膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素及治療進展分析

【摘要】膽囊癌是一種早期無特異性表現(xiàn)，有一定隱匿性的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度較高。多數(shù)患者早期癥狀不典型，確診時已處于中晚期。目前，唯一能夠治愈膽囊癌的方法為根治性切除術(shù)，但由于大多數(shù)患者就診時已經(jīng)出現(xiàn)肝臟和周圍臟器的浸潤和轉(zhuǎn)移，且膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者術(shù)后預后較差，因此研究膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其治療對改善患者預后至關(guān)重要?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻，對膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素及治療進展進行分析總結(jié)，以期為臨床診治提供參考方案。

【關(guān)鍵詞】膽囊癌 ; 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ; 治療 ; 危險因素

【中圖分類號】R735.8 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0134.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.043

膽囊癌是一種嚴重危害人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是起源于膽囊的惡性腫瘤，由于膽囊在人體內(nèi)的位置相對較深且隱蔽，因此其早期表現(xiàn)往往不太明顯，膽囊癌常常在中晚期才被發(fā)現(xiàn)。膽囊癌具有隱匿性、惡性程度高、侵襲性強、發(fā)展速度快、易于出現(xiàn)局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移等特征，根治性切除是治愈膽囊癌的唯一手段，即通過手術(shù)完全切除腫瘤，但是大多數(shù)患者就診時已處于中晚期，手術(shù)切除率低，療效較差，而放療、化療等治療手段亦未能在晚期膽囊癌的治療中體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢[1]。目前認為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，常見的轉(zhuǎn)移部位在肝門或周圍淋巴結(jié)，也有個別患者會轉(zhuǎn)移到遠處的淋巴結(jié)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響手術(shù)預后效果的重要因素[2]。因此，深入開展膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究，對提高患者生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。目前，在膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、危險因素與治療方面，已經(jīng)有了持續(xù)的進展。綜合應用多種治療手段，如手術(shù)切除、放療、化療等，已成為膽囊癌患者的常見臨床治療策略[3]。但不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，其所采取的手術(shù)方案也不同，個體化治療方案的制定和實施，有望提高患者的生存率和生存質(zhì)量。本文旨在概述膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素和治療現(xiàn)狀，為臨床診治提供更多的參考方案，從而指導臨床實踐。

1 膽囊的解剖與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑

膽囊癌的侵襲轉(zhuǎn)移與膽囊的解剖特點密切相關(guān)。膽囊可分為底、體及頸3個部分[4]。底部突出在肝臟下緣，與前腹壁相連接；體部緊貼在肝臟的膽囊窩內(nèi)，與底部相連，是膽囊的主體部分；膽囊體部向前上彎曲、變窄形成膽囊頸，膽囊頸匯入肝總管，形成膽總管。膽囊壁缺乏黏膜肌層，固有肌層較薄，膽囊與肝實質(zhì)間只存在稀疏的結(jié)締組織，并與Glission鞘密切相連。在膽囊的血流供應方面，膽囊動脈大多源自肝右動脈，少數(shù)源自肝左動脈、肝中動脈、肝固有動脈、胃十二指腸動脈、腸系膜上動脈。Calot三角是膽囊管、肝總管及肝臟下緣三者構(gòu)成的三角形區(qū)域，膽囊動脈在這個區(qū)域內(nèi)分出深淺支分別供應膽囊的肝床面和游離面。膽囊靜脈則以多個分支回流至門靜脈系統(tǒng)，也可直接經(jīng)膽囊床的結(jié)締組織進入肝實質(zhì)匯入肝靜脈。肝外膽管的動脈血供呈軸性分布。膽囊動脈的分支供應膽囊管、肝總管和膽總管上段血流，膽總管中段由肝固有動脈右支供給，胃十二指腸動脈和胰十二指腸后上動脈分支供應膽總管下段。膽囊壁包括黏膜、固有層、肌肉層、肌膜外圍的結(jié)締組織及漿膜（也被稱為內(nèi)臟腹膜）等多個層次。另外，膽囊壁的全層都貫穿著淋巴叢，包含了深淋巴管和淺淋巴管兩個淋巴管道，形成了一個淋巴網(wǎng)絡，淺層位于漿膜下方，而深層位于黏膜層和肌肉層之下。左側(cè)膽囊的淋巴流動路徑是從位于膽囊三角區(qū)的淋巴結(jié)接收，因此被叫作“哨位淋巴結(jié)”，這也就是所謂的左側(cè)膽囊淋巴流動路徑。至于膽囊右側(cè)的部分，則是經(jīng)過網(wǎng)膜孔淋巴結(jié)收集，然后沿著十二指腸韌帶往下匯聚到左側(cè)和右側(cè)的淋巴，最終到達胰頭上方的動脈旁邊和腹部主血管附近的淋巴結(jié)，接著繼續(xù)延伸至腸道系統(tǒng)，這就是膽囊右側(cè)的淋巴流動路徑。膽囊癌擴散的主導因素就是基于上述淋巴流動模式，這個過程中的淋巴液會在胰腺后面有一個交匯點。最后的階段也可以引導膽囊淋巴液流入肝臟入口處，并在腹腔內(nèi)部匯聚并流入主動脈淋巴內(nèi)。

