedetomidine"for"pain"management"in"older"patients："A"cross-over，"randomized，"double-"blinded，"active-controlled"trial[J]."Drugs"Aging，"2023，"40（6）："527–538.

[13] Uusalo"P，"J?tinvuori"H，"L?yttyniemi"E，"""et"al."Intranasal"low-dose"dexmedetomidine"reduces"postoperative"opioid"requirement"in"patients"undergoing"hip"arthroplasty"under"general"anesthesia[J]."J"Arthroplasty，"2019，"34（4）："686-692.

[14] 談世剛，"周翔，"魯漢杰，"等."右美托咪定滴鼻聯(lián)合髂筋膜間隙阻滯在老年髖部骨折患者圍術期的應用效果[J]."臨床麻醉學雜志，"2022，nbsp;38（12）："1248–1253.

[15] Barends"C"R"M，"Driesens"M"K，"Struys"M"M"R"F，"et"al."Intranasal"dexmedetomidine"in"elderly"subjects"with"or"without"beta"blockade："A"randomised"double-"blind"single-ascending-dose"cohort"study[J]."Br"J"Anaesth，"2020，"124（4）："411–419.

[16] PADMASREE"M"K，"NELAMANGALA"K."A"compa-"rative"study"between"intranasal"and"intravenous"dexme-"detomidine"and"hemodynamic"responses"during"endot-"racheal"intubation[J]."Cureus，"2023，"15（2）："35196–35203.

[17] Safavi"S"M"R，"Honarmand"A，"Nazemroaya"B，"et"al."The"effect"of"intranasal"dexmedetomidine"on"hemodynamic"disturbances"caused"by"laryngoscopy"and"endotracheal"intubation[J]."Int"J"Physiol"Pathophysiol"Pharmacol，"2022，"14（4）："225–232.

[18] Mulay"M，"Mahajan"A，"Shah"N，"et"al."Comparative"evaluation"of"intranasal"dexmedetomidine"spray"versus"intranasal"normal"saline"spray"in"patients"undergoing"transalveolar"extractions"for"anxiety"reduction："A"randomized"control"study[J]."J"Maxillofac"Oral"Surg，"2023，"22（3）："627–633.

[19] Kohaf"N"A，"Harby"S"A，"Abd-Ellatief"A"F，"et"al."Premedication"with"intranasal"versus"intravenous"dexmedetomidine"for"hypotensive"anesthesia"during"functional"endoscopic"sinus"surgery"in"adults："A"randomized"triple-blind"trial[J]."Heliyon，"2024，"10（3）："25175–25186.

[20] SUN"H，"MA"X，"WANG"S，"et"al."Low-dose"intranasal"dexmedetomidine"premedication"improves"epidural"labor"analgesia"onset"and"reduces"procedural"painnbsp;on"epidural"puncture："A"prospective"randomized"double-blind"clinical"study[J]."BMC"Anesthesiol，"2023，"23（1）："185.

[21] Sepp?nen"S"M，"Kuuskoski"R，"M?kel?"K"T，"""et"al."Intranasal"dexmedetomidine"reduces"postoperative"opioid"requirement"in"patients"undergoing"total"knee"arthroplasty"under"general"anesthesia[J]."J"Arthroplasty，"2021，"36（3）："978–985.

[22] 謝軍明，"金慧，"王媛媛，"等."不同劑量右美托咪定滴鼻用于后路腰椎管減壓內固定術患者術前鎮(zhèn)靜效果的比較[J]."臨床麻醉學雜志，"2020，"36（1）："30–34.

[23] WU"X，"HANG"L"H，"WANG"H，"et"al."Intranasally"administered"adjunctive"dexmedetomidine"reduces"perioperative"anesthetic"requirements"in"general"anesthesia[J]."Yonsei"Med"J，"2016，"57（4）："998–1005.

[24] Freriksen"j"J"M，"van"der"Zanden"T"M，"Holsappel"I"G"A，"et"al."Best"evidence-based"dosing"recommendations"for"dexmedetomidine"for"premedi-"cation"and"procedural"sedation"in"pediatrics："Outcome"of"a"risk-benefit"analysis"by"the"dutch"pediatric"formulary[J]."Paediatr"Drugs，"2022，"24（3）："247–257.

[25] LI"Y，"JIANG"Y，"ZHANG"L."The"effect"of"different"dosage"of"intranasal"dexmedetomidine"on"preventing"emergence"delirium"or"agitation"in"children："A"network"Meta-analysis"of"randomized"controlled"trials[J]."PLoS"One，"2024，"19（9）："e0304796.

[26] FENG"J"F，"WANG"X"X，"LU"Y"Y，"et"al."Effects"of"dexmedetomidine"versus"midazolam"for"premedication"in"paediatric"anaesthesia"with"sevoflurane："A"Meta-"analysis[J]."J"Int"Med"Res，"2017，"45（3）："912–923.

[27] Jun"J"H，"Kim"K"N，"Kim"J"Y，"et"al."The"effects"of"intranasal"dexmedetomidine"premedication"in"children："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Can"J"Anaesth，"2017，"64（9）："947–961.

[28] LI"B"L，"ZHANG"N，"HUANG"J"X，"et"al."A"comparison"of"intranasal"dexmedetomidine"for"sedation"in"children"administered"either"by"atomiser"or"by"drops[J]."Anaesthesia，"2016，"71（5）："522–528.

[29] 劉佩珍，"張關雪，"江雪玲，"等."兩種方式經(jīng)鼻給予右美托咪定在先天性心臟病嬰兒心臟超聲檢查中鎮(zhèn)靜效果的比較[J]."實用藥物與臨床，"2015，"18（12）："1452–1454.

[30] 殷永強，"路凱，"田磊，"等."負荷劑量右美托咪定致心動過緩的危險因素分析[J]."臨床麻醉學雜志，"2019，"35（4）："396–397.

[31] Tervonen"M，"Pokka"T，"Kallio"M，"et"al."Systematic"review"and"Meta-analysis"found"that"intranasal"dexmedetomidine"was"a"safe"and"effective"sedative"drug"during"paediatric"procedural"sedation[J]."Acta"Paediatr，"2020，"109（10）："2008–2016.

[32] HE"J，"ZHANG"X，"LI"C，"et"al."Dexmedetomidine"nasal"administration"improves"perioperative"sleep"quality"and"neurocognitive"deficits"in"elderly"patients"undergoing"general"anesthesia[J]."BMC"Anesthesiol，"2024，"24（1）："42.

（收稿日期：2024–08–08）

（修回日期：2024–12–03）