炎癥性腸病合并缺鐵性貧血的診治進展

通信作者：吳雄健，男，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：消化系疾病的基礎與臨床研究。E-mail：13767714655@126.com

摘 "要：貧血是炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）最常見的合并表現(xiàn)，患病率為6%～74%，對患者生存率及生活質量有負面影響。其中缺鐵性貧血（Iron deficiency anemia，IDA）是IBD患者中最常見的貧血類型。臨床上評估IBD患者的鐵狀態(tài)一般采取血紅蛋白、紅細胞壓積、平均血紅蛋白量等常見的血生化指標，但忽略了炎癥狀態(tài)對其檢測值的影響。因此，需要較新的鐵指標，如網(wǎng)織紅細胞含量、低色素紅細胞百分比、鐵調素水平等對IBD患者鐵狀態(tài)進行評估?？诜F劑通常是臨床上用于IDA的一線治療，但大多數(shù)患者有嚴重的胃腸道反應，另外，國內外多項研究表明，在IBD患者中口服鐵劑可能會導致疾病本身惡化，因此，目前的指南建議IBD患者采用靜脈補鐵方式。本文就IDA合并IBD的病因、臨床表現(xiàn)、改進的診斷和治療策略進行綜述。

關鍵詞：炎癥性腸?。蝗辫F性貧血；鐵缺乏；鐵調素；口服鐵；靜脈補鐵

中圖分類號：R574.6 " "文獻標志碼：A " "文章編號：1001-5779（2024）10-1064-07

DOI ： 10.3969/j.issn.1001-5779.2024.10.017

Advances in the diagnosis and treatment of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease

CHEN Le-yan1， WU Xiong-jian2

（1.The First Clinical Medical School of Gannan Medical University； 2.Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou， Jiangxi 341000）

Abstract "： Anemia is the most common combined manifestation of inflammatory bowel disease （IBD）， with a prevalence ranging from 6% to 74%. It has a negative impact on patient survival and quality of life. Of these，iron deficiency anemia （IDA） is the most common type of anemia in patients of IBD. Clinical assessment of iron status in patients with IBD generally takes common blood biochemicals such as hemoglobin， erythrocyte pressure， and mean hemoglobin volume， but ignores the effect of inflammatory status on their test values. Therefore， newer iron markers such as reticulocyte content， percentage of low pigment red blood cells， and levels of ferritin should be considered to evaluate iron status in IBD patients. Oral iron is usually the first line of treatment used clinically for IDA， but most patients have severe gastrointestinal reactions. In addition， a variety of data at home and abroad suggest that oral iron may cause worsening of the disease itself in patients with IBD. Therefore， current guidelines recommend intravenous iron. This article reviews the etiology factors of IDA in IBD， clinical manifestations， improved diagnosis and treatment strategies.

Key words "： "Inflammatory bowel disease； Iron deficiency anemia； Iron deficiency； Iron-modulators； Oral iron； Intravenous iron supplementation

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）是一類病因尚不明確的非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD）。其全球發(fā)病率和流行率都呈上升趨勢，在歐洲和北美的發(fā)病率最高［1］。由于長期攝入不足、吸收不良和黏膜潰瘍等，IBD患者常合并貧血。缺鐵性貧血（Iron deficiency anemia，IDA）是指各種原因引起的體內儲存鐵缺乏，不能滿足紅細胞生成及血紅蛋白合成而引起的小細胞低色素性貧血，是貧血中最常見的類型。意大利IG-IBD研究組一項最新研究顯示，IBD患者的貧血患病率為13.6%，而其中多數(shù)為IDA，患者在血紅蛋白正?；?，貧血復發(fā)率仍達30%［2］。另一項IG-IBD多中心前瞻性觀察性研究納入了5 416例成人IBD患者，其中貧血有737例（13.6%），女性比男性更常見且貧血更嚴重，62.5%貧血患者為IDA，而缺鐵可導致患者疲勞和生活質量下降［3］。顯然，缺鐵對IBD患者的生活質量有顯著的負面影響，可導致認知及身體機能下降，嚴重情況下，可導致患者頻繁入院、延長住院時間，增加醫(yī)療負擔［1，4］，而補鐵可使上述癥狀得到改善，從而提高患者生存質量。因此，IBD合并IDA患者在控制原發(fā)病的同時，IDA的積極治療也至關重要。補鐵治療的各種途徑、劑量和制劑呈現(xiàn)出不同的優(yōu)點和缺點，靜脈鐵劑通常被認為是歐洲IBD患者的標準治療，但在我國，口服鐵劑是臨床首選補鐵治療方式。然而，口服鐵劑有眾多的不良反應，對腸道微生物的影響以及進一步加劇IBD都可能導致患者失去依從性。目前，醫(yī)師之間尚未就哪種治療途徑最有益達成共識［5］。