2 膽囊癌的分期

目前，美國聯(lián)合癌癥委員會（AJCC）第8版[5]將膽囊癌分期分為T1a、T1b、T2a、T2b、T3、T4等，這主要是根據(jù)腫瘤的不同時期，以及其對膽囊壁的侵犯程度深淺程度來劃分。T1期表明腫瘤未突破漿膜層，還局限于膽囊壁內(nèi)，若病灶侵犯黏膜可視為T1a期，若病灶侵入到膽囊的固有層并觸及其肌肉部分時，即被視為T1b期。依據(jù)第8版AJCC的分類準則，對T2期膽囊癌根據(jù)生長部位進行了細分，T2a期和肝臟側(cè)為T2b期分別為腹腔側(cè)腫瘤（侵犯腹側(cè)肌周結(jié)締組織）和肝臟側(cè)腫瘤（侵犯肝側(cè)肌周結(jié)締組織）。如果腫瘤突破了胃壁或者進入到了肝臟內(nèi)部，又或是影響到了附近的其他器官，那么它就屬于T3期。至于T4期，則指的是那些能直接或間接地影響至少2個外部器官的門靜脈、肝動脈或者是腫瘤本身。且相較于第7版AJCC的分類準則，在最新版本的N分級系統(tǒng)中，不依據(jù)淋巴結(jié)的位置來判斷，而是按照轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)量劃分N分期，分為N1和N2兩類，其中N1表示1～3枚的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2代表著4枚以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)，這表明在患者的預后中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量，而非位置具有重要的作用。在沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，T1期腫瘤為I期，T2a期腫瘤為Ⅱ A期，T2b期腫瘤為Ⅱ B期，T3期腫瘤為Ⅲ A期。T3N1期病被定義為Ⅲ B期。Ⅳ期腫瘤包括所有T4期病變（Ⅳ A期）、所有N2期疾?。á?B期）和所有轉(zhuǎn)移性疾?。á?B期）。除此之外，《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[6]也劃分了3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站點：第1站為膽囊頸部、膽總管旁淋巴結(jié)；第2站為門靜脈后方、肝固有動脈、肝總動脈旁、肝門部、胰頭后上方淋巴結(jié)；第3站為腹腔動脈、腸系膜上動脈周圍、胰頭周圍、腹主動脈周圍淋巴結(jié)。其中第1、2站為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，第3站轉(zhuǎn)移為遠處轉(zhuǎn)移。然而，根據(jù)日本膽道外科學會（JSBS）的分類方法，對于膽囊癌癥來說，其淋巴擴散被劃分為三個階段：第1個階段，涉及到的是位于膽囊頸部的和與之相鄰的一些區(qū)域性的淋巴組織；第2個階段，則涵蓋了部分肝臟、脾臟及腸道等部位附近的部分淋巴節(jié)點群落；第3個階段的范圍擴大到了包含一些主要血管如主干動靜脈及其周邊的相關(guān)淋巴結(jié)中，同時也覆蓋了一些小腸上的簇狀淋巴結(jié)[7]。

