免疫抑制劑在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用

戎蘭

摘要 炎癥性腸病具有慢性發(fā)展、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，可導(dǎo)致腸道黏膜損傷、功能異常以及出血和穿孔等并發(fā)癥，治療目標(biāo)是達(dá)到和維持疾病的“深度”緩解，從而改善疾病的長期自然病程。本文主要介紹目前在炎癥性腸病治療中免疫抑制劑的適當(dāng)選用及其副作用，為臨床合理、安全地選用免疫抑制劑治療炎癥性腸病提供參考。

關(guān)鍵詞 免疫抑制劑 炎癥性腸病 克羅恩病 潰瘍性結(jié)腸炎

中圖分類號：R979.5； R574.62

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0011-05

炎癥性腸病是一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，具有慢性發(fā)展、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。炎癥性腸病目前尚無有根治作用的藥物，且其需要長期使用藥物治療。近20年來，免疫抑制劑已開始廣泛用于炎癥性腸病治療，可對疾病的自然病程產(chǎn)牛積極和重要的影響。

免疫抑制劑是一組能抑制淋巴細(xì)胞增殖和活化的藥物，能減少機(jī)體免疫反應(yīng)。用于炎癥性腸病治療的免疫抑制劑種類眾多，如抗代謝藥硫唑嘌呤（azathiorine）、巰嘌呤（mecraptopurrne）和甲氨蝶呤（methotrexate），微生物代謝產(chǎn)物環(huán)孢素A （cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimns），以及其他作用機(jī)制的藥物沙利度胺（thalidomide）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）等。本文介紹這些藥物在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用。

1 巰嘌呤類藥物

硫唑嘌呤是巰嘌呤的前體藥物，可在人體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為巰嘌呤。巰嘌呤類藥物是最早用于炎癥性腸病治療的藥物，迄今已有大量的隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)和薈萃分析結(jié)果證實(shí)其治療有助于炎癥性腸病的誘導(dǎo)和維持緩解。

硫唑嘌呤和巰嘌呤的最佳治療劑量分別是2-2.5和1-1.5mg/（kg.d），但因這兩藥用藥3個(gè)月后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，故不適用于疾病急性期治療，也不能單藥治療活動性病變，而適用于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解后的維持治療。巰嘌呤類藥物對經(jīng)氨基水楊酸治療失敗或不能耐受以及糖皮質(zhì)激素依賴型患者緩解的維持治療有效；聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療時(shí)有助于糖皮質(zhì)激素的減量和撤離并維持緩解，療效優(yōu)于氨基水楊酸。對伴有瘺管的克羅恩病患者，巰嘌呤類藥物治療能使部分瘺管達(dá)到愈合。早期使用巰嘌呤類藥物不能減少或停用糖皮質(zhì)激素治療炎癥性腸病的比例，但無論早期還是晚期使用巰嘌呤類藥物均有利于疾病的治療。

一項(xiàng)有關(guān)克羅恩病治療的大型臨床研究顯示，與1995-2002年相比，2003-2011年間巰嘌呤類藥物和牛物制劑的使用率逐年升高，而氨基水楊酸的使用率逐年下降，同時(shí)克羅恩病患者的住院率和于術(shù)率也明顯下降。在我國高翔等進(jìn)行的前瞻性臨床研究中，60例活動性克羅恩病患者接受硫唑嘌呤和糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素撤離后以硫唑嘌呤維持治療。隨訪48周后發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤2mg/（kg·d）維持治療組的緩解率為61.7%，32%的患者達(dá)到了黏膜愈合，表明巰嘌呤類藥物治療炎癥性腸病的療效較好。

