45例闌尾黏液性腫瘤臨床特征回顧及其病理學(xué)特征分析

【摘要】目的 探討闌尾黏液性腫瘤（AMN）臨床特征及其病理學(xué)特征，為今后臨床治療（AMN）提供參考。方法 回顧性分析2016年1月至2023年12月江蘇大學(xué)附屬句容醫(yī)院收治的45例（AMN）患者的臨床資料，對(duì)患者臨床病史、病理組織學(xué)特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記蛋白表達(dá)情況進(jìn)行分析與總結(jié)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行討論。結(jié)果 45例（AMN）患者病例中，44例低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（LAMN），1例高級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（HAMN）；根據(jù)（AMN）TNM分期分為0期30例、ⅡA期7例、ⅡB期3例、ⅣA期5例；45例病例中，闌尾均可見不同程度的增粗、擴(kuò)張、囊性變，累及部分或全段闌尾，部分病例可見憩室樣突出于闌尾表面，切開腔內(nèi)大量膠凍樣黏液；當(dāng)黏液穿透闌尾壁時(shí)，可見闌尾表面及周圍系膜內(nèi)黏液聚集，甚至穿透漿膜與周圍組織器官相互粘連；其中5例伴發(fā)腹膜假黏液瘤，廣泛取材，均為無細(xì)胞性黏液。此外，本次收集病例中，1例AMN伴發(fā)卵巢腫瘤病例，卵巢囊性病變的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子-2（CDX-2）、細(xì)胞角蛋白20（CK20）陽(yáng)性，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、細(xì)胞角蛋白7（CK7）陰性，支持卵巢病灶為闌尾起源。1例發(fā)生闌尾與小腸粘連，黏液累及小腸漿膜面，但經(jīng)全部取材，黏液物中未見黏液性腫瘤上皮，1例伴發(fā)雙側(cè)卵巢種植性囊腫，囊性病變區(qū)局部可見內(nèi)襯黏液性柱狀上皮，與闌尾原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)形態(tài)相同，呈低級(jí)別細(xì)胞學(xué)特征，并伴有無細(xì)胞性腹膜假黏液瘤，經(jīng)免疫組化標(biāo)記證實(shí)為闌尾起源。45例患者均經(jīng)手術(shù)治療，且術(shù)后患者最長(zhǎng)隨訪時(shí)間85個(gè)月，最短2個(gè)月，其中43例隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，有2例ⅣA期病例，因無法完整手術(shù)切除病灶而術(shù)后復(fù)發(fā)，最終1例因其他疾病死亡，1例帶瘤生存。結(jié)論 AMN雖然在臨床上并不常見，但由于對(duì)該疾病的病理診斷越發(fā)完善和細(xì)化，使得該疾病檢出率有所增加。AMN中，以LAMN最常見，總體預(yù)后較好，病變?cè)缙谕暾谐@尾是治療關(guān)鍵，可獲得完全治愈，但對(duì)于分期較晚的病例，因不能徹底清除黏液性病灶而預(yù)后較差。因此對(duì)于HAMN，取材是診斷的關(guān)鍵，在病理取材中，須對(duì)闌尾外的黏液性病灶充分取材，以獲得準(zhǔn)確的病理診斷組織學(xué)分型及分期，為AMN的治療及預(yù)后提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤 ; 高級(jí)別闌尾黏液性腫瘤 ; 病理特征

【中圖分類號(hào)】R614 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.22.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.044