3 膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

膽囊癌是一種具有高度隱匿性的侵襲性疾病，《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[6]指出許多患者在確診時已處于中晚期，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%。有研究指出，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機制包括兩個方面，一個是淋巴管密度增加導致腫瘤細胞有更多的機會侵入淋巴管，另一個是淋巴內(nèi)皮細胞分泌趨化因子及類似物，促進腫瘤細胞進入淋巴管。腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細胞需先侵入淋巴管然后到達引流淋巴結(jié)[8]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在膽囊癌患者的臨床治療中較為常見，影響患者預后，因此需要重視對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究[9]。焦丹等[10]的研究結(jié)果表明，T分期（T3～T4期）、組織學分級（G3～G4）、腫瘤部位（頸部或膽囊管）、遠處轉(zhuǎn)移為膽囊癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。劉雁冰[11]的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位（頸部或膽囊管）、組織學分級（G3～G4）、有脈管癌栓、T分期（T3～T4期）、有神經(jīng)浸潤為膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險因素。此外，熊世鋒等[12]的研究結(jié)果表明，術(shù)前糖類抗原199（CA199） ≥ 100 U/mL或癌胚抗原（CEA） ≥ 20 ng/mL或糖類抗原125（CA125） ≥ 50 U/mL的膽囊癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險更高，分析其原因為，CA199、CEA、CA125都是臨床上較為常見腫瘤標記物，當體內(nèi)惡性腫瘤細胞異常表達時，其表達也明顯上升，因此檢測CA199、CEA、CA125指標水平對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有提示意義。因此，臨床針對有上述危險因素的患者，應在術(shù)中仔細清掃淋巴組織，以改善患者預后，延長患者生存時間。

4 膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估

超聲、CT、MRI檢查可較好地顯示肝門區(qū)、胰頭周圍、腹膜后、腸系膜根部的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像學特征表現(xiàn)為：淋巴結(jié)最小徑≥ 5 mm、淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、融合分葉或毛刺狀、強化等。進展期膽囊癌易出現(xiàn)腹腔種植和遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)前可結(jié)合增強CT、MRI或正電子發(fā)射斷層-X線計算機斷層組合系統(tǒng)（PET-CT）等檢查進行評估[13]。

5 膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的干預方法

5.1 外科治療 由于膽囊癌單純放化療通常無效，手術(shù)治療是唯一可能治愈膽囊癌的方法，根治性手術(shù)的核心內(nèi)容包括保證手術(shù)切緣無腫瘤殘留（R0切除）和規(guī)范的淋巴結(jié)清掃。目前臨床根據(jù)《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》 [6]實施相應的規(guī)范手術(shù)：對于原位癌（Tis）或T1a期患者，腫瘤僅侵犯膽囊黏膜及固有層，單純行單純膽囊切除術(shù)即可達到根治目的；對于T1b期膽囊癌患者，由于腫瘤侵犯肌層后早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行根治性切除；T2b期合并血管、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高，手術(shù)切除范圍可為肝楔形切除或肝臟4b+5段切除；針對T3期患者，對于肝床受累<2 cm、無肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可行肝臟4b+5段切除即可達到R0切除。T4期患者已經(jīng)合并遠處轉(zhuǎn)移，已無根治性手術(shù)機會，手術(shù)范圍根據(jù)肝臟被侵犯程度及鄰近器官受累情況而定，肝切除范圍為右半肝或右三肝。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響膽囊癌患者生存的獨立預后因素，也是膽囊癌治療的焦點。目前，膽囊癌根治術(shù)中進行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃是根治性切除的關(guān)鍵，即一并清除淋巴途徑轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，可以改善患者預后。MAEGAWA等[14]針對2004年至2016年中接受膽囊癌手術(shù)的4 577例患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)相較于未行淋巴清掃的患者，行淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的總生存率更高。這表明行淋巴結(jié)清掃可以改善患者預后，但是清掃的范圍和標準尚未建立，針對不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)策略仍存在爭議，包括淋巴結(jié)清掃的范圍、數(shù)量。有研究表明，隨著T分期增高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈現(xiàn)出升高的趨勢，T1a期、T1b、T2期、T3和T4期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為0～4%、12.5%～20%、20%～62%、60%～81% [15]。在不同分期膽囊癌患者中，膽囊癌切除術(shù)中肝切除范圍相對比較固定，但淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)量存在較大的差異。

