Isthmin1蛋白在多囊卵巢綜合征中作用機制的研究進(jìn)展

[摘要]"多囊卵巢綜合征（polycystic"ovary"syndrome，PCOS）是婦科常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，胰島素抵抗是其重要特征，同時常伴隨肥胖和慢性低炎癥狀態(tài)。PCOS的發(fā)生發(fā)展與脂肪組織功能失常密切相關(guān)，但其發(fā)病機制目前尚未完全明確。Isthmin1（ISM1）作為一種新型胰島素樣脂肪因子，通過非胰島素依賴途徑調(diào)控脂肪和肌肉組織中葡萄糖攝取來改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感度。同時ISM1抑制胰島素誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成參與調(diào)控PCOS。ISM1可預(yù)測腹部脂肪分配，是PCOS相關(guān)肥胖的潛在生物標(biāo)志物。此外，ISM1通過抑制核因子-κB炎癥通路的激活和促炎因子的表達(dá)參與PCOS的炎癥狀態(tài)。本文從胰島素抵抗、肥胖、炎癥等方面具體闡述ISM1在PCOS發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制，以期為PCOS的病因?qū)W研究和治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"多囊卵巢綜合征；Isthmin1蛋白；脂肪因子；胰島素抵抗；肥胖；炎癥

[中圖分類號]"R711.75""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.021

多囊卵巢綜合征（polycystic"ovary"syndrome，PCOS）作為一種常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長期健康，其主要表現(xiàn)為高雄激素、排卵障礙（包括月經(jīng)失調(diào)）和卵巢多囊樣改變。目前多采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)由歐洲生殖胚胎學(xué)會-美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會于2003年提出[1]。PCOS作為世界范圍內(nèi)流行的疾病，影響5%～10%的育齡女性[2]。研究發(fā)現(xiàn)PCOS作為復(fù)雜的多基因疾病，與代謝及內(nèi)分泌紊亂、生活方式和環(huán)境因素等密切相關(guān)，但目前關(guān)于PCOS的發(fā)病機制尚未完全明確。

脂肪組織通過釋放多種脂肪因子，參與能量代謝調(diào)節(jié)、糖脂代謝和炎癥等在內(nèi)的各種病理生理過程[3]。Isthmin1（ISM1）作為新型胰島素樣脂肪因子，生物學(xué)功能研究目前主要集中在生長發(fā)育、代謝和抗癌治療等方面。研究發(fā)現(xiàn)ISM1通過影響磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB/Akt）及其下游信號通路的表達(dá)水平來調(diào)節(jié)葡萄糖在脂肪和肌肉組織中的攝取。ISM1通過抑制脂質(zhì)合成等方式調(diào)控PCOS[4]。此外，ISM1抑制炎癥通路的激活和促炎因子的表達(dá)影響PCOS的炎癥反應(yīng)[5-6]。

1""ISM1蛋白

ISM最初是在2002年由Pera等[7]用分泌克隆的方法在篩選非洲爪蟾胚胎分泌蛋白時發(fā)現(xiàn)，因其在大腦峽部顯著表達(dá)而命名，最初被認(rèn)為是一種分泌蛋白。在人類中，ISM家族由位于染色體14q24.3上的TAIL1（ISM2）和最近發(fā)現(xiàn)的位于染色體20p12.1上的hIsm（ISM1）基因組成。ISM蛋白是由氨基N端信號肽（signal"peptide，SP）、中心區(qū)域的血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)序列（thrombospondin-"L，TSP1）和C端的MUC4和其他蛋白區(qū)域的一個保守的黏附相關(guān)結(jié)構(gòu)域（adhesion-associated"domain"in"MUC4"and"other"protein，AMOP）組成。在不同物種間，ISM1的TSP1和AMOP結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出高度保守[8]。ISM1涉及多個病理生理過程，如代謝、免疫、腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞的生長等；而ISM2主要表達(dá)在胎盤中，與絨毛膜癌等有密切聯(lián)系[9]。

