NLR和早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的相關(guān)性分析

[摘要]"目的"探討早產(chǎn)兒中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil"to"lymphocyte"ratio，NLR）和晚發(fā)型敗血癥（late-onset"sepsis，LOS）的關(guān)聯(lián)。方法"回顧性分析2018年1月至2024年4月安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼醫(yī)學(xué)中心收治的57例早產(chǎn)兒LOS患兒及同期收治的110例非敗血癥早產(chǎn)兒的臨床資料。采用Logistic回歸模型分析NLR與LOS的關(guān)聯(lián)，采用限制三次樣條（restricted"cubic"splines，RCS）分析NLR與LOS間的非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)，分析連續(xù)性監(jiān)測(cè)的炎性指標(biāo)間差異。結(jié)果"Logistic回歸分析結(jié)果表明NLR是早產(chǎn)兒LOS獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。基于RCS，當(dāng)NLRlt;1.02時(shí)，與LOS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性不明顯，當(dāng)NLR≥1.02時(shí)，與LOS的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)上升。NLR連續(xù)監(jiān)測(cè)評(píng)估治療效果比C反應(yīng)蛋白和降鈣素原更有價(jià)值。結(jié)論"NLR是早產(chǎn)兒LOS獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，當(dāng)NLR≥1.02時(shí)，早產(chǎn)兒發(fā)生LOS的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)上升，連續(xù)監(jiān)測(cè)NLR在評(píng)估治療效果方面有較高價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]"中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；早產(chǎn)兒；晚發(fā)型敗血癥

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R722.6""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.008

Correlation"analysis"of"NLR"and"late-onset"sepsis"in"premature"infants

SONG"Qijian，"ZHANG"Shu，"LI"Xiaoyan，"WANG"Huiqin

Maternal"and"Child"Medical"Center"of"Anhui"Medical"University，"the"Fifth"Clinical"College"of"Anhui"Medical"University，"Anhui"Women"and"Children"Medical"Center，"Neonatology"Department，"Hefei"Maternal"and"Child"Health"Hospital，"Hefei"230011，"Anhui，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"relationship"between"neutrophil"to"lymphocyte"ratio"（NLR）"and"late-onset"sepsis"（LOS）"in"premature"infants."Methods"A"total"of"57"premature"infants"with"LOS"admitted"to"Maternal"and"Child"Medical"Center"of"Anhui"Medical"University"neonatal"department"from"January"2018"to"April"2024"and"110"non-septicemic"premature"infants"selected"for"the"same"period"were"retrospectively"analyzed."Logistic"regression"model"was"used"to"analyze"the"association"between"NLR"and"LOS."Restricted"cubic"splines"（RCS）"were"used"to"analyze"the"nonlinear"association"between"NLR"and"LOS，"and"to"analyze"the"difference"between"the"inflammatory"indicators"of"continuous"monitoring."Results"According"to"Logistic"regression"model，"NLR"was"found"to"be"an"independent"risk"factor"for"LOS"in"premature"infants."Based"on"RCS，"we"found"that"when"NLRlt;1.02，"there"was"no"significant"correlation"with"LOS"risk，"and"when"NLR≥1.02，"the"risk"with"LOS"increased"exponentially."In"terms"of"continuous"monitoring，"NLR"is"more"valuable"than"C-reactive"protein"and"procalcitonin"in"evaluating"the"effect"of"treatment."Conclusion"NLR"is"an"independent"risk"factor"for"LOS"in"premature"infants."When"NLR≥1.02，"the"risk"of"LOS"in"premature"infants"increases"exponentially."Continuous"monitoring"of"NLR"is"of"high"value"in"evaluating"the"treatment"effect.