目前，臨床認為，Tis和T1a期膽囊癌僅行單純膽囊切除術(shù)即可達到根治效果，無需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。但目前研究納入的T1a期膽囊癌的病例數(shù)少，且其中大部分患者未行淋巴結(jié)清掃。KOHN等[16]對回顧性分析了2004年至2014年美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫，其中246例T1a期膽囊癌患者中88例（36%）患者進行了淋巴結(jié)清掃，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達13%。朱宏毅等[17]認為，在目前的臨床實踐中，雖然T1a期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，但行淋巴結(jié)清掃不存在技術(shù)層面的障礙，故針對T1a期膽囊癌患者，未達到最大限度的“根治”，仍建議實施淋巴結(jié)清掃。

針對腫瘤浸潤深度達到T1b期及以上的患者，臨床認為需行淋巴結(jié)清掃。但對T1b期膽囊癌術(shù)式選擇尚存在爭議。XU等[18]研究表明，針對T1b期患者，相較于單純膽囊切除，聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者總生存率更優(yōu)。但也有研究提示，聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃未改善患者預后[19]。彭承宏等[20]認為，針對T1b期患者，術(shù)中行膽囊切除及前哨淋巴結(jié)冰凍病例學檢查尤為重要，若提示前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或切緣陽性則需行膽囊癌根治術(shù)，同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，若提示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣陰性對患者僅行單純性膽囊切除即可。有研究認為，T1b期膽囊癌術(shù)中常規(guī)行胰頭后上方（13a組）淋巴結(jié)活檢，發(fā)現(xiàn)仍有可能出現(xiàn)13a淋巴結(jié)陽性，而胰頭后上方（13a組）是第一站淋巴結(jié)和第二站淋巴結(jié)的分界點，這提示第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，因此需行擴大的淋巴結(jié)清掃，即除了清掃第1站淋巴結(jié)外，還需清掃第2站淋巴結(jié)[21]。一項針對709例膽囊癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，針對T1b期患者行擴大淋巴結(jié)清掃的5年生存率分別為75%，行肝十二指腸韌帶（12組）和肝總動脈（8組）清掃的5年生存率分別為66%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），因此建議針對T1b期患者，行常規(guī)肝十二指腸韌帶（12組）和肝總動脈（8組）清掃即可，而無需在術(shù)中進行擴大淋巴結(jié)清掃[22]。因此建議在T1b期膽囊癌術(shù)中行常規(guī)性13a淋巴結(jié)活檢，若陰性，行常規(guī)肝十二指腸韌帶（12組）和肝總動脈（8組）清掃，若為陽性，可行擴大的淋巴結(jié)清掃。對于T2b期膽囊癌患者，由于侵犯肌層后早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行根治性切除，但《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[6]不推薦擴大淋巴結(jié)清掃。李霖等[23]選取了47例T2b期膽囊癌患者，分別行區(qū)域淋巴結(jié)清掃和擴大淋巴結(jié)清掃，結(jié)果表明，擴大淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)清掃數(shù)量更多，但手術(shù)時間更長，且不能延長T2b期膽囊癌患者術(shù)后的生存時間。