ISM1在不同生物體間的表達(dá)顯著不同。人類ISM1基因編碼含有499個氨基酸的60kDa的蛋白，小鼠ISM1基因編碼分子量為52kDa的蛋白，含有461個氨基酸。ISM1在不同的器官和發(fā)育階段介導(dǎo)不同的功能。Osório等[10]通過檢測ISM1在小鼠胚胎早期、胚胎階段到成年期及雞胚胎中的表達(dá)分布，表明在小鼠和雞的發(fā)育過程中，盡管ISM1具有高度的同源性，但I(xiàn)SM1的表達(dá)存在顯著差異。ISM1在小鼠早期胚胎階段的多個結(jié)構(gòu)中均有動態(tài)表達(dá)。ISM1在其前中胚層、旁軸和側(cè)板中胚層、中腦后腦邊界和主干神經(jīng)管中均有表達(dá)，提示ISM1對小腦的發(fā)育及運動和認(rèn)知功能具有重要的意義。在小鼠胚胎組織中，ISM1以梯度水平沿著胚胎前后軸分布于主干神經(jīng)管背側(cè)，表明ISM1與脊髓形成存在緊密聯(lián)系。在新生和成年小鼠中，ISM1與肺和腦的發(fā)育和體內(nèi)平衡密切相關(guān)。ISM1在雞胚的耳、眼和脊髓原基中強烈表達(dá)。2019年，Osório等[11]研究發(fā)現(xiàn)某些人類出生缺陷和遺傳疾病可歸因于ISM基因家族的突變。然而，Valle-Rios等[12]對人類基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面分析發(fā)現(xiàn)ISM1在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不表達(dá)，而是與屏障組織（如皮膚和黏膜）及選定的淋巴細(xì)胞群，包括活化的人外周血CD4+T細(xì)胞中表達(dá)，表明ISM1具有屏障功能，與先天免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)。

PCOS作為常見的生殖內(nèi)分泌和代謝功能失調(diào)的婦科疾病，其重要的發(fā)病機制為高雄激素血癥和胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）。PCOS患者普遍肥胖，且以腹部肥胖為主。此外，PCOS患者常有炎性表現(xiàn)[13]。多項研究表明，ISM1通過非胰島素依賴途徑影響PI3K/Akt及其下游信號通路的表達(dá)水平來調(diào)節(jié)脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取，提高胰島素的敏感度，降低血糖，還可抑制胰島素調(diào)節(jié)的脂質(zhì)合成等多種途徑參與PCOS的糖脂代謝過程[14]。ISM1參與腹部脂肪分配，與PCOS相關(guān)肥胖和脂肪量呈現(xiàn)正相關(guān)，是預(yù)測肥胖風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物[15]。此外，ISM1通過抑制核因子-κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號軸激活和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β等促炎因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，從而參與PCOS的炎癥反應(yīng)。

2""ISM1通過非胰島素依賴途徑提高胰島素敏感度

PCOS最重要的病理改變之一是IR，50%～95%的PCOS患者伴有不同程度的IR，而IR增高與PCOS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。伴有IR的PCOS患者表現(xiàn)為骨骼肌、肝臟和脂肪組織等胰島素靶向組織對胰島素敏感度下降，出現(xiàn)糖代謝功能障礙。PCOS患者中2型糖尿?。╠iabetes"mellitus"type"2，T2DM）和糖耐量減低的患病率是非PCOS患者的2～4倍[17]。多項研究顯示，ISM1的表達(dá)水平與T2DM及其并發(fā)癥呈正相關(guān)。Liao等[18]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的血清ISM1顯著升高，這表明血清ISM1與T2DM呈正相關(guān)。ISM1通過NODAL（轉(zhuǎn)化生長因子超家族的成員）間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能障礙，從而加速從糖尿病前期到T2DM的轉(zhuǎn)變。Wang[19]等研究發(fā)現(xiàn)血清ISM1升高是糖尿病腎病的危險因素，與白蛋白尿的嚴(yán)重程度有關(guān)。然而，Wang[20]等研究發(fā)現(xiàn)血清ISM1在新發(fā)糖尿病患者中起保護(hù)作用。目前關(guān)于ISM1的表達(dá)水平與T2DM及其并發(fā)癥之間的關(guān)系尚存在分歧，未來仍需進(jìn)一步明確。

