微生態(tài)制劑聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化的治療效果

【摘要】目的 分析乙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）肝硬化患者接受微生態(tài)制劑輔助治療的效果及對(duì)其肝功能、肝纖維化、免疫功能的改善作用及安全性，以期為臨床治療該疾病提供參考。方法 選取2021年5月至2023年9月河北省灤平縣醫(yī)院收治的65例乙肝肝硬化患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組[32例，接受常規(guī)治療（保肝、營(yíng)養(yǎng)支持等）+恩替卡韋片治療]和研究組[33例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受微生物制劑（雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）治療]。兩組患者均治療6個(gè)月。比較兩組患者臨床療效，治療前后肝功能、肝纖維化、免疫功能指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者總有效率高于對(duì)照組；治療后兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）水平及外周血CD8+百分比較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組；兩組患者外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且研究組較對(duì)照組均更高（均P<0.05）；比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療對(duì)其機(jī)體肝功能及肝纖維化、免疫功能有一定的改善作用，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】肝硬化 ; 微生態(tài)制劑 ; 恩替卡韋 ; 肝纖維化 ; 肝功能 ; 免疫功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R246.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.22.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.001

乙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）肝硬化不僅會(huì)導(dǎo)致門(mén)脈高壓，還會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜淤血、水腫，引發(fā)腸道細(xì)菌易位。臨床對(duì)于乙肝肝硬化多選擇抗病毒治療，其中恩替卡韋能夠減少病毒對(duì)肝細(xì)胞的持續(xù)損害，但其只能抑制病毒復(fù)制，而不能完全清除[1]。因此類(lèi)患者肝臟功能減退，膽汁分泌減少，進(jìn)而改變腸道內(nèi)環(huán)境，不利于有益菌群的生長(zhǎng)，若不及時(shí)干預(yù)可能會(huì)對(duì)患者的日常生活造成較嚴(yán)重的影響。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片作為一種微生物制劑，能補(bǔ)充有益菌，以此抑制有害菌的生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道正常的菌群結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕肝臟的負(fù)荷[2]；且有益菌可以通過(guò)腸 - 肝軸對(duì)肝臟起到保護(hù)作用，其可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)，加固腸道物理屏障，進(jìn)而輔助改善肝臟病理狀態(tài)[3]。鑒于此，本研究旨在分析乙肝肝硬化患者接受微生態(tài)制劑輔助治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2021年5月至2023年9月河北省灤平縣醫(yī)院收治的65例乙肝肝硬化患者分為對(duì)照組（32例）和研究組（33例）。對(duì)照組患者中男性17例，女性15例；年齡32～68歲，平均（51.35±2.66）歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)[4]：A級(jí)11例，B級(jí)13例，C級(jí)8例。研究組患者中男性19例，女性14例；年齡32～69歲，平均（51.67±2.62）歲；肝功能

Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)11例，B級(jí)12例，C級(jí)10例。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《肝硬化診治指南（2019年）》 [5]中關(guān)于乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)影像學(xué)檢查確診為乙肝所致的肝硬化；⑶近期未服用對(duì)腸道菌群造成影響的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并重要臟器功能障礙；⑵合并嚴(yán)重的腸道梗阻、穿孔等腸道結(jié)構(gòu)異?；蚬δ苷系K；⑶合并精神疾病。本研究經(jīng)河北省灤平縣醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)治療（抗纖維化、保肝、營(yíng)養(yǎng)支持、生活方式調(diào)整等），另按照0.5 mg/次，1次/d劑量，口服恩替卡韋片[博瑞制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193178，規(guī)格：0.5 mg/片]。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上同時(shí)按照1.5 g/次，3次/d劑量，口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20227006，規(guī)格：0.5 g/片），恩替卡韋的服用方法同對(duì)照組。兩組患者均連續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的治療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ⑴臨床療效。使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析儀（上海之江生物醫(yī)藥科技有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20203220013，型號(hào)：MIC POC Dx 48）檢測(cè)兩組患者治療前后乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，將患者分為顯效（判定依據(jù)：患者HBV-DNA水平較治療前下降>70%，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常，肝區(qū)疼痛、腹脹、消瘦、食欲減退等臨床癥狀消失）、有效（判定依據(jù)：患者HBV-DNA水平較治療前下降50%～70%，肝纖維化指標(biāo)顯著改善，各項(xiàng)臨床癥狀減輕）、無(wú)效（判定依據(jù)：與治療前相比無(wú)明顯變化）三個(gè)等級(jí)[6]?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵肝功能及肝纖維化指標(biāo)。于治療前后抽取兩組患者6 mL空腹靜脈血，以

