烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療急性胰腺炎的療效及對(duì)患者血清C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6水平的影響

【摘要】目的 分析烏司他丁聯(lián)合奧曲肽在急性胰腺炎（AP）患者治療中的臨床療效，評(píng)估該聯(lián)合用藥方案對(duì)AP患者炎癥因子水平的影響，以期為臨床治療該疾病提供更為安全有效的策略依據(jù)。方法 回顧性分析2023年1月至2024年1月句容市人民醫(yī)院收治的85例AP患者的臨床資料，根據(jù)治療方式分為單用組（43例，常規(guī)治療+醋酸奧曲肽）和聯(lián)合組（42例，常規(guī)治療+醋酸奧曲肽+烏司他?。┰u(píng)分。兩組患者均持續(xù)治療7 d。觀察兩組患者的臨床療效、主要指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間，以及治療前與治療7 d后血清指標(biāo)水平及健康狀況。結(jié)果 聯(lián)合組患者總有效率高于單用組；聯(lián)合組患者臨床癥狀消失時(shí)間與尿淀粉酶、血淀粉酶、白細(xì)胞水平恢復(fù)正常時(shí)間均短于單用組；與治療前比，治療7 d后兩組患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平及急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分均降低，且聯(lián)合組均低于單用組（均P<0.05）。結(jié)論 與單獨(dú)應(yīng)用奧曲肽比，采用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療AP患者療效確切，可有效縮短臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間、減輕炎癥反應(yīng)，更有助于患者恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】急性胰腺炎 ; 烏司他丁 ; 奧曲肽 ; C-反應(yīng)蛋白 ; 降鈣素原 ; 白細(xì)胞介素-6

【中圖分類號(hào)】R576 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.22.0048.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.016

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）作為一種急性炎癥性疾病，其特征是胰腺內(nèi)的胰酶被異常激活，導(dǎo)致胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死。AP的發(fā)病被認(rèn)為與多種因素緊密相關(guān)，包括長(zhǎng)期酗酒、外部創(chuàng)傷、感染源、代謝失調(diào)及遺傳因素等，而老年人群作為AP發(fā)病的主要人群，由于其身體機(jī)能逐漸衰退，免疫功能下降，且常合并多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病等，使得其病情往往更為復(fù)雜且易惡化[1]。當(dāng)前針對(duì)AP的治療，藥物干預(yù)仍是主要手段之一。奧曲肽作為一種生長(zhǎng)抑素類似物，能夠有效抑制胰酶分泌，還能抑制胰酶和磷脂酶A2的活性，進(jìn)而減少其對(duì)胰腺組織的破壞，緩解患者癥狀，但其在控制炎癥反應(yīng)方面的效果尚顯不足[2]。烏司他丁作為一種非肽類蛋白酶抑制劑，不僅能減輕胰腺自消化，還能特異性地與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶結(jié)合使其失活，進(jìn)而發(fā)揮抑制炎癥因子釋放，改善微循環(huán)的作用，為AP的治療提供新的思路[3]。鑒于此，本研究旨在深入探討烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合治療對(duì)AP患者的臨床療效與炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2023年1月至2024年1月句容市人民醫(yī)院收治的85例AP患者的臨床資料，根據(jù)治療方式分為單用組（43例）和聯(lián)合組（42例）。單用組患者中男性24例，女性19例；年齡40～75歲，平均（57.14±6.57）歲；病程6～24 h，平均（14.25±1.73） h；病因：膽源性20例，高血脂癥13例，酒精性7例，其他3例。聯(lián)合組患者中男性24例，女性18例；年齡41～75歲，平均（57.64±6.28）歲；病程7～24 h，平均（14.82±1.77） h；病因：膽源性19例，高血脂癥12例，酒精性8例，其他3例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入ayxrHDunrLnS3u+nIGXKFkIK2hPGreM+G1RndLf5BK4=標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021年）》 [4]中關(guān)于AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵首次發(fā)作且未經(jīng)治療；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴因腫瘤、手術(shù)、糖尿病等原因造成的急性胰腺炎；⑵合并精神性疾?。虎呛喜⒅匾K器、免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重異常。本研究經(jīng)句容市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行禁食、胃腸減壓、抗感染、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療[5]。給予單用組患者醋酸奧曲肽注射液[福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20223956，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg（以C49H66N10O10S2計(jì)）] 0.6 mg溶于氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056758，規(guī)格：50 mL∶0.45 g）250 mL后靜脈泵注，泵注速度控制在25 μg/h，1次/d。聯(lián)合組在單用組基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：2 mL∶10萬(wàn)單位），以2 mL/次的劑量，與葡萄糖注射液（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024826，規(guī)格：20 mL∶10 g）500 mL混合靜脈滴注，1次/d，兩組患者均連續(xù)持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療7 d后對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，患者血液及尿液中淀粉酶水平恢復(fù)至正常范圍，且相關(guān)臨床癥狀完全消退為顯效；血液及尿液淀粉酶含量有所下降，且臨床癥狀表現(xiàn)出明顯的緩解趨勢(shì)為有效；血液與尿液淀粉酶水平及臨床癥狀均未出現(xiàn)任何變化甚至惡化為無(wú)效[6]。總有效率=[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵主要指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間。分別記錄兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間、尿淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、白細(xì)胞水平恢復(fù)正常時(shí)間。⑶炎癥因子。于治療前和治療7 d后分別采集兩組患者空腹患者血清5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心處理10 min后提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平；采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清降鈣素原（PCT）水平。⑷健康狀況。分別于治療前和治療7 d后采用急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）[7]評(píng)估兩組患者健康狀況，APACHEⅡ總分為71分，分?jǐn)?shù)越高代表健康狀況越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者總有效率高于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者主要指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間比較 聯(lián)合組患者臨床癥狀消失時(shí)間與尿淀粉酶、血淀粉酶、白細(xì)胞水平恢復(fù)正常時(shí)間均短于單用組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者炎癥因子指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療7 d后兩組患者血清CRP、PCT、IL-6水平均降低，且聯(lián)合組均低于單用組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者健康狀況比較 治療前單用組和聯(lián)合組患者APACHEⅡ評(píng)分分別為（31.04±3.95）分、（30.98±4.01）分，治療7 d后分別為（11.08±2.54）分、（8.92±1.97）分。與治療前比，治療7 d后兩組患者APACHEⅡ評(píng)分均降低，且聯(lián)合組低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.374， P<0.05）。