1 "IBD多伴發(fā)有IDA

鐵是人體非常重要的微量元素之一，是血紅蛋白的組成成分。在健康成人中，鐵的損失約為1～2 mg·d-1，為了確保足夠的鐵供應，應該從食物中吸收相同數(shù)量的鐵［6］。IBD大多數(shù)貧血是由功能性或絕對缺鐵引起的。絕對性鐵缺乏時，鐵儲備減少，循環(huán)鐵濃度降低，可表現(xiàn)為骨髓鐵染色顯著降低，鐵代謝血液指標明顯異常。功能性鐵缺乏是一種狀態(tài)，盡管身體鐵儲存正?；蛟黾?，但循環(huán)鐵濃度降低，表明鐵利用障礙［7］。鐵的穩(wěn)態(tài)一般通過鐵調素來調節(jié)，它是一種主要由肝臟分泌的多肽，可阻礙十二指腸吸收鐵并下調從巨噬細胞釋放鐵［8］。在患有活動性炎癥的患者中，鐵調素表達在細胞因子白細胞介素6（Interleukin，IL-6）、IL-1b和IL-22的刺激下增加，導致膜鐵轉運蛋白降解、腸鐵吸收減少、巨噬細胞鐵抑制和鐵限制性紅細胞生成［9-10］。然而，大多數(shù)IBD患者因腸道黏膜損傷，從而引起慢性失血，疾病發(fā)作時，患者食欲下降，IBD的治療藥物（如PPI、氨甲蝶呤、柳氮磺胺吡啶和硫嘌呤類）也可對鐵吸收和紅細胞生成產(chǎn)生負面影響，都會促使缺鐵的發(fā)生［1，10］。在缺鐵的情況下，補充不足或吸收不良，絕對鐵及功能鐵逐漸缺乏，紅細胞的產(chǎn)生受到損害，導致一般健康狀況逐漸惡化，并出現(xiàn)貧血的臨床癥狀。LOVEIKYTE R等［11］研究顯示IBD患者缺鐵、貧血和IDA的患病率分別是18.0%、43.4%和12.2%［11］。20%IBD患者有貧血，盡管測量鐵參數(shù)不一致，但主要是由缺鐵引起的。在老年患者中，缺鐵與住院次數(shù)、致殘率、癡呆的風險甚至死亡率呈正相關。因此，補鐵治療應在IDA確診時就進行。而大多患者對補鐵的需求認識不足，有研究［12］顯示，超過50%IBD伴發(fā)IDA患者未接受補鐵治療。