闌尾黏液性腫瘤（appendiceal mucinous neoplasm， AMN）是一類以黏液性上皮增生并伴有細(xì)胞外黏液產(chǎn)生，表現(xiàn)為推擠性生長(zhǎng)的闌尾原發(fā)性腫瘤。依據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類，AMN包括低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（LAMN）和高級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（HAMN）[1]。LAMN經(jīng)常惰性進(jìn)展，多局限于闌尾，整體預(yù)后較好；HAMN會(huì)伴有高級(jí)別腹膜假黏液瘤，與LAMN相比，HAMN更具侵襲性，預(yù)后相對(duì)較差[2]。目前臨床對(duì)于LAMN、HAMN分子改變、臨床特征等尚不完全明確。本次研究通過收集的AMN病例資料，并以2019年WHO分類作為診斷依據(jù)，結(jié)合闌尾腫瘤分期系統(tǒng)[3]進(jìn)行臨床分期，分析不同級(jí)別與不同臨床分期AMN患者臨床病理學(xué)特征及預(yù)后，并對(duì)其相關(guān)病變特征展開討論，加強(qiáng)對(duì)AMN的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2016年1月至2023年12月江蘇大學(xué)附屬句容醫(yī)院收治的45例AMN患者的臨床資料，其中男性19例，女性26例；年齡46～84歲，平均（64.58±10.61）歲；AMN級(jí)別：LAMN 44例，HAMN1例；依據(jù)AMNTNM分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中0期的病例30例，ⅡA期7例，ⅡB期3例，ⅣA期5例。所有患者符合《解讀2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類（Ⅰ）》 [5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬句容醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 影像學(xué)檢測(cè) 所有患者均進(jìn)行CT及B超檢查，其中CT提示回盲部囊性低密度影14例，B超及CT顯示闌尾增粗共30例，部分伴有周圍脂肪間隙密度增高，盆腔多發(fā)性低密度影1例。術(shù)前入院診斷為急性或慢性闌尾炎的患者共有30例，回盲部占位性病變14例，盆腔占位性病變1例。

1.3 手術(shù)治療 45例患者均行外科手術(shù)切除治療，其中單純性闌尾切除標(biāo)本40例，右半結(jié)腸及大網(wǎng)膜切除標(biāo)本3例，闌尾及部分小腸切除標(biāo)本1例，闌尾聯(lián)合全子宮雙側(cè)附件切除標(biāo)本1例。

1.4 術(shù)后病理學(xué)檢查 所有手術(shù)切除標(biāo)本均使用4%中性緩沖甲醛液固定，經(jīng)常規(guī)脫水、石蠟包埋及蘇木素 - 伊紅（HE）染色切片，在光鏡下觀察，并經(jīng)兩名高年資副主任醫(yī)師復(fù)核確診為AMN。對(duì)于病理診斷有疑問的病例，使用免疫組織化學(xué)染色輔助診斷。所選一抗包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子-2（CDX-2）、細(xì)胞角蛋白7（CK7）、細(xì)胞角蛋

白20（CK20）等（廈門通靈生物醫(yī)藥科技有限公司），并使用的VENTANA標(biāo)準(zhǔn)IHC/ISH全自動(dòng)染色平臺(tái)（羅氏公司）及其二氨基聯(lián)苯胺（DAB）試劑盒。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為ER、PR、CDX-2為細(xì)胞核著色，CK7及CK20為細(xì)胞漿著色，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)采用兩級(jí)計(jì)分法，依據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞染色比例評(píng)分：無細(xì)胞染色為0分，1%～24%腫瘤細(xì)胞著色為1分，25%～50%腫瘤細(xì)胞著色為2分，>50%腫瘤細(xì)胞著色為3分。染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無著色0分，淺黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分。以陽(yáng)性細(xì)胞比例乘以染色強(qiáng)度為免疫組織化學(xué)染色評(píng)分，<3分陰性，≥3分為陽(yáng)性[6]。

2 結(jié)果

2.1 病理組織學(xué)特點(diǎn)

2.1.1 大體表現(xiàn) 45例AMN病例中，闌尾均可見不同程度的增粗、擴(kuò)張、囊性變，累及部分或全段闌尾，部分病例可見憩室樣突出于闌尾表面，切開腔內(nèi)大量膠凍樣黏液；有3例伴發(fā)回盲部局限性腹膜假黏液瘤，1例與小腸粘連，小腸表面見局限性腹膜假黏液瘤病灶，另有1例伴發(fā)雙側(cè)卵巢種植性轉(zhuǎn)移及腹腔廣泛性黏液聚集物，卵巢雙側(cè)病灶均呈多囊性腫塊，雙側(cè)腫塊最大徑均為7 cm，囊內(nèi)見大量黏液膠凍樣物。