ISM1通過非胰島素依賴途徑調(diào)節(jié)PI3K/Akt及其下游信號通路的表達(dá)水平來影響IR。在PCOS的發(fā)生和發(fā)展過程中，PI3K/Akt信號路徑具有關(guān)鍵作用。胰島素與其受體結(jié)合，引起下游激酶的磷酸化，從而激活參與調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的PI3K/Akt信號通路。葡萄糖攝取涉及PI3K調(diào)控亞基激活和Akt在S473位點的磷酸化[21]。研究發(fā)現(xiàn)PCOS伴IR的患者顆粒細(xì)胞中PI3K和Akt的表達(dá)水平與對照組相比明顯降低[22]。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose"transporter"type"4，GLUT4）主要由三磷酸腺苷（adenosine"triphosphate，ATP）和胰島素在脂肪和骨骼肌細(xì)胞中調(diào)控。GLUT4作為PI3K/Akt下游通路的重要因子之一，胰島素通過PI3K的激活增加GLUT4從細(xì)胞內(nèi)囊泡到細(xì)胞表面的易位來影響葡萄糖的攝取。PCOS伴IR患者的脂肪細(xì)胞中GLUT4的表達(dá)水平明顯降低，這與全身胰島素敏感度降低有關(guān)。ISM1信號通路在脂肪細(xì)胞中介導(dǎo)葡萄糖攝入的能力依賴于PI3K的激活。ISM1敲除的脂肪細(xì)胞中的pAkt信號減少20%～50%，表明內(nèi)源性ISM1對維持Akt的基礎(chǔ)信號通路具有重要作用。此外，ISM1在多種成熟脂肪細(xì)胞和人原代骨骼肌細(xì)胞中可誘導(dǎo)Akt在S473位點的磷酸化水平。ISM1與胰島素信號通路相比，下游細(xì)胞內(nèi)信號通路存在明顯區(qū)別。Zhao等[23]通過磷蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，雖然ISM1和胰島素信號之間有53%的重疊，但I(xiàn)SM1介導(dǎo)的約450種蛋白的磷酸化蛋白組范圍內(nèi)的改變與胰島素不相同，表明ISM1與胰島素相比，具有不同的細(xì)胞作用。ISM1介導(dǎo)的葡萄糖攝取能力在不同細(xì)胞類型和物種之間存在差異，這與ISM1依賴的細(xì)胞類型特異性受體或葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白有關(guān)。

3""ISM1抑制胰島素誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成，是PCOS相關(guān)肥胖的潛在生物標(biāo)志物

對PCOS患者而言，體質(zhì)量的增加和肥胖在其發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。據(jù)統(tǒng)計，PCOS患者中超過50%伴有肥胖甚至超重。研究表明與對照組相比，超重患者PCOS的患病率為3.0倍，中度肥胖者為6.7倍，極度肥胖者為14.7倍[24]。PCOS患者通過減重的方式，其癥狀和體征在一定程度上可得到明顯改善。作為體內(nèi)唯一的降糖激素，胰島素不僅可促進(jìn)組織細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用，還可促進(jìn)脂肪積累。肥胖和非酒精性脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險在高胰島素血癥的PCOS患者中顯著上升。

ISM1抑制胰島素誘導(dǎo)的新生脂質(zhì)合成，通過脂代謝途徑改善PCOS相關(guān)的肥胖狀態(tài)。ISM1通過抑制脂肪組織中的脂肪酸釋放，從而間接達(dá)到抑制胰島素依賴的新生脂肪生成的作用，阻止脂質(zhì)堆積，為臨床治療代謝性疾病提供新的方向[4]。胰島素通過調(diào)節(jié)促脂合成因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol"regulatory"element"binding"protein-1c，SREBP-"1c）的表達(dá)，促進(jìn)新生脂肪的生成[25]。在肝細(xì)胞中，ISM1通過抑制SREBP-1c及其靶基因的表達(dá)水平參與控制脂質(zhì)生成。在肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中，它還通過Akt-mTORC1-S6促進(jìn)蛋白質(zhì)合成從而抑制脂肪生成。此外，ISM1抑制胰島素誘導(dǎo)的SREBP-1c的靶基因乙酰輔酶a羧化酶、脂肪酸合成酶和低密度脂蛋白受體的表達(dá)，以劑量依賴的方式減少新生脂肪的產(chǎn)生。由于ISM1同時抑制碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-β和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1β的表達(dá)，提示ISM1通過多途徑調(diào)節(jié)脂肪生成。

ISM1預(yù)測腹部脂肪分布，是PCOS相關(guān)肥胖的潛在生物標(biāo)志物。有研究對皮下脂肪（subpicaneous"fataneous"fat，scWAT）活檢進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ISM1mRNA的表達(dá)和血清水平與scWAT和內(nèi)臟脂肪面積的比值存在緊密聯(lián)系。作為一種新的非侵入性生物標(biāo)志，ISM1可預(yù)測腹部脂肪的分布情況，以評估肥胖有關(guān)的健康風(fēng)險[15]。在肥胖型PCOS患者中，ISM1的表達(dá)水平與瘦素密切相關(guān)。ISM1和瘦素主要由scWAT表達(dá)，從而提高在肥胖患者中的水平。兩者均有調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的功能。研究顯示高脂飲食小鼠脂肪組織中ISM1和瘦素的表達(dá)同時增加，表明兩種脂肪因子存在共同的調(diào)節(jié)機制[4]。