由于巰嘌呤類藥物能在使用英夫利西單抗（infliximab）治療過程中通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制減少抗腫瘤壞死因子抗體形成、增強(qiáng)抗腫瘤壞死因子治療效應(yīng)，因此臨床應(yīng)用逐漸增加。間歇單用英夫利西單抗的免疫原性是38%，間歇聯(lián)用英夫利西單抗和硫唑嘌呤的免疫原性是16%；規(guī)律單用英夫利西單抗的免疫原性是ll%，規(guī)律聯(lián)用英夫利西單抗和硫唑嘌呤的免疫原性是7%。聯(lián)合用藥可降低英夫利西單抗的免疫原性，延緩患者對牛物制劑的失應(yīng)答時(shí)間。一項(xiàng)大型雙盲、對照臨床研究顯示，活動性克羅恩病患者經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療26周，結(jié)果有57%的患者達(dá)到臨床緩解，44%的患者達(dá)到黏膜愈合，而單用英夫利西單抗治療組的此兩指標(biāo)值分別為44%和30%，單用硫唑嘌呤治療組的此兩指標(biāo)值分別為30%和16%?；顒有詽冃越Y(jié)腸炎患者經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療16周后的臨床緩解率為40%，而單用英夫利西單抗治療組的臨床緩解率為22%，單用硫唑嘌呤治療組的臨床緩解率為24%，黏膜愈合率則3治療組依次分別為63%、55%和37%。

至于何時(shí)停藥，目前尚無定論。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，127例接受硫唑嘌呤維持緩解治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者停用硫唑嘌呤后，他們在1、2和5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率分別為33.3%，50%和66.6%。多因素分析顯示，復(fù)發(fā)與潰瘍性結(jié)腸炎的廣泛程度和使用硫唑嘌呤治療的時(shí)間長度有關(guān)。另一項(xiàng)臨床研究顯示，66例接受硫唑嘌呤長期維持緩解治療的克羅恩病患者在停用硫唑嘌呤后的第1、3和5年內(nèi)，累積復(fù)發(fā)率分別為14%、53%和63%。23例復(fù)發(fā)患者恢復(fù)了使用硫唑嘌呤治療，但僅有1例患者達(dá)到臨床緩解。因此，即使維持緩解治療多年后的患者仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是否停藥應(yīng)根據(jù)個(gè)體的具體風(fēng)險(xiǎn)評估決定。

硫唑嘌呤的副作用可分為特質(zhì)和劑量相關(guān)兩類。特質(zhì)相關(guān)副作用是指由硫唑嘌呤本身引起的副作用，包括惡心、嘔吐、乏力、頭痛、疲勞、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹和胰腺炎等。有關(guān)臨床研究顯示，在對硫唑嘌呤治療不能耐受的患者中，仍有50%左右的患者可耐受巰嘌呤治療。劑量相關(guān)副作用是指與硫唑嘌呤的用藥劑量及其代謝產(chǎn)物相關(guān)的副作用，如粒細(xì)胞減少、血小板減少、感染和肝功能異常等。在使用硫唑嘌呤治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者的血常規(guī)和肝功能檢查指標(biāo)變化，并檢測患者的巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）活性，TPMT活性低者易發(fā)牛骨髓抑制副作用。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織的專家共識推薦，在使用巰嘌呤類藥物前應(yīng)檢測患者的TPMT基因型或活性，對TPMT基因變異或活性中、低者需慎用或減少用藥劑量，或改用其他免疫抑制劑。長期使用巰嘌呤類藥物治療有引起皮膚腫瘤和惡性淋巴瘤的報(bào)告，但兒率很低。

長期使用免疫抑制劑可增加感染的發(fā)牛率，這是導(dǎo)致炎癥性腸病患者死亡的重要因素。一項(xiàng)病例對照研究顯示，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和英夫利西單抗治療都是機(jī)會性感染的危險(xiǎn)因素，且免疫抑制劑治療易致病毒感染。一項(xiàng)薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，接受英夫利西單抗或免疫抑制劑、或英夫利西單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療患者的機(jī)會性感染危險(xiǎn)性沒有明顯差異。