2 "IBD中IDA容易漏診

IDA患者可表現(xiàn)出所有與貧血相關的癥狀：皮膚、結膜和甲床蒼白，疲勞、頭痛、眩暈、暈厥、心動過速、勞力性呼吸困難，嚴重時可出現(xiàn)休息時即感呼吸困難、心絞痛和血流動力學不穩(wěn)定 ［13］。在IBD患者中，由于機體的適應性，缺鐵的總體癥狀通常是模糊和非特異性的，臨床表現(xiàn)并不明顯，大多數(shù)醫(yī)師常會因此忽略此合并癥，因此，在許多情況下，貧血癥狀的程度只能在治療后的回顧中確定［1］。研究發(fā)現(xiàn)，在UC患者中，超過1/3的貧血患者未進行IDA相關檢測，在診斷為IDA的患者中，1/4未接受鐵替代療法［14］。在一個大型的全國性CD住院患者隊列中，8.1%患有IDA，有IDA的CD患者住院天數(shù)及再入院概率都有所增加［15］。由于IDA在IBD患者中的高發(fā)病率及對生活質量的顯著影響，定期篩查至關重要。歐洲克羅恩病和結腸炎組織（European crohn's and colitis organisation，ECCO）指南［16］建議對IBD患者進行全血細胞計數(shù)、血清鐵蛋白（Serum ferritin，SF）和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的實驗室篩查，對于緩解期或輕度疾病患者，應每半年至一年重復一次篩查，對于門診活動性疾病患者，應至少每3個月重復一次篩查［17］。

3 "IBD伴發(fā)IDA的診斷

IDA的診斷較為復雜，IBD中的IDA通常合并慢性疾病貧血（Chronic disease anaemia，ACD）。世界衛(wèi)生組織將貧血定義為女性血液中血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）濃度＜12 g·dL-1和男性＜13 g·dL-1［18］。Hb是紅細胞內的運輸?shù)鞍?，其水平是診斷貧血的標準，但影響因素較多，如年齡、性別、種族、妊娠、環(huán)境和營養(yǎng)等，因此僅從Hb水平判斷IBD患者合并IDA缺乏靈敏度及特異性，需與其他鐵代謝指標結合進行診斷［19-20］。不過，一旦確診IDA，跟蹤治療反應中的Hb濃度則是一個很好的衡量指標。

3.1 全血細胞計數(shù) "IDA通常顯示為小細胞低色素性貧血，平均紅細胞體積＜80 fL，平均血紅蛋白量＜27 pg，平均血紅蛋白濃度＜32%［7］，但與血清鐵等鐵代謝指標相比，這些變化相對較晚，且特異性不高。IDA合并ACD時可表現(xiàn)為小細胞性或正常細胞性貧血，在伴有藥物誘導性貧血的IDA中（如在用硫唑嘌呤治療的情況下），實驗室測試可以是小紅細胞性，甚至顯示大紅細胞性貧血，因此，大紅細胞性貧血的存在不應被誤認為是排除缺鐵的原因。

3.2 血清鐵蛋白水平 "血清鐵蛋白（Serum ferritin，SF）是反映機體內鐵儲存量的良好指標［20］，在非活動期的IBD患者中SF＜30 μg·L-1可診斷為鐵缺乏。但SF是一種急性期反應蛋白，在慢性炎癥、感染、惡性腫瘤或肝病情況下可能升高，同時測量與鐵代謝無關的炎癥參數(shù)（如紅細胞沉降率、C-反應蛋白水平），可以一定程度上排除炎癥對SF水平的影響［20］。對于活動性IBD患者，可以通過使用SF≤100 μg·L-1的臨界值來提高診斷IDA的靈敏度和特異度［1］。目前，無標準的臨床試驗用于評估伴隨炎癥患者的真實鐵缺乏，因此通常需要組合各種臨床試驗來提供缺鐵的臨床證據(jù)并指導治療［21］。

3.3 轉鐵蛋白飽和度 "轉鐵蛋白飽和度（Transferrin saturation，TfS）是反映體內儲存鐵是否有效利用的指標。在炎癥期間，盡管鐵儲存正常或高，血清鐵仍然減少，并且總鐵結合能力增加，這導致轉鐵蛋白飽和度顯著降低。但也有研究［22］表明，轉鐵蛋白飽和度受炎癥影響較小，可能比血清鐵蛋白更準確可靠，可以把TfS作為低鐵狀態(tài)的指標，并用于確定適當補鐵的開始。為避免晝夜節(jié)律對檢測結果的影響，應在一天中的同一時間同時檢測血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度，可以避免重復抽血和實驗室訪問，在臨床上實用性更高［9，23-24］。