4""ISM1抑制PCOS相關(guān)炎癥通路的激活和促炎因子的表達(dá)

PCOS患者常伴隨慢性低水平炎癥狀態(tài)，可增加冠心病和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[13]。炎癥因子的升高可加重IR，使胰島素敏感度降低，糖脂代謝出現(xiàn)紊亂，從而進(jìn)一步加劇PCOS進(jìn)程。

ISM1通過抑制NF-κB炎癥通路的激活和促炎細(xì)胞因子/趨化因子的表達(dá)來調(diào)控PCOS的炎癥狀態(tài)。在不同的代謝組織中，主要通過NF-κB信號軸來完成低水平炎癥的建立。脂肪細(xì)胞缺氧會導(dǎo)致NF-κB通路激活，炎性細(xì)胞因子釋放，抑制胰島素受體底物-l（insulin"receptor"substance1，IRS1）的磷酸化，從而促進(jìn)胰島素抵抗[26]。研究表明ISM1具有抗炎作用[5-6]，通過抑制NF-κB信號軸的激活來改善PCOS的炎癥狀態(tài)。PCOS的女性常發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-18、TNF-α等炎性標(biāo)志物水平升高[27]。肥胖的PCOS患者中，TNF-α升高更為明顯。在胰島素作用的靶組織中，TNF-α通過增加IRS1的絲氨酸磷酸化來介導(dǎo)IR的形成[28]。Hotamisligil等[29]在1995年發(fā)現(xiàn)脂肪組織中TNF-α的mRNA表達(dá)與高胰島素水平呈明顯正相關(guān)，當(dāng)體質(zhì)量下降后，胰島素敏感度升高。研究發(fā)現(xiàn)ISM1抑制促炎細(xì)胞因子/趨化因子的表達(dá)水平，包括IL-1α、IL-1β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2和TNF-α等參與PCOS的炎癥狀態(tài)[5-6]。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）主要由中性粒細(xì)胞分泌，具有促進(jìn)炎癥形成的功能，與IR呈正相關(guān)[30]。在肥胖PCOS患者中，血清ISM1與MPO呈負(fù)相關(guān)，表明ISM1抑制MPO的表達(dá)來參與PCOS的炎癥反應(yīng)。

5""小結(jié)與展望

IR是PCOS患者的重要發(fā)病機制之一，目前的胰島素治療和胰島素增敏劑常伴隨肝臟脂肪合成增加等一些不良反應(yīng)。因此，確定能同時增加外周葡萄糖攝取和抑制肝臟脂質(zhì)積累的途徑將有利于PCOS代謝綜合征的整體改善。ISM1作為新型胰島素樣脂肪因子，可增加脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取，提高胰島素敏感度，抑制胰島素誘導(dǎo)的脂肪生成，將葡萄糖攝取與脂質(zhì)合成分離，具有強大的調(diào)節(jié)糖脂代謝作用，為代謝調(diào)節(jié)提供新的思路，也進(jìn)一步增加ISM1作為PCOS藥物治療的可能性。在臨床治療中，一些胰島素獨立的血糖調(diào)節(jié)過程可出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)，而目前針對ISM1表達(dá)的研究沒有觀察到低血糖的現(xiàn)象，表明其可能存在反調(diào)控機制。

ISM1在不同的代謝組織中，通過促進(jìn)蛋白質(zhì)合成等多種方式影響新生脂肪生成，阻止脂質(zhì)積累，為臨床治療代謝性疾病提供新思路。此外，ISM1可預(yù)測PCOS患者腹部脂肪分布情況，作為評估肥胖相關(guān)風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物。有研究顯示ISM1和瘦素的表達(dá)水平和功能密切相關(guān)，其存在共調(diào)節(jié)機制。PCOS患者常伴隨低水平炎性狀態(tài)，炎性因子在PCOS患者中普遍升高。ISM1通過抑制NF-κB炎癥通路的激活和TNF-α等促炎因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，參與改善PCOS的炎癥狀態(tài)。

綜上，PCOS的發(fā)生發(fā)展涉及多種因子的相互作用，相關(guān)研究有助于明確病因病機，也有助于臨床治療方案的優(yōu)化提質(zhì)。本文就ISM1蛋白在PCOS發(fā)生發(fā)展中的作用和機制進(jìn)行綜述，以期為PCOS的病因?qū)W研究和治療提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–16）

（修回日期：2024–12–06）