3D生物打印在角膜中的研究進展

[摘要]"3D生物打印是一項新興技術(shù)，類似于3D打印，通常將活細胞、活性生物生長因子及生物材料等結(jié)合到一起，制造出可不同程度地模仿天然組織特征的生物醫(yī)學(xué)部件。3D生物打印常采用逐層堆積的方法，將稱為生物墨水的材料逐層打印，在計算機的輔助控制下制造出具備生物活性的組織和器官的替代物，然后再將其應(yīng)用到醫(yī)學(xué)和組織工程等領(lǐng)域。在眼科相關(guān)領(lǐng)域，3Ｄ生物打印可用于構(gòu)建眼部屈光介質(zhì)，如人工角膜，因其在各方面的性能均類似于人類天然的角膜組織，因此，3D生物打印有望緩解中國目前角膜供體短缺的問題。本文旨在探討3D生物打印技術(shù)在角膜研究中的現(xiàn)狀，分析其發(fā)展動態(tài)及應(yīng)用前景，以期加深眼科領(lǐng)域?qū)Υ思夹g(shù)的認(rèn)知，進而推動其更快的開發(fā)和應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]"3D生物打印；角膜；人工角膜；水凝膠

[中圖分類號]"R779.6""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.027

3D打印技術(shù)又稱增材制造技術(shù)，它通過計算機輔助將各種材料（如塑料、金屬等）一層層打印出來并疊加到一起，從而制造出3D物體[1]。3D生物打印是將各種活細胞、生物材料和生物分子等在空間上進行精確地排列組合，使之形成具有生物特性和生物相容性及各功能均相似甚至更優(yōu)的替代物[2]。3D生物打印技術(shù)近年來得到快速發(fā)展，目前已廣泛用于多種活組織的生成、移植和器官的構(gòu)建，包括皮膚、骨骼、血管、氣管、心臟支架、軟骨、角膜等。角膜是眼球最外層的透明結(jié)構(gòu)，具有高折光作用，對眼睛的屈光功能至關(guān)重要。雖然角膜無血管，但含有豐富的感覺神經(jīng)末梢，其損傷嚴(yán)重時可能引發(fā)角膜潰瘍或穿孔，甚至失明。角膜移植是目前治療失明的最有效方法，但捐獻角膜嚴(yán)重不足，因此大量研究轉(zhuǎn)向人工角膜。3D生物打印技術(shù)的興起為角膜病的治療提供新方向。本文總結(jié)3D生物打印技術(shù)及角膜相關(guān)進展，旨在為臨床治療提供參考。

1""3D生物打印在眼科的發(fā)展與應(yīng)用

近年來，角膜3D生物打印領(lǐng)域取得重大進展。2019年Zhang等[3]報道一種基于3D生物打印的集成角膜替代物制造策略，證明定制化設(shè)計和制造多層中空結(jié)構(gòu)的可行性。2020年Kutlehria等[4]重點研究角膜基質(zhì)等效物的高通量3D生物打印，以滿足對體外模型的需求。2022年Aghamirsalim等[5]討論在角膜組織工程中使用水凝膠作為生物墨水的問題，強調(diào)角膜移植對治療失明的重要性。M?r?等[6]開發(fā)一種基于透明質(zhì)酸的生物墨水，用于角膜等效物的3D生物打印，通過將3D生物打印的基質(zhì)結(jié)構(gòu)植入豬角膜來探索組織整合。2023年Jia等[7]探討使用3D打印技術(shù)的生物合成角膜模型在再生醫(yī)學(xué)方面的潛力。Xue等[8]討論使用3D生物打印作為角膜緣上皮干細胞缺乏癥的治療策略，強調(diào)當(dāng)前治療方法的進展和局限性。Gingras等[9]評估使用低成本設(shè)備制造3D生物打印無細胞角膜移植物的可制造性，使研究人員和臨床醫(yī)生更容易獲得3D打印結(jié)構(gòu)。Balters等[10]回顧角膜模型常用的3D生物打印技術(shù)和生物材料，強調(diào)3D生物打印在功能性角膜重建方面的潛力。Puistola等[11]提出一種基于人類干細胞的多材料3D生物打印異質(zhì)角膜基質(zhì)的新策略，進一步推動該領(lǐng)域的發(fā)展。這些進展為再生醫(yī)學(xué)和角膜缺陷治療帶來希望，也表明人們對3D生物打印角膜技術(shù)的關(guān)注。