3.4 可溶性轉鐵蛋白受體 "可溶性轉鐵蛋白受體（Soluble transferrin receptor，sTfR）是細胞膜表面轉鐵蛋白受體的水解分離形式，是臨床上反映組織鐵缺乏的重要和敏感指標。sTfR用于IDA的診斷時，其濃度在儲存鐵減少階段開始升高，并隨著組織缺鐵的嚴重程度增加上升的幅度更加明顯，其檢測IBD鐵缺乏的靈敏度和特異性均高達80%。與鐵穩(wěn)態(tài)的傳統(tǒng)參數(shù)不同，血清中的sTfR濃度似乎不受伴隨炎癥或肝損傷的影響，sTfR與鐵蛋白對數(shù)的比值即可溶性轉鐵蛋白受體指數(shù)（sTfR/log ferritin index，sTfR-F）可在機體炎癥狀態(tài)下鑒別慢性病貧血與缺鐵性貧血，sTfR-F＞2提示鐵缺乏存在，可排除單純慢性病貧血，sTfR-F＜1則代表貧血僅為慢性病貧血［25］。

3.5 網(wǎng)織紅細胞和低色素紅細胞百分比 "網(wǎng)織紅細胞（Reticulocyte，CHr）是無細胞核的未成熟紅細胞，與紅細胞相比，它對缺鐵更加敏感，且不受炎癥狀態(tài)影響，是缺鐵的早期指標，CHr＜29 pg可準確評估缺鐵［26］。在血液中循環(huán)2 d后，具有低Hb含量的網(wǎng)織紅細胞變成低色素紅細胞，其在缺鐵性紅細胞生成后緩慢增加，在鐵治療后緩慢降低［27］。在健康人群中，低色素紅細胞百分比不超過2.5%，大于此值表示缺鐵性紅細胞生成，是缺鐵性紅細胞生成的晚期生物標志物［28］。研究證實，這些參數(shù)可用于識別鐵狀況，并且在預測治療血液透析患者補鐵的有效性方面更好［27］。這些紅細胞指數(shù)在用紅細胞生成刺激劑治療的慢性腎臟病患者中是推薦的，但對慢性缺鐵的價值有限，此外，它們在臨床實踐中并未廣泛使用［10］。

3.6 鐵調素 "鐵調素可阻礙十二指腸吸收鐵并下調從巨噬細胞釋放鐵，通過與鐵輸出通道鐵轉運蛋白結合抑制鐵轉運，是組織對鐵的吸收和分配的主要調節(jié)者［13］。鐵蛋白和血清鐵調素水平都是鐵吸收不良的良好預測因子，敏感性和特異性均＞95%，但血清鐵調素水平預測效果更好［29］。有研究［30］表明鐵調素是IBD患者中IDA與ACD分化的潛在標志物。一項IDA和ACD的鑒別研究分析了77例有貧血的胃腸道患者鐵調素濃度，結果顯示，鐵調素在＜6 ng·mL-1的最佳臨界濃度下鑒別IDA的敏感性和特異性分別為88.9%和90.6%，在＞ 46 ng·mL-1的臨界濃度下鑒別ACD和IDA的敏感性和特異性均高達100%［31］。另外，IBD的誘導治療可以降低鐵調素水平，這可能會提高鐵的生物利用度［32］。