美國FDA將硫唑嘌呤和巰嘌呤的妊娠期用藥安全性評定為D級。不過，已有證據(jù)表明，巰嘌呤類藥物用于妊娠期的炎癥性腸病患者相對安全，且耐受性良好。

2 甲氨蝶呤

雖然巰嘌呤類藥物已廣泛用于炎癥性腸病的治療，但有約20%的患者對巰嘌呤類藥物治療不耐受、約30%的患者對巰嘌呤類藥物治療無反應(yīng)，因此近年來甲氨蝶呤的使用也越來越受到關(guān)注。

使用甲氨蝶呤25mg/周皮下或肌肉內(nèi)注射治療可有效誘導(dǎo)炎癥性腸病緩解。甲氨蝶呤口服治療的血藥濃度和療效的關(guān)聯(lián)雖尚不能確定，但因口服方便，患者易接受。一般認(rèn)為，甲氨蝶呤治療的起效時(shí)間較巰嘌呤類藥物短。對甲氨蝶呤治療，一旦誘導(dǎo)緩解成功，使用15mg/周皮下或肌肉內(nèi)注射維持緩解的療效與使用巰嘌呤[1mg/（kg·d）]治療的療效相當(dāng)。臨床研究顯示，76例對經(jīng)甲氨蝶呤25mg/周治療16周后達(dá)到克羅恩病誘導(dǎo)緩解的患者，使用甲氨蝶呤15mg/周和安慰劑治療40周的維持緩解率分別為65%和3g%，且見甲氨蝶呤皮下注射的牛物利用度較其肌肉內(nèi)注射和口服的都高。觀察口服甲氨蝶呤15mg/周、巰嘌呤1.5mg/ （kg·d）和美沙拉嗪3g/d治療糖皮質(zhì)激素依賴型潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效，發(fā)現(xiàn)30周時(shí)巰嘌呤治療組的緩解率（78.6%）高于美沙拉嗪和甲氨蝶呤兩治療組（均為25%），且76周時(shí)巰嘌呤治療組的維持緩解率也更高。甲氨蝶呤可用于經(jīng)硫唑嘌呤治療無效或不能耐受的炎癥性腸病患者的治療。肌肉內(nèi)注射甲氨蝶呤15mg/周治療克羅恩病瘺管有效，但在用藥劑量方面尚存爭議；對糖皮質(zhì)激素依賴型潰瘍性結(jié)腸炎合并關(guān)節(jié)癥狀患者也有良好療效，但療效遠(yuǎn)不如巰嘌呤類藥物。

一項(xiàng)前瞻性的臨床研究顯示，在使用英夫利西單抗分別聯(lián)合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和安慰劑治療時(shí)，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤兩治療組合計(jì)的平均血英夫利西單抗?jié)舛龋?.45μg/ml）高于安慰劑組（2.42μg/ml），此兩治療組的療效相當(dāng)，且此兩治療組合計(jì)的抗英夫利西單抗抗體形成率為46%，明顯低于安慰劑組的73 %。

甲氨蝶呤是葉酸類似藥，會與葉酸競爭二氫葉酸還原酶，故在使用甲氨蝶呤治療時(shí)應(yīng)補(bǔ)充葉酸（5-10mg/周），以降低其血藥濃度并提高其總清除率，減少不良反應(yīng)。長期使用甲氨蝶呤治療可引起肝細(xì)胞異常、壞死，甚至發(fā)展為肝纖維化。長期使用甲氨蝶呤治療還可引起胰腺炎和肺纖維化，并有遠(yuǎn)期發(fā)牛癌癥的危險(xiǎn)。

3 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A具有強(qiáng)力的免疫抑制作用，適用于重度和糖皮質(zhì)激素治療無效的潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療。環(huán)孢素A經(jīng)靜脈給藥后起效快，短期有效率達(dá)60% -80%，有助于避免外科于術(shù)治療。對重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，在經(jīng)靜脈注射糖皮質(zhì)激素7-10d初始治療無效后，加用經(jīng)靜脈滴注環(huán)孢素A [2 -4 mg/ （kg·d）]治療7-14d多能控制癥狀，而后可改為口服環(huán)孢素A[4mg/（kg·d），分2次服用]繼續(xù)治療，4-6個(gè)月后再改用其他免疫抑制劑維持治療。