[Key"words]"Neutrophil"to"lymphocyte"ratio;"Premature"infants;"Late"onset"sepsis

晚發(fā)型敗血癥（late-onset"sepsis，LOS）是指在出生3d后發(fā)生的新生兒敗血癥，其中早產(chǎn)兒和極低出生體質(zhì)量?jī)菏鞘滓ｋU(xiǎn)因素。由于需接受頻繁的有創(chuàng)性診療措施、長(zhǎng)時(shí)間的呼吸支持及腸外營(yíng)養(yǎng)等，早產(chǎn)兒住院時(shí)間長(zhǎng)，使其成為新生兒監(jiān)護(hù)病房中發(fā)生LOS的高危人群[1]。早產(chǎn)兒LOS不僅臨床表現(xiàn)不具有特異性，而且血培養(yǎng)敏感性低，培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致抗生素的延遲使用或長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)性使用[2]。因此，為及時(shí)規(guī)范使用抗生素治療，需要一種快速、準(zhǔn)確、方便的檢測(cè)手段。

近年來(lái)，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil"to"lymphocyte"ratio，NLR）作為新生兒敗血癥的一個(gè)新危險(xiǎn)因素而受到廣泛關(guān)注[3-5]。Alkan"Ozdemir等[6]發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)新生兒敗血癥的診斷陽(yáng)性率高于C反應(yīng)蛋白（C"reactive"protein，CRP），Mahmoud等[7]發(fā)現(xiàn)在新生兒敗血癥中NLR比CRP和降鈣素原（procalcitonin，PCT）具有更高的特異性和診斷能力。本研究旨在探討血液中NLR與早產(chǎn)兒LOS的關(guān)聯(lián)性，為臨床應(yīng)用NLR評(píng)估早產(chǎn)兒LOS提供依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""一般資料

回顧性分析2018年1月至2024年4月安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼醫(yī)學(xué)中心收治的胎齡lt;37周確診為L(zhǎng)OS的57例早產(chǎn)兒及同時(shí)期收治的110例非LOS早產(chǎn)兒的臨床資料。將早產(chǎn)兒根據(jù)NLR四分位數(shù)分為4組：Q1組（NLRlt;0.78，n=42），Q2組（NLR"0.78～1.01，n=42），Q3組（NLR"1.0～1.45，n=41），Q4組（NLRgt;1.45，n=42）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)[8]中LOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。LOS早產(chǎn)兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為L(zhǎng)OS病例；②胎齡lt;37周；③出生后1d內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒病房。LOS早產(chǎn)兒排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院年齡超過(guò)1d；②入院前曾接受抗生素治療患兒；③先天性肝缺陷和既往肝臟相關(guān)疾??；④患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或重大先天性畸形的新生兒；⑤入院時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室資料不完整。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：YYLL2020-"2020xkj235-FA-01）。

1.2""研究方法

搜集入選患兒的基本資料，包括出生胎齡、出生體質(zhì)量、性別、高危因素（抗生素應(yīng)用時(shí)間、有創(chuàng)通氣、深靜脈置管等）等；搜集早產(chǎn)兒感染前、感染時(shí)（感染第1天和感染治療第2～3天）、恢復(fù)后的血液炎性標(biāo)志物，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white"blood"cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte，L）、CRP、血小板計(jì)數(shù)（blood"platelet，PLT）和PCT。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Logistic回歸分析建立3個(gè)模型，使用R語(yǔ)言繪制限制性三次樣條（restricted"cubic"splines，RCS）分析NLR與LOS風(fēng)險(xiǎn)間的劑量反應(yīng)關(guān)聯(lián)；對(duì)NLR與LOS風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行亞組分析及森林圖繪制。感染前后連續(xù)性監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P"lt;0.008。

2""結(jié)果

2.1""早產(chǎn)兒臨床資料的比較

抗生素應(yīng)用時(shí)間、是否有創(chuàng)通氣、PLT、CRP、PCT在NLR四分位數(shù)分組上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P"lt;0.01），其中Q4組與其他組比較，抗生素應(yīng)用時(shí)間更長(zhǎng)、有創(chuàng)通氣使用率、CRP、PCT更高，PLT更低。出生胎齡、出生體質(zhì)量、性別、深靜脈置管、WBC組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2""Logsitic回歸模型分析NLR與早產(chǎn)兒LOS間的關(guān)聯(lián)性