T3期和T4期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、擴散的風險較高，需積極行淋巴結(jié)清掃。針對T3期膽囊癌患者，多數(shù)研究主張行擴大的淋巴結(jié)清掃。如周紅兵等[24]比較了標準區(qū)域淋巴結(jié)清掃和擴大淋巴結(jié)清掃的效果，結(jié)果表明，針對T3期患者，在原發(fā)病灶能夠根治性切除的基礎(chǔ)上，行擴大淋巴結(jié)清掃可明顯提高患者術(shù)后生存率，且不增加手術(shù)并發(fā)癥。羅藝等[25]選取了67例T3期膽囊癌患者，行標準和擴大淋巴結(jié)清掃的患者分別為32例和35例，結(jié)果表明，擴大淋巴結(jié)清掃有助于改善患者的生存情況，尤其是T分期達到T3的Ⅲ期患者。T4期患者是膽囊癌手術(shù)治療中的難點，當能夠根治性切除T4期膽囊癌患者的原發(fā)病灶時，行擴大淋巴結(jié)清掃更需要強調(diào)。在肝十二指腸韌帶骨骼化的基礎(chǔ)上清掃淋巴結(jié)，一并清掃包括肝總動脈、腹腔干周圍及胰頭后淋巴結(jié)在內(nèi)的淋巴結(jié)，可以使患者獲得更好的遠期療效[26]。

5.2 輔助放化療 膽囊癌手術(shù)根治率低，術(shù)后又極易復發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔助治療能減少區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)轉(zhuǎn)移，目前術(shù)后輔助放化療在膽囊癌的綜合治療過程中具有一定的重要性。WANG等[27]對4 000例膽囊癌患者建立了多元比例風險模型，結(jié)果顯示，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或T2期以上的患者，未接受輔助放療者總生存期為8個月，而接受輔助放療者的總生存期為15個月，接受輔助放療者相較于未輔助放療者明顯延長，因此建議對淋巴結(jié)陽性的患者行術(shù)后輔助放療。CHO等[28]回顧性分析了行輔助放化療的

100例T2～T3期、淋巴結(jié)陽性患者的臨床資料，結(jié)果表明，行輔助放化療能改善淋巴結(jié)陽性患者無病生存期。SWOG S0809 Ⅱ期臨床試驗[29]報道了肝外膽管癌和膽囊癌予術(shù)后化療序貫同步放化療的結(jié)果，對于T2～T4或淋巴結(jié)陽性的肝外膽管癌和膽囊癌患者，行4周期吉西他濱+卡培他濱輔助化療序貫卡培他濱同步放療，研究結(jié)果顯示，對于T2～T4或淋巴結(jié)陽性的患者，行術(shù)后化療序貫同步放化療有較好的生存獲益。

6 小結(jié)與展望

根據(jù)膽囊的解剖學特點，膽囊腫瘤易侵犯肌層周圍富含血管和淋巴的結(jié)締組織，容易出現(xiàn)膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤部位、組織學分級、神經(jīng)浸潤、T分期等均為膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險因素。淋巴結(jié)清掃范圍是直接關(guān)系膽囊癌根治術(shù)手術(shù)成功的關(guān)鍵。根據(jù)不同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍對腫瘤進行精準的分期與患者預后相關(guān)。膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移后的治療策略需要根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體情況制定個體化淋巴結(jié)清掃方法。此外，放療可以通過定向照射淋巴結(jié)區(qū)域，抑制腫瘤細胞的增殖，控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進展，延長患者的生存時間；化療則通過藥物的系統(tǒng)作用，抑制腫瘤細胞的增殖和擴散，使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移得到控制。因此，術(shù)后輔助放化療對于提升療效和優(yōu)化患者預后至關(guān)重要。但是目前學術(shù)界針對膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清掃的范圍和標準尚未建立，針對不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)仍存在爭議，尚缺乏大型的隨機對照試驗研究明確不同分期膽囊癌的淋巴結(jié)清掃范圍及臨床價值。進一步的研究和臨床實踐將有助于完善治療策略，提高膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的干預效果。

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