2.1.2 典型LAMN、HAMN病例HE染色病理特征 LAMN：闌尾正常黏膜結(jié)構(gòu)被單層的黏液性上皮取代，襯覆于纖維性間質(zhì)形成的闌尾腔面上，排列成單層扁平狀、波浪狀或纖細(xì)絨毛狀結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域可脫落不見腫瘤上皮，瘤細(xì)胞呈立方狀至高柱狀，類似于胃腸道腺上皮低級(jí)別異型增生，腺上皮呈波浪狀，表現(xiàn)為輕度異型增生，取代闌尾黏膜上皮層，闌尾固有層消失，伴闌尾壁纖維化，見圖1-A。HAMN：1例病例局灶出現(xiàn)高級(jí)別異型增生上皮，腺上皮排列成假?gòu)?fù)層或絨毛狀，核異型明顯，染色質(zhì)增粗，核仁易見，腺上皮呈絨毛狀生長(zhǎng)，表現(xiàn)為中、重度異型增生，假?gòu)?fù)層排列，細(xì)胞核深染，染色質(zhì)增粗，見圖1-B。

2.2 免疫組織化學(xué)染色 對(duì)于伴有闌尾外累及并含有黏液性上皮的病例，加做CDX-2、CK20、ER、PR、CK7等免疫組化標(biāo)記以進(jìn)一步明確其來源。本次收集病例中，1例AMN伴發(fā)卵巢腫瘤病例，囊性病變區(qū)局部?jī)?nèi)襯黏液性柱狀上皮，與闌尾原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)形態(tài)相同，呈低級(jí)別細(xì)胞學(xué)特征，并經(jīng)免疫組化標(biāo)記證實(shí)為闌尾起源，該患者伴有無細(xì)胞性腹膜假黏液瘤。卵巢囊性病變的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，CDX-2、CK20陽(yáng)性，ER、PR及CK7陰性，該染色結(jié)果支持卵巢病灶為闌尾起源，見圖2A～2E。

2.3 隨訪 45例AMN病例中，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為85個(gè)月，最短隨訪時(shí)間為2個(gè)月，其中43例病例隨訪均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，包括3例ⅣA期病例；另2例ⅣA期病例伴發(fā)腹膜假黏液瘤，臨床影像學(xué)復(fù)查顯示腹腔多發(fā)性腫塊及盆腹腔積液，并出現(xiàn)不完全性腸梗阻癥狀，其中1例患者術(shù)后未采用其他輔助治療方案，并合并有高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎的多種基礎(chǔ)疾病，隨訪66個(gè)月后因高血壓心臟功能衰竭死亡；另1例術(shù)后行常規(guī)化療（化療方案：奧沙利鉑+吉西他濱）4個(gè)療程后出現(xiàn)骨髓抑制而停止化療，至隨訪12個(gè)月帶瘤生存。