2""用于角膜3D生物打印的材料

3D生物打印技術(shù)的研究重點是開發(fā)材料，主要包括天然生物墨水：如膠原蛋白、明膠、纖維蛋白，具有優(yōu)良的生物相容性和促進細胞生長的特性；合成生物墨水：如聚乳酸、聚乙烯醇，具有特定的機械性能和生物降解性；水凝膠：如改性明膠水凝膠、聚乙烯醇水凝膠，常用于構(gòu)建細胞支架和模擬細胞微環(huán)境；復(fù)合材料：如膠原蛋白與聚乳酸的復(fù)合物，具備生物相容性和良好的機械性能。生物材料：如生長因子、抗體，可增強細胞生長、分化和組織再生；細胞載體材料：承載活細胞，確保細胞在打印過程中存活并在體內(nèi)正常發(fā)揮作用，目前這些材料已應(yīng)用于組織工程、器官再生和個性化醫(yī)療。

在角膜組織工程方面，Mahdavi等[12]利用甲基丙烯?；髂z與角膜基質(zhì)細胞混合作為3D生物打印的生物墨水，展示出這種方法在角膜基質(zhì)組織再生方面的前景。Aghamirsalim等[13]進一步探討使用水凝膠作為角膜組織工程的生物墨水，重點介紹在此背景下采用的各種生物打印方法。此外，研究人員討論將不同材料和細胞作為生物墨水用于功能性角膜重建和再生的問題，強調(diào)人工角膜模型中最佳透明度、生物相容性和構(gòu)造強度的重要性[14-15]?？傊?，3D生物打印技術(shù)與各種生物墨水材料的整合為角膜組織工程領(lǐng)域帶來巨大前景。

2.1""甲基丙烯?；髂z

甲基丙烯酰化明膠（gelatin"methacryloyl，GelMA）是一種由甲基丙烯酸酐與明膠制備獲得的光敏性的生物水凝膠材料，通過光激發(fā)固化反應(yīng)形成適合細胞生長的3D結(jié)構(gòu)。由于其出色的生物相容性、生物降解性和成型能力，在生物制造和組織工程領(lǐng)域廣受推崇[16]。目前已開發(fā)出多種方法制造可交聯(lián)的GelMA材料，以形成用于生物制造的水凝膠[17]。GelMA已被用于制造創(chuàng)新的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，如用于微創(chuàng)提取皮膚間質(zhì)的微針貼片和具有中尺度孔隙網(wǎng)絡(luò)的3D生物打印組織結(jié)構(gòu)[18]。GelMA還被納入用于神經(jīng)再生的復(fù)合支架和組織工程的含氧細胞構(gòu)建物[19-20]。此外，GelMA被探索用于具有形狀記憶特性的可注射分層多孔水凝膠構(gòu)建物[21]。GelMA的多功能性使其廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，進一步的研究可側(cè)重于優(yōu)化基于GelMA的構(gòu)建物的特定用途，并探索生物醫(yī)學(xué)設(shè)備開發(fā)的新可能性。