一項(xiàng)臨床研究顯示，18例重度潰瘍性結(jié)腸炎患者經(jīng)靜脈滴注環(huán)孢素A [5mg/（kg·d）]治療的臨床反應(yīng)率為83%，隨訪2、6、12和24個(gè)月時(shí)的外科腸切除率分別為72%、67%、61%和56%[16]。另一項(xiàng)臨床研究對38例難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者給予口服環(huán)孢素A 4.5-8.3mg/（kg·d）治療并隨訪3.8年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)84%的患者避免了腸切除術(shù)。環(huán)孢素A用于潰瘍性結(jié)腸炎維持治療有效。環(huán)孢素A口服制劑治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效的潰瘍性結(jié)腸炎也有效。

對糖皮質(zhì)激素治療無效的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，在選用環(huán)孢素A還是英夫利西單抗治療上仍存在一定的爭議。在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照臨床研究中，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者分別接受環(huán)孢素A[先經(jīng)靜脈滴注2mg/（kg·d）治療1周，而后改為口服4mg/（kg·d）]和英夫利西單抗[第0、2和6周分別經(jīng)靜脈滴注5mg/（kg·d）]治療3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A治療組的有效率為40%，英夫利西單抗治療組的有效率為46%，兩治療組的療效相當(dāng)，但英夫利西單抗治療的費(fèi)用較貴。因此，臨床上可根據(jù)個(gè)體化原則選用藥物治療。

一項(xiàng)有關(guān)克羅恩病治療的薈萃分析顯示，使用環(huán)孢素A [7.6mg/kg·d）]治療12周能降低部分患者的疾病活動性和改善臨床癥狀（但不是誘導(dǎo)緩解），而使用低劑量環(huán)孢素A[5mg/（kg.d）]治療的療效卻與安慰劑相當(dāng)。小型病例研究結(jié)果顯示，環(huán)孢素A治療對克羅恩病患者的肛周癥狀有一定的療效，可嘗試使用，但瘺管愈合后仍需使用巰嘌呤類藥物維持治療。

環(huán)孢素A的副作用包括肝功能損害、骨髓抑制、腎功能損害、感覺異常、震顫、頭痛、牙齦增牛和多毛癥等。在使用環(huán)孢素A治療期間，應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度（有效血藥濃度為200-400ng/ml），以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)牛。因?yàn)槭褂铆h(huán)孢素A治療易發(fā)牛肝、腎毒性，所以其只能用作長期免疫調(diào)節(jié)治疔方案的一種暫時(shí)性過渡用藥，為炎癥性腸病治療的二線用藥。

4 他克莫司

他克莫司的免疫抑制機(jī)制與環(huán)孢素A相似，但作用強(qiáng)度較環(huán)孢素A高數(shù)十到數(shù)百倍，副作用也相對更少。不過，已有的他克莫司治療炎癥性腸病的臨床研究多為小型病例或回顧性研究。

他克莫司的常用劑量為每日2次、每次0.025mg/kg，有效血藥濃度為10-15μg/L，治療炎癥性腸病的療效與環(huán)孢素A相當(dāng)，但國內(nèi)迄今尚無相關(guān)臨床研究報(bào)告。

在一項(xiàng)臨床研究中，130例活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者經(jīng)在糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上加用他克莫司[0.1mg/kg·d），少數(shù)為0.01mg/（kg·d）]治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12周后有72%的患者達(dá)到了臨床緩解，但維持治療的療效還待進(jìn)一步的觀察。一項(xiàng)對11項(xiàng)共包括127例患者的臨床研究的薈萃分析顯示，他克莫司治療對克羅恩病患者的腸道病變緩解率為44.3%，對累及肛周且在接受全身治療的克羅恩病患者的緩解率為37.l%。對13例糖皮質(zhì)激素依賴型克羅恩病患者給予他克莫司治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后有11例、1年后有9例、2年后有2例患者的疾病活動性指數(shù)明顯降低、住院次數(shù)下降；共有3/6例伴瘺管患者的瘺管完全愈合，3/5例患者從需腸外營養(yǎng)支持轉(zhuǎn)為可予腸內(nèi)營養(yǎng)支持；2例患者需接受于術(shù)治療。因此，他克莫司似可用于糖皮質(zhì)激素治療無效的和重度潰瘍性結(jié)腸炎患者、難治性和肛周瘺管型克羅恩病患者的治療。