未校正前，連續(xù)型變量NLR與LOS呈正相關(guān)，經(jīng)全面校正后，NLR仍與LOS呈正相關(guān)，NLR是LOS獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。在校正前和完全校正后，Q4組與Q1組比較，LOS風(fēng)險(xiǎn)更高。RCS分析驗(yàn)證結(jié)果表明，NLR與LOS間存在關(guān)聯(lián)，當(dāng)NLR≥1.02，LOS風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)上升。按不同出生胎齡、出生體質(zhì)量、性別、高危因素進(jìn)行分層結(jié)果顯示，高NLR（NLR≥1.02）和低NLR（NLRlt;1.02）與LOS的關(guān)聯(lián)在不同分層早產(chǎn)兒中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)圖1。

2.3""感染前后炎性指標(biāo)比較

感染時(shí)與感染前和恢復(fù)后比較，NLR、PCT、PLT、CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.008），WBC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.008）。感染第1天和感染第2～3天比較，NLR、PLT、CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.008），PCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.008），且NLR上升趨勢(shì)有改變，PLT下降趨勢(shì)及CRP上升趨勢(shì)不變，見(jiàn)表2。

3""討論

近年來(lái)，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（neutrophil"extracellular"trap，NET）的發(fā)現(xiàn)揭示免疫系統(tǒng)防御病原體感染的新武器[9-10]。然而，炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)和NET形成導(dǎo)致過(guò)度炎癥和組織損傷[11-12]。在病原體感染期間，抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別微生物抗原并將其呈遞給T淋巴細(xì)胞。隨后，CD4+T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，幫助吞噬細(xì)胞殺死細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌。然而，由于炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的丟失可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制和炎癥不消退，感染的可持續(xù)性和感染病灶的不完全根除是髓質(zhì)增加中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡及其他機(jī)制減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的原因[13-15]。由此產(chǎn)生的NLR增加可識(shí)別處于炎癥未消退狀態(tài)的患者。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果表明，NLR是LOS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Wilar[16]發(fā)現(xiàn)，NLR與早發(fā)型敗血癥發(fā)病率間存在明顯的相關(guān)性。Li等[17]研究表明NLR是新生兒敗血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，NLR越高，敗血癥的發(fā)病率越大。本研究RCS分析表明NLR與LOS風(fēng)險(xiǎn)間存在著非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)。當(dāng)NLR超過(guò)1.02時(shí)，LOS的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)上升，可能與敗血癥時(shí)中性粒細(xì)胞的增加和淋巴細(xì)胞的減少導(dǎo)致NLR值疊加有關(guān)。NLR與PCT、CRP呈正相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，高NLR和低NLR與敗血癥關(guān)聯(lián)性在出生體質(zhì)量、胎齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kurban等[18]研究表明，不同胎齡胎兒出生前母親的NLR有明顯性差異，且與嬰兒的出生胎齡染第1天和出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[19]。本研究結(jié)果表明連續(xù)性監(jiān)測(cè)NLR、PCT、PLT、CRP可鑒別敗血癥；與感染第1天相比，感染治療第2～3天后NLR提示抗感染治療有效，PCT提示感染治療前后無(wú)變化，CRP及PLT提示感染加重，表明NLR在評(píng)估治療效果上比PCT和CRP更有價(jià)值。

本研究有一定的局限性。本研究是橫斷面和單中心研究，樣本量相對(duì)小。綜上，NLR是早產(chǎn)兒LOS獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，兩者間存在非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)，連續(xù)監(jiān)測(cè)NLR在評(píng)估治療效果上有較高價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] STRUNK"T，"DOHERTY"D，"JACQUES"A，"et"al."Histologic"chorioamnionitis"is"associated"with"reduced"risk"of"late-onset"sepsis"in"preterm"infants[J]."Pediatrics，"2012，"129（1）："e134–e141.

[2] UR"REHMAN"DURRANI"N，"ROCHOW"N，"ALGHAMDI"J，"et"al."Minimum"duration"of"antibiotic"treatment"based"on"blood"culture"in"rule"out"neonatal"sepsis[J]."Pediatr"Infect"Dis"J，"2019，"38（5）："528–532.

[3] HUANG"Z，"FU"Z，"HUANG"W，"et"al."Prognostic"value"of"neutrophil-to-lymphocyte"ratio"in"sepsis："A"Meta-"analysis[J]."Am"J"Emerg"Med，"2020，"38（3）："641–647.