Farasatkia等[22]推出由蠶絲納米纖維（silk"nanofibrils，SNF）和GelMA組合而成的透明混合膜，用于角膜組織工程。SNF和GelMA的最佳比例為3∶7，具有高透明度、親水性和類似于天然角膜基質(zhì)的機械性能。這種混合膜的彈性模量為（36.2±7.0）kPa，拉伸強度為（3.8±1.0）MPa，吸水率高達（138±27）%。在GelMA中加入SNF可降低其降解率，使其成為一種很有前景的角膜再生材料。細胞培養(yǎng)研究表明，與單獨使用SNF相比，3∶7的SNF和GelMA薄膜可顯著提高細胞代謝活性和覆蓋面積。Alves等[23]于2023年進行的另一項研究中，評估從海洋明膠中提取并添加抗壞血酸的GelMA水凝膠在角膜基質(zhì)中的應(yīng)用?？傊?，基于GelMA的材料具有理想的機械、光學(xué)和生物特性，有望用于角膜再生和角膜基質(zhì)。

2.2""甲基丙烯?；z素蛋白

甲基丙烯酰化絲素蛋白（silk"fibroin"methacryloyl，SilMA）是由甲基丙烯酸縮水甘油酯對絲素蛋白（silk"fibroin，SF）進行甲基丙烯?；男裕赟F上引入雙鍵。由于SF特殊的空間結(jié)構(gòu)，其在改性前極易形成結(jié)晶而難溶于水，改性后可在水中快速溶解，這使SilMA可被光固化為水凝膠。因此作為一種多功能生物材料，其在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中均有廣泛的應(yīng)用。研究表明SilMA可以各種形式用于組織再生，如自增強水凝膠和納米纖維支架[24-25]。此外，Li等[26]還開發(fā)出SilMA改性水凝膠以促進細胞粘附并創(chuàng)建定制3D細胞負(fù)載結(jié)構(gòu)。通過開發(fā)專用支架和微針，SilMA在軟骨再生和糖尿病傷口愈合方面的潛力也得到證實[27-28]。在支持神經(jīng)細胞分化方面，Lee等[29]利用SilMA與果膠或甲基丙烯酰化果膠結(jié)合，開發(fā)用于3D生物打印應(yīng)用的機械可調(diào)節(jié)雙交聯(lián)生物墨水，在無須生長因子的3D腦模型中展示持續(xù)的活力和高度的神經(jīng)元分化。

在角膜工程中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在其良好的生物相容性和機械性能。通過化學(xué)改性，能形成三維支架，促進角膜細胞的生長和再生。此外，通過改善眼部藥物的生物利用度，SilMA可用于藥物緩釋系統(tǒng)。在臨床前研究中，SilMA顯示出促進角膜愈合的效果，未來有望在個性化醫(yī)療和再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮更大作用。SilMA的合成已被用于開發(fā)組織工程角膜構(gòu)建物[30]；利用離心鑄造等技術(shù)制造絲素蛋白膜用于角膜組織工程的研究也在進行中，這些研究均凸顯SilMA在角膜領(lǐng)域的多功能性和潛力。

2.3""復(fù)合水凝膠

目前研究側(cè)重于開發(fā)使用復(fù)合水凝膠作為角膜替代物的方法。Buznyk等[31]探索使用注入抗血管內(nèi)皮生長因子釋放系統(tǒng)的膠原基支架作為高風(fēng)險角膜移植術(shù)的潛在角膜替代物。該研究將金納米粒子與貝伐單抗整合到無細胞水凝膠支架中，還對其進行初步體外評估，進一步強調(diào)復(fù)合水凝膠在這一領(lǐng)域的重要性。

此外，Wong等[32]研究一種基于羥丙基環(huán)糊精和軟水凝膠隱形眼鏡的復(fù)合系統(tǒng)，用于向角膜輸送益康唑，展示創(chuàng)新藥物輸送系統(tǒng)在角膜治療中的潛力。在人工角膜移植或眼表修復(fù)方面，Luo等[33]設(shè)計一種細菌納米纖維素/透明質(zhì)酸復(fù)合水凝膠，突出其在角膜應(yīng)用中的多功能性。Zhang等[34]利用3D生物打印技術(shù)創(chuàng)建用于角膜基質(zhì)工程的角膜脫細胞外基質(zhì)/甲基丙烯酰明膠生物墨水，展示復(fù)合水凝膠在角膜組織工程中的精確性和可調(diào)機械性能。與此類似的是，Liang等[35]研究N-羥基磷灰石/聚乙烯醇/殼聚糖多孔復(fù)合水凝膠的制備和表征，強調(diào)這些材料在角膜組織工程中的潛力。