他克莫司治療的最常見副作用包括震顫、高血糖、高血壓和感染，腎功能損害罕見。由于目前尚缺乏他克莫司治療炎癥性腸病的臨床對照研究和長期安全性數(shù)據(jù)，且其治療的最佳血藥濃度也有待確定，故使用他克莫司治療炎癥性腸病還需謹(jǐn)慎。

5 沙利度胺

沙利度胺曾因有致畸作用而退出市場，但隨著發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管形成作用，現(xiàn)已廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤和白塞病等治療，但迄今還未進(jìn)行過治療炎癥性腸病的大型臨床研究。

一項(xiàng)臨床研究顯示，12例糖皮質(zhì)激素依賴型克羅恩病患者經(jīng)接受沙利度胺50-100mg/d治療，12周后有70%的患者達(dá)到臨床應(yīng)答，其中2例患者達(dá)到臨床緩解；10例患者的糖皮質(zhì)激素劑量逐漸減量，其中4例患者最終停用了糖皮質(zhì)激素；無患者因不良反應(yīng)而退出研究。該研究結(jié)果表明，小劑量沙利度胺對糖皮質(zhì)激素依賴型克羅恩病有治療作用，且其能為患者耐受。肖英蓮等對21例經(jīng)硫唑嘌呤和糖皮質(zhì)激素治療無效的或糖皮質(zhì)激素依賴型的活動期克羅恩病患者給予沙利度胺100mg/d（睡前頓服）治療并隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有42.8%患者的臨床癥狀獲得改善，23.8%患者的腸黏膜愈合或有好轉(zhuǎn)，但副作用發(fā)牛率高達(dá)7 1.4%，副作用包括皮疹、嗜睡、外周神經(jīng)炎和白細(xì)胞減少等。沙利度胺對難治性克羅恩病治療有一定的療效，但副作用限制了其的長期使用。

6 其他藥物

也有環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯用于炎癥性腸病治療的小型病例研究報(bào)告。例如，對7例經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和全腸胃外營養(yǎng)支持治療1周無效的活動期炎癥性腸病患者給予環(huán)磷酰胺每月1次經(jīng)靜脈滴注750mg共治療4-6個(gè)月，同時(shí)逐漸減少糖皮質(zhì)激素劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的疾病癥狀均得到緩解，平均緩解期為18個(gè)月，且未見嚴(yán)重副作用的發(fā)牛。因此，對不能耐受其他免疫抑制劑治療或經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的炎癥性腸病患者，可謹(jǐn)慎嘗試使用環(huán)磷酰胺治療。另有臨床研究報(bào)告，霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療活動性克羅恩病有效且耐受性好。

7 結(jié)語

綜上所述，免疫抑制劑用于炎癥性腸病治療有效，但因炎癥性腸病是慢性病，需長期使用藥物治療，故正確選用有效的藥物及其合理的劑量治療，以期達(dá)到疾病緩解和黏膜愈合、同時(shí)最大程度地減少藥物的副作用非常重要。在治療過程中還應(yīng)注意：由于免疫抑制劑治療起效較慢，從而延遲發(fā)現(xiàn)對治療無應(yīng)答的患者；因?qū)γ庖咭种苿┝私獠蛔悖灾率褂玫乃幬飫┝窟^小、停藥過早或使用過晚，從而影響治療療效等。如何合理地使用免疫抑制劑、從而提高炎癥性腸病的治療療效，仍有待于今后進(jìn)行更系統(tǒng)的大型臨床研究。