3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，以全自動(dòng)生化分析儀[艾威德（北京）醫(yī)療科技有限公司，京械注準(zhǔn)20202220258，型號(hào)：AS-1200]檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）水平；使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）水平。⑶免疫功能。于治療前后采集兩組患者3 mL空腹靜脈血，以流式細(xì)胞儀（濟(jì)南中科瑞正生物科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20222221264，型號(hào)：CasCyte-S7）檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料（肝功能及肝纖維化、免疫功能）經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間臨床療效等級(jí)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)

表1。

2.2 兩組患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較 治療后兩組患者血清ALT、TBiL、HA、LN水平較治療前均降低，且研究組較對(duì)照組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者免疫功能比較 治療后兩組患者外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值較治療前均升高，且研究組較對(duì)照組均更高， CD8+百分比均降低，且研究組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

目前臨床上多使用抗病毒、保肝、抗纖維化等治療乙肝肝硬化，主要以延緩病情進(jìn)展為主，但改善效果有限，需要尋找一種更加有效的治療方案[7]。正常情況下，腸道微生態(tài)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，對(duì)人體的免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮著積極作用。然而，乙肝肝硬化患者由于肝臟功能受損，導(dǎo)致腸道菌群移位，進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步加重肝臟損傷。腸道菌群可在多種機(jī)制的影響下促進(jìn)乙肝肝硬化的發(fā)生，當(dāng)患者腸道黏膜的屏障受到破壞時(shí)，肝臟內(nèi)的特殊解剖及血液供應(yīng)情況使其暴露于腸道來(lái)源的細(xì)菌及其產(chǎn)物中，并使得肝臟內(nèi)免疫信號(hào)通路被激活，肝臟炎癥因子隨之大量產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)乙肝肝硬化。

微生態(tài)制劑可以通過(guò)補(bǔ)充有益菌從而調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，使得腸道菌群紊亂狀態(tài)得以逆轉(zhuǎn)，改善腸道微生態(tài)，進(jìn)而對(duì)乙肝肝硬化患者的病情產(chǎn)生積極影響。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含乳酸菌、酵母菌、芽孢桿菌等成分，可以增強(qiáng)腸道黏膜的屏障功能，阻止細(xì)菌的侵入[8]。而恩替卡韋能夠?qū)σ腋尾《镜膹?fù)制予以抑制，進(jìn)而緩解肝臟所受損傷，二者聯(lián)合使用可在一定程度上提高抗病毒效果，減少有害物質(zhì)對(duì)肝臟的損害[9]。本研究中，與對(duì)照組比，研究組患者總有效率更高，但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療的效果顯著，且安全性良好。分析其原因可能為，乙肝肝硬化患者常存在腸道菌群失衡，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可補(bǔ)充有益菌從而恢復(fù)腸道菌群平衡，且有益菌的增加可在一定程度上抑制有害菌生長(zhǎng)，相對(duì)減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，從而進(jìn)一步減輕肝臟炎癥反應(yīng)，減緩乙肝肝硬化發(fā)展；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，還可調(diào)節(jié)腸道免疫，減緩過(guò)度免疫反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷，從而維持腸黏膜的正常功能，減輕患者病情；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要由人體正常腸道菌群中的有益菌組成，這些有益菌在腸道內(nèi)定植并繁殖，不會(huì)對(duì)人體其他器官產(chǎn)生明顯的不良影響，顯示出良好的安全性[10]。