4 "IBD伴發(fā)IDA的治療

診斷為IDA的患者，無論臨床表現(xiàn)如何，應盡快糾正根本原因和補充足夠的鐵儲備來治療［33］。ECCO指南建議所有鐵紊亂相關貧血患者補充鐵，如果存在缺鐵而不存在貧血，則需考慮患者的個體臨床狀態(tài)［16］。研究認為無貧血但缺鐵的炎癥性腸病患者也應考慮治療［5］。根據(jù)2020年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會指南［34］，IBD患者出現(xiàn)缺鐵性貧血時，建議立即補充鐵劑，補充鐵劑的目的是使血紅蛋白水平和鐵儲備水平正常。IDA治療的目標包括血紅蛋白和鐵儲備正?；?，隨著貧血的糾正，患者的生活質量也會顯著提高［35-36］。在鐵替代治療的4周內，Hb應增加2 g·dL-1，起始血紅蛋白濃度越低，補鐵治療持續(xù)的時間就越長［16］。若治療未達到上述效果，可用促紅細胞生成素刺激劑（Erythropoiesis stimulating agent，ESA）完成治療［4］?？诜F鹽可以糾正大多數(shù)患者的絕對缺鐵，但其頻繁的不良反應限制了其療效。與口服鐵劑相比，短期靜脈給藥在糾正缺鐵方面更有效，且無顯著安全性問題［37］，即使單次輸注也能使全身鐵快速正?；?，并且在功能性鐵缺乏癥和與炎性疾病相關的鐵缺乏癥中也有效［38］。然而，靜脈鐵維持治療的長期安全性問題需進一步探討。

4.1 口服鐵劑治療 "對于靜止期IBD和輕度IDA患者，口服鐵劑可用范圍廣，易于管理，成本相對較低，通常為臨床一線治療方法［1，39］?？诜F劑包括二價鐵劑以及三價鐵劑。與三價鐵相比，二價鐵生物利用度更高，目前普遍使用的口服鐵劑多為二價鐵，如硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵和富馬酸亞鐵等［20，33］。ECCO指南建議，每例血紅蛋白＞10 g·dL-1的IBD患者在緩解（無臨床/內鏡活動，CRP水平正常）時口服補鐵，推薦劑量為成人每天不超過100 mg元素鐵，兒童每天2～3 mg·kg-1［16］。如果與食物一起服用，口服鐵劑的生物利用度將降低75%，這就需要在早餐空腹狀態(tài)下或在白天兩餐之間服用鐵［40］。為充分補充鐵儲存，使鐵蛋白水平正?；R床補鐵治療的周期通常為3～6個月［41］。然而，口服鐵不容易耐受，導致大多數(shù)患者不能全程堅持治療。由于鐵對胃腸道黏膜的氧化特性，胃腸道的不良反應常見，而服用腸溶包衣亞鐵制劑可以使胃中的鐵釋放最小化，從而避免胃腸道刺激，但也可能使鐵無法充分吸收［42］。隨機對照試驗的數(shù)據(jù)表明，對于鐵鹽不耐受或缺乏反應的IBD患者，非鹽基口服鐵制劑，如麥芽酚鐵或蔗糖體鐵，可能是替代選擇，但需更多研究進行驗證［43-45］。

4.2 靜脈鐵劑治療 "由于IBD患者的胃腸道對鐵的吸收有限，ECCO建議在有中重度貧血或活動期的IBD患者中將靜脈鐵劑作為一線治療［16，20］。許多臨床醫(yī)師仍不愿意使用靜脈注射鐵劑，因為擔心嚴重不良事件的可能性，包括過敏反應、感染、氧化應激增加和鐵過載［6］。在各種靜脈鐵劑對比研究中，右旋糖苷鐵的過敏反應風險最高，蔗糖鐵的過敏風險最低［46］。最大限度降低風險方式包括緩慢給藥、治療期間和治療后仔細監(jiān)測患者、有專業(yè)的醫(yī)護人員看護、適當臨床環(huán)境以及避免用藥后使用抗組胺藥物。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于口服鐵劑，靜脈鐵劑在提高IBD患者血紅蛋白方面更有效，且因不良事件或不耐受而導致治療中止的概率更低［47］，此外，靜脈鐵劑可以避免炎癥引起的腸道鐵吸收阻滯，使鐵更快吸收［35］。但相對而言，該方式補鐵會增加低磷酸鹽血癥和鐵過載的風險［48］。一般來說，每種靜脈鐵制劑都被認為是治療鐵缺乏癥的有效藥物，然而，在IBD患者中，只有羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵被廣泛研究，且被證實具有最實質性的臨床療效［49］。也有關于靜脈鐵劑治療IDA患者的模型成本效用分析顯示，脫異麥芽糖鐵可以改善生活質量，且相對于蔗糖鐵的管理成本更低，不良事件發(fā)生率也更低［50］。而葡萄糖酸鐵、異麥芽糖苷鐵和阿魏酸甘油醇則需進一步的臨床試驗來驗證其治療IBD中IDA的療效。