3 討論

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，AMN是一種罕見的腫瘤，占所有癌癥的比例不到1% [7]。由此可見，AMN的總體發(fā)病率較低。在本次收集的病例中，LAMN共44例，僅有1例為HAMN，出現(xiàn)灶性區(qū)黏液性腫瘤上皮細(xì)胞呈高級(jí)別細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，瘤細(xì)胞單層或復(fù)層排列，部分區(qū)域呈絨毛狀，核染色質(zhì)增粗，核增大、核仁明顯，易見核分裂像，而瘤體大部分區(qū)域?yàn)榈图?jí)別細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)或僅為黏液湖樣結(jié)構(gòu)，未見腫瘤細(xì)胞侵襲性浸潤(rùn)，闌尾穿孔周圍及與小腸腸管粘連區(qū)經(jīng)大量取材，僅見分隔性的黏液池伴有異物肉芽腫反應(yīng)，未見黏液性腫瘤上皮。該例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為腹腔積液、多發(fā)性軟組織及不完全腸梗阻，患者因并發(fā)心血管基礎(chǔ)病而死亡。HAMN極其罕見，在文獻(xiàn)報(bào)道的病例中，一些HAMN表現(xiàn)高度侵襲性的臨床過程，與本次病例臨床經(jīng)過相似[8]。另有1例LAMN患者伴發(fā)雙側(cè)卵巢種植性轉(zhuǎn)移和腹膜假黏液瘤。這2例病例因首次手術(shù)就已出現(xiàn)廣泛性的腹膜黏蛋白沉積而無法徹底清除，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)腸梗阻癥狀，預(yù)后較差。另有3例ⅣA期病例，雖分期晚，但未出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，推測(cè)因術(shù)中闌尾外黏液性病灶較為局限，未出現(xiàn)廣泛黏液種植，故在首次術(shù)中能完整清除而獲得較好的預(yù)后。另外，在其他分期較早的病例也均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，由此可見，早期發(fā)現(xiàn)并診斷AMN而盡早手術(shù)完整切除闌尾及相關(guān)黏液性病灶，對(duì)于獲得良好預(yù)后至關(guān)重要。有研究表明，徹底切除LAMN與腹膜局限性轉(zhuǎn)移灶，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[9]。AMN通常臨床表現(xiàn)為類似闌尾炎癥狀，并反復(fù)發(fā)作疼痛，對(duì)于影像學(xué)提示闌尾擴(kuò)張、囊性病變時(shí)，要引起臨床重視并及時(shí)手術(shù)切除，避免其穿孔導(dǎo)致黏液廣泛種植而失去完整清除病灶的機(jī)會(huì)。

對(duì)于HAMN，其自然病史仍然未知。在診斷HAMN時(shí)，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)只要局灶出現(xiàn)超過LAMN的細(xì)胞學(xué)異型性，且不出現(xiàn)破壞性或者侵襲性浸潤(rùn)時(shí)，即可診斷HAMN。但對(duì)于HAMN的診斷，沒有相對(duì)量化的標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)不同異型性腫瘤細(xì)胞的比例是否會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生差異，這仍是病理診斷過程中的疑問，須待進(jìn)一步開展更多的研究以完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果合并有腹膜假黏液瘤時(shí)，其含有高級(jí)別異型性的黏液性瘤細(xì)胞時(shí)，則不應(yīng)歸類為HAMN，而診斷為黏液腺癌[10]。這在病理診斷過程中，帶來相當(dāng)?shù)碾y度，尤其當(dāng)患者有大量的黏液性病灶時(shí)，充分取材是關(guān)鍵，且臨床應(yīng)當(dāng)盡量完整清除腹腔內(nèi)病灶，以便病理科醫(yī)師充分檢查及取材，以免出現(xiàn)漏診。因此，在診斷HAMN應(yīng)相當(dāng)慎重。HAMN通常發(fā)生在LAMN的背景中，故目前認(rèn)為HAMN是由LAMN發(fā)展而來的，是介于LAMN和黏液腺癌的中間性過渡性腫瘤[11]。這一觀點(diǎn)在分子水平也得到了證實(shí)，HAMN與LAMN都存在Kirsten鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）、G蛋白α亞基基因（GNAS）突變，而在更高級(jí)別的腫瘤中，包括HAMN、闌尾黏液腺癌中，則出現(xiàn)腫瘤蛋白p53基因（TP53）、磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因（PIK3CA）或鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）等突變[12]。這說明HAMN可能是由LAMN是在分子突變的基礎(chǔ)上發(fā)生而來的，存在相應(yīng)的驅(qū)動(dòng)基因，但因HAMN的發(fā)病率極低，所以大部分研究標(biāo)本量較少，仍需進(jìn)一步的研究明確其是否為獨(dú)立的疾病還是更高級(jí)別腫瘤的過渡病變。