乙肝肝硬化主要是由乙型肝炎病毒（HBV）感染后引發(fā)的肝細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)、纖維化及肝硬化。在感染初期，HBV進(jìn)入肝臟并定居在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死，伴隨ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)升高。隨著病情發(fā)展，炎癥反應(yīng)加劇，肝細(xì)胞受損范圍擴(kuò)大，同時(shí)免疫細(xì)胞如CD4+和CD8+T細(xì)胞參與抗病毒免疫應(yīng)答，但持續(xù)的免疫應(yīng)答和肝細(xì)胞損傷促進(jìn)肝纖維化的形成；在纖維化階段，免疫狀態(tài)進(jìn)一步失衡，CD4+/CD8+比值可能降低，免疫細(xì)胞的功能和數(shù)量發(fā)生變化，導(dǎo)致肝組織異常增生，肉芽組織形成，進(jìn)一步加重肝臟損害，導(dǎo)致肝功能異常、肝臟硬化等，嚴(yán)重威脅患者生命。本研究中，治療后兩組患者血清ALT、TBiL、HA、LN水平、外周血CD8+百分比較治療前均降低，且研究組均較對(duì)照組更低，外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且研究組較對(duì)照組均更高，這提示乙肝肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片輔助治療可有效改善肝功能及肝纖維化，調(diào)節(jié)免疫功能。分析其原因可能為，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠減輕患者的內(nèi)毒素血癥，從而減輕肝臟炎癥，降低血清ALT和TBiL水平；同時(shí)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的活化和增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而降低肝纖維化相關(guān)標(biāo)志物HA和LN的水平；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，影響CD8+ T細(xì)胞的活化和增殖；還能促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞的分化和成熟，進(jìn)而影響CD4+/CD8+比值，使機(jī)體恢復(fù)免疫平衡，進(jìn)而促進(jìn)乙肝肝硬化病情恢復(fù)[11]。

綜上，乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療對(duì)其機(jī)體肝功能及肝纖維化、免疫功能有一定的改善作用，且安全性良好。但本研究選取的樣本量有限、區(qū)域單一，后期需彌補(bǔ)以上不足，并開(kāi)展深入研究。

參考文獻(xiàn)

那妍， 婁憲芝. 微生態(tài)制劑聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效[J]. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2020， 49（2）： 144-146， 150.

侯慧， 劉慧敏， 周麗莉， 等. 核苷類(lèi)抗病毒藥物聯(lián)合微生態(tài)制劑治療HBV感染失代償期肝硬化患者的臨床效果[J]. 疑難病雜志， 2019， 18（4）： 369-373.

李翠如， 武麗， 平采艷， 等. 微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者臨床療效分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志， 2020， 23（6）： 845-848.

邢榮春， 鄭軍， 肖建華. Child-Pugh分級(jí)的發(fā)展及臨床應(yīng)用[J]. 山東醫(yī)藥， 2011， 51（52）： 114-115.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 徐小元， 丁惠國(guó)， 等. 肝硬化診治指南[J]. 中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）： 846-865.

孫秀偉. 抗病毒聯(lián)合微生態(tài)制劑治療慢性乙型肝炎并肝硬化患者的效果及對(duì)免疫功能、肝纖維化指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2020， 18（22）： 76-78.

李佳璇， 謝宏民. 微生態(tài)制劑聯(lián)合莫沙必利治療肝硬化患者內(nèi)毒素血癥的臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2022， 32（6）： 499-502.

柯建輝. 恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療乙肝肝硬化的臨床效果[J]. 臨床合理用藥雜志， 2021， 14（20）： 81-83.

高曉霞， 李清峰. 微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性觀(guān)察[J]. 貴州醫(yī)藥， 2022， 46（4）： 554-556.

鄧項(xiàng)俊， 王威， 朱圣濤， 等. 扶正化瘀膠囊聯(lián)合微生態(tài)制劑和恩替卡韋治療乙型肝炎病毒感染失代償期肝硬化的臨床研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2020， 20（18）： 3553-3557.

王磊熙， 劉晨. 乳果糖聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者腸道菌群、腸黏膜屏障功能和肝功能的影響分析[J/CD]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2020， 12（1）： 145-148.