4.3 促紅細胞生成素刺激劑 "對靜脈鐵劑無反應但有貧血癥狀的IBD患者應給予ESA治療，目前在IBD伴IDA患者中使用ESA的數(shù)據(jù)很少。當患者接受ESA治療時，會出現(xiàn)功能性缺鐵，根據(jù)ECCO指南，補充靜脈鐵劑，目標鐵蛋白水平超過200 g·L-1，可預防功能性缺鐵［16］，因此ESA治療應始終伴隨靜脈補鐵。然而，使用ESA有發(fā)生血栓栓塞事件、中風、心血管事件和死亡的風險［1］。而IBD已是形成靜脈血栓的高風險因素，特別是在潰瘍性結腸炎和活動期疾病的高危患者中［51］。因此，ECCO指南建議，對于IBD合并慢性貧血患者，若靜脈鐵劑效果不佳，盡管已優(yōu)化IBD治療方案，也應考慮接受ESA治療，目標血紅蛋白水平不高于12 g·dL-1，以盡量減少ESA的不良反應［16］。

4.4 輸血 "嚴重貧血（Hb＜70 g·L-1）、血液動力學不穩(wěn)定或有冠心病或慢性肺病等合并癥的IBD患者應輸血［16］。重要的是，輸血應僅作為增加Hb水平的臨時措施，它不能替代口服或靜脈補鐵治療IDA，仍需鐵替代品來補充鐵儲存。由于潛在的不良反應和成本，應避免在慢性貧血中使用［52］。而早期鐵劑治療可以減少IDA患者所需輸血的頻率。

5 "小結

IDA是IBD最常見的合并癥，對患者生活質量有極大負面影響，并與住院和醫(yī)療費用相關。而臨床醫(yī)師往往低估了IDA對IBD人群的影響，在貧血癥狀表現(xiàn)明顯之前不進行治療，因此對IBD患者進行適當?shù)暮Y查、診斷和治療至關重要。在存在炎癥的情況下，基本體檢可能不足以診斷IDA，因此可聯(lián)用一些鐵相關指標加以診斷。一旦確診，無論IBD患者的貧血嚴重程度如何，都應該在第一時間對IDA進行干預，常見補鐵方式有口服與靜脈補鐵，最近的臨床試驗支持靜脈補鐵治療是一種更好的選擇，特別是在臨床活動期和中重度IBD患者中。此外，在IBD患者中IDA的復發(fā)很常見，超過50%的患者在10～12個月內再次出現(xiàn)貧血。因此，在貧血糾正后，1年內至少每3個月監(jiān)測一次血紅蛋白指數(shù)和鐵狀態(tài)，后可延長至半年到1年監(jiān)測一次。維持鐵治療是IDA患者遠期預后的關鍵，復查血常規(guī)及鐵狀態(tài)指標3～6個月后，可初步評估鐵補充情況，以確定是否需要持續(xù)補鐵，并建立補鐵的最佳途徑、劑量和頻率。IDA治療后，血清鐵蛋白水平＞400 μg·L-1可預防貧血復發(fā)，如果鐵蛋白水平＜100 μg·L-1或血紅蛋白水平＜12～13 g·dL-1，建議重新靜脈補鐵。這種積極的貧血管理概念不僅可以改善IBD患者的生活質量，還可以帶來經(jīng)濟效益。然而，關于何時停止補鐵治療以避免鐵過載，還需進一步探索。

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（收稿：2023 - 10 - 26） （修回：2024 - 05 - 11）

（責任編輯：李萍）