3""3D生物打印在眼科尤其角膜方面的可行性研究

在角膜移植方面，可解決捐獻者短缺問題，制造可生物相容的角膜組織，調(diào)整細胞類型和生物材料組合，創(chuàng)建適當(dāng)形狀和厚度的角膜結(jié)構(gòu)；在細胞培養(yǎng)方面，通過種植角膜上皮細胞、干細胞等，開發(fā)適合角膜細胞生長的生物墨水，確保生物活性和細胞功能；在角膜再生方面，通過修復(fù)受損角膜組織可治療角膜瘢痕、外傷等，打印具有特殊納米結(jié)構(gòu)的支架，促進角膜生長；在個性化治療方面，根據(jù)患者需求定制個性化角膜替代物，改善手術(shù)及術(shù)后效果；在臨床前研究方面，動物實驗測試打印的角膜組織的安全和有效性，并評估其在臨床上的可行性，觀察角膜細胞黏附能力和功能保持；在材料開發(fā)方面，通過增強生物相容性、力學(xué)性能和降解性，比較材料性能，優(yōu)化支架設(shè)計和打印工藝，可適應(yīng)角膜生物打印需求。

4""3D生物打印角膜的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)

3D生物打印角膜具有多種優(yōu)勢，首先可實現(xiàn)個性化醫(yī)療，根據(jù)患者的具體需求定制角膜支架，提高治療效果。同時，采用先進的打印技術(shù)，可精確構(gòu)建復(fù)雜的角膜結(jié)構(gòu)，優(yōu)化生物相容性，減少排斥反應(yīng)，促進細胞生長與功能恢復(fù)。此外，通過高效生產(chǎn)，可更快地制造出所需的角膜組織，縮短患者等待時間，且因打印具備可重復(fù)性，提升可靠性。該技術(shù)還可集成藥物緩釋系統(tǒng)，有助于降低醫(yī)療成本、改善治療效果，提升患者的視覺及生活質(zhì)量。

雖然3D生物打印角膜具有巨大潛力，但仍需克服以下挑戰(zhàn)：首先，在材料選擇上，缺乏理想的兼具生物相容性和力學(xué)性能的材料。其次，需要優(yōu)化打印參數(shù)和工藝提高打印技術(shù)的精確性，以確保生物功能和角膜組織的完整性。此外，細胞生長和組織再生的能力也有待進一步研究，尤其是不同細胞來源和培養(yǎng)條件下。最后，3D打印角膜需通過嚴(yán)格的臨床試驗驗證其安全和有效性，同時滿足相關(guān)法規(guī)和倫理。市場接受度和經(jīng)濟性也是挑戰(zhàn)之一，如何降低成本獲取應(yīng)用需要綜合考慮。

5""小結(jié)與展望

3D生物打印技術(shù)在角膜領(lǐng)域的應(yīng)用正在快速發(fā)展。現(xiàn)有研究成果顯示，3D打印可構(gòu)建復(fù)雜的人工角膜，并使用復(fù)合材料以促進角膜細胞生長。這項技術(shù)有潛力實現(xiàn)個性化的角膜修復(fù)，縮短患者等待時間并提高恢復(fù)效果，未來可能改變傳統(tǒng)治療方式。當(dāng)前3D打印角膜的研究面臨材料生物相容性不足、細胞活性不高、技術(shù)缺乏及臨床驗證不足等問題。未來的研究應(yīng)重點關(guān)注新材料的開發(fā)、細胞工程優(yōu)化、打印工藝改進及臨床應(yīng)用的評估?？蒲泄ぷ髡咝枭钊胩接懭绾魏铣衫硐氩牧?、提高細胞活性、提升打印技術(shù)并確保其臨床可行性，以促進3D打印角膜的應(yīng)用與發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–22）

（修回日期：2024–12–11）