3 討論

AP作為一種病因多樣的臨床疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及長(zhǎng)期飲酒、外傷、感染、代謝性疾病及遺傳等多種因素。該疾病的危害性極大，不僅可導(dǎo)致胰腺組織的嚴(yán)重?fù)p傷甚至壞死，還可能引發(fā)多器官功能衰竭，對(duì)患者的生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前臨床上對(duì)于AP的常規(guī)治療主要包括禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液及抗生素應(yīng)用等措施，然而這些方法的療效往往有限，難以全面控制病情的發(fā)展。奧曲肽作為一種人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，在治療AP患者中，夠有效地阻斷胰腺分泌內(nèi)分泌激素和生長(zhǎng)激素，進(jìn)而顯著抑制胰蛋白酶的活性，有助于保護(hù)胰腺組織免受進(jìn)一步的損傷，從而改善胰腺的微循環(huán)狀況[8]。但AP具有復(fù)雜的病理生理過(guò)程，特別是當(dāng)炎癥反應(yīng)劇烈、多種炎癥介質(zhì)大量釋放時(shí)，奧曲肽的效果可能受限，長(zhǎng)期使用可能伴隨一定的不良反應(yīng)，如消化不良、惡心、腹瀉等癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)依賴性，影響胰腺功能的自然恢復(fù)。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜，展現(xiàn)出對(duì)水解酶活性的強(qiáng)大抑制作用，特別是對(duì)彈力蛋白酶、胰蛋白酶及磷脂酶等多種關(guān)鍵酶類的有效抑制；還能有效抑制中性粒細(xì)胞的聚集與活化過(guò)程，從而抑制纖維蛋白的過(guò)量形成，并顯著降低炎癥因子的釋放量；同時(shí)，還能調(diào)控凝血系統(tǒng)的平衡，防止凝血因子的過(guò)度激活，進(jìn)而改善因凝血異常導(dǎo)致的胰腺微循環(huán)障礙[9]。本研究中，聯(lián)合組患者總有效率高于單用組；聯(lián)合組患者臨床癥狀消失時(shí)間與尿淀粉酶、血淀粉酶、白細(xì)胞水平恢復(fù)正常時(shí)間均短于單用組；與治療前比，治療7 d后兩組患者APACHEⅡ均降低，且聯(lián)合組均低于單用組，這提示烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合使用時(shí)，療效確切，可促進(jìn)患者恢復(fù)。分析原因可能是，烏司他丁能夠特異性地與胰蛋白酶原結(jié)合并使其失活，從而有效減少胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶的產(chǎn)生和釋放，這些酶在AP的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其水平減少可防止胰腺組織的進(jìn)一步消化和損傷；烏司他丁還具有穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體酶釋放的作用，從而保護(hù)胰腺細(xì)胞免受損傷[10]。

在AP的病理過(guò)程中，CRP、PCT與IL-6等炎癥因子的變化對(duì)病情評(píng)估和治療指導(dǎo)具有重要意義。CRP作為急性期反應(yīng)蛋白，其水平急劇上升反映了胰腺組織損傷及炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，是評(píng)估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)；PCT則在細(xì)菌感染時(shí)顯著升高，尤其在胰腺炎合并感染時(shí)，其水平變化對(duì)預(yù)測(cè)胰腺感染壞死及指導(dǎo)抗生素使用具有重要意義；IL-6作為促炎細(xì)胞因子，其釋放增加激活了炎癥通路，加劇了胰腺炎的炎癥反應(yīng)，其水平同樣與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究中，與治療前比，治療7 d后兩組患者血清CRP、PCT、IL-6水平均降低，且聯(lián)合組均低于單用組，這提示烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療AP患者時(shí)，可有效減輕其炎癥反應(yīng)。分析原因可能是，血清CRP、PCT及IL-6的釋放擾亂胰腺微循環(huán)，增強(qiáng)血管通透性，加劇胰腺局部炎癥，并觸發(fā)內(nèi)毒素釋放入血，這些內(nèi)毒素進(jìn)一步激活全身炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多器官功能衰竭。而烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體酶的釋放，降低炎癥反應(yīng)程度，調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰腺組織的修復(fù)與恢復(fù)[11-12]。

綜上，與單獨(dú)應(yīng)用奧曲肽比，采用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療AP時(shí)療效確切，可有效縮短臨床癥狀時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，更有助于患者恢復(fù)。但本研究樣本量較少，存在一定局限性，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展多中心大樣本量研究，以期為臨床治療急性胰腺炎提供更有價(jià)值的理論依據(jù)。

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