AMN在病理診斷過程中，常常需要與闌尾其他病變相鑒別。闌尾憩室因其部分闌尾壁部分外突并可伴發(fā)黏液聚集，但其上皮為闌尾黏膜上皮，而非黏液性上皮，并可見闌尾固有層，即使是在闌尾壁慢性炎癥伴纖維化的情況下，也可見局灶固有層淋巴組織結(jié)構(gòu)。闌尾鋸齒狀病變及息肉，其黏膜肌層通常完整可見，闌尾腔內(nèi)彌漫的鋸齒狀上皮及隱窩擴(kuò)張，這有利于和LAMN鑒別，但LAMN也會(huì)局部表現(xiàn)為鋸齒狀結(jié)構(gòu)，兩者同時(shí)伴發(fā)的情況下，如果出現(xiàn)鋸齒狀上皮結(jié)構(gòu)及黏液湖樣結(jié)構(gòu)切割闌尾壁或向闌尾腔外推擠性生長(zhǎng)，最好診斷為L(zhǎng)AMN[13]。

AMN精準(zhǔn)的病理診斷依賴于闌尾及闌尾外病變的充分取材，闌尾炎常常會(huì)出現(xiàn)腔內(nèi)黏液潴留，這就要與AMN鑒別，發(fā)現(xiàn)闌尾腔內(nèi)闌尾周圍有黏液聚集時(shí)，要引起取材醫(yī)師的重視，必要時(shí)要將闌尾全部取材，因?yàn)锳MN的上皮容易脫落，有時(shí)甚至大部分區(qū)域脫落，易誤診為黏液潴留囊腫，尤其在伴有化膿闌尾炎時(shí)，闌尾壁水腫嚴(yán)重易造成不能完整切除闌尾，送檢闌尾破損甚至破碎，取材時(shí)不易發(fā)現(xiàn)隱匿的病灶而造成漏診。對(duì)于外科送檢闌尾外黏液性病灶也需要充分取材，病灶中有無腫瘤性上皮決定臨床病理分期與預(yù)后，甚至?xí)绊懺±碓\斷的良惡性的改變，這就需要臨床醫(yī)師與病理醫(yī)師的充分重視與配合，盡可能送檢完整闌尾以及黏液種植性腹膜病灶，以提高診斷的準(zhǔn)確率[14]。

LAMN的治療關(guān)鍵在于病變?cè)缙谕暾谐@尾，可獲得完全治愈。而對(duì)于T3期、T4a期、T4b期的患者，建議術(shù)后進(jìn)行10年的長(zhǎng)期臨床隨訪，并隨著分期的增高，其腹膜復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也增高。但是，對(duì)于闌尾近端切緣陽(yáng)性是否需要擴(kuò)大切除與T4期的患者是否需要腹腔熱灌注化療，都仍然存在爭(zhēng)議。目前臨床研究認(rèn)為，對(duì)于伴有腹膜假黏液瘤的AMN，后續(xù)最佳的治療方案為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療。遺憾的是，沒有較為統(tǒng)一的治療方案和指南。

綜上，AMN雖然在臨床上并不常見，但由于對(duì)該疾病的病理診斷越發(fā)完善和細(xì)化，使得該疾病檢出率有所增加。AMN中，以LMAN最常見，總體預(yù)后較好，病變?cè)缙谕暾谐@尾是治療關(guān)鍵，可獲得完全治愈，但對(duì)于分期較晚的病例，因不能徹底清除黏液性病灶而預(yù)后較差。對(duì)于HAMN，診斷要慎重，取材是診斷的關(guān)鍵，在病理取材中，須對(duì)闌尾外的黏液性病灶充分取材，以獲得準(zhǔn)確的病理診斷組織學(xué)分型及分期，為AMN的治療及預(yù)后提供依據(jù)。

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