[4] HWANG"S"Y，"SHIN"T"G，"JO"I"J，"et"al."Neutrophil-to-"lymphocyte"ratio"as"a"prognostic"marker"in"critically-ill"septic"patients[J]."Am"J"Emerg"Med，"2017，"35（2）："234–239.

[5] LIU"X，"SHEN"Y，"WANG"H，"et"al."Prognostic"significance"of"neutrophil-to-lymphocyte"ratio"in"patients"with"sepsis："A"prospective"observational"study[J]."Mediat"Inflamm，"2016，"2016："8191254.

[6] ALKAN"OZDEMIR"S，"ARUN"OZER"E，"ILHAN"O，"et"al."Can"neutrophil"to"lymphocyte"ratio"predict"late-onset"sepsis"in"preterm"infants？[J]."J"Clin"Lab"Anal，"2018，"32（4）："e22338.

[7] MAHMOUD"N"M"S"A，"BAHEEG"G，"ABDELHAKEEM"M."Platelet"to"lymphocyte"ratio"and"neutrophil"to"lymphocyte"ratio"as"new"diagnostic"markers"for"detection"of"early-"onset"neonatal"sepsis"in"full-term"newborns[J]."MJMR，"2019，"30："150–155.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，"中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)感染專(zhuān)業(yè)委員會(huì)."新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)"（2019"年版）[J]."中華兒科雜志，"2019，"57（4）："252–257.

[9] Li"R"H"L，"TABLIN"F."A"comparative"review"of"neutrophil"extracellular"traps"in"sepsis[J]."Front"Vet"Sci，"2018，"5："291.

[10] BRINKMANN"V，"REICHARD"U，"GOOSMANN"C，"et"al."Neutrophil"extracellular"traps"kill"bacteria[J]."Science，"2004，"303（5663）："1532–1535.

[11] CZAIKOSKI"P"G，"MOTA"J"M，"NASCIMENTO"D"C，"et"al."Neutrophil"extracellular"traps"induce"organ"damage"during"experimental"and"clinical"sepsis[J]."PLoS"One，"2016，"11（2）："e0148142.

[12] LI"T，"ZHANG"Z，"LI"X，"et"al."Neutrophil"extracellular"traps："Signaling"properties"and"disease"relevance[J]."Mediat"Inflamm，"2020，"2020："9254087.

[13] STEARNS-KUROSAWA"D"J，"OSUCHOWSKI"M"F，"VALENTINE"C，"et"al."The"pathogenesis"of"sepsis[J]."Annu"Rev"Pathol，"2011，"6："19–48.

[14] HEFFERNAN"D"S，"MONAGHAN"S"F，"THAKKAR"R"K，"et"al."Failure"to"normalize"lymphopenia"following"trauma"is"associated"with"increased"mortality，"independent"of"the"leukocytosis"pattern[J]."Crit"Care，"2012，"16（1）："12.

[15] MENGES"T，"ENGEL"J，"WELTERS"I，"et"al."Changes"in"blood"lymphocyte"populations"after"multiple"trauma："Association"with"posttraumatic"complications[J]."Crit"Care"Med，"1999，"27（4）："733–740.

[16] WILAR"R."Diagnostic"value"of"eosinopenia"and"neutrophil"to"lymphocyte"ratio"on"early"onset"neonatal"sepsis[J]."Korean"J"Pediatr，"2019，"62（6）："217–223.

[17] LI"T，"DONG"G，"ZHANG"M，"et"al."Association"of"neutrophil-lymphocyte"ratio"and"the"presence"of"neonatal"sepsis[J]."J"Immunol"Res，"2020，"2020："7650713.

[18] KURBAN"Y，"ALAN"Y，"UYAR"?，"et"al."Investigation"of"neutrophil"to"lymphocyte"ratio"and"mean"platelet"volume"in"patients"diagnosed"with"preterm"labor[J]."Paediatr"Respir"Rev，"2021，"40："39–43.

[19] CAN"E，"CAN"C."The"value"of"neutrophil-to-lymphocyte"ratio"（NLR）"and"platelet-to-lymphocyte"ratio"（PLR）"parameters"in"analysis"with"fetal"malnutrition"neonates[J]."J"Perinat"Med，"2019，"47（7）："775–779.

（收稿日期：2024–07–16）

（修回日期：2024–10–25）