維生素A防治支氣管肺發(fā)育不良的研究進(jìn)展

通信作者：饒興愉，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：呼吸重癥疾病。E-mail：raoxingyu0210@126.com

摘 "要：支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia ，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥。由于炎癥的多因素原因，BPD的有效治療方法仍需探究。有研究表明維生素A可能降低BPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但有關(guān)維生素A的作用機(jī)制研究較少。由于維生素A主要在妊娠晚期積累，肺部的正常生長(zhǎng)和修復(fù)以及呼吸系統(tǒng)的完整性都需要維生素A，早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素A水平可能較低，這可能會(huì)增加患BPD的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明維生素A對(duì)BPD療效，但仍存在爭(zhēng)議。本文就維生素A防治BPD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)維生素A在早產(chǎn)兒中的作用進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：維生素A；支氣管肺發(fā)育不良；維甲酸

中圖分類號(hào)：R772.6 " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " "文章編號(hào)：1001-5779（2024）10-1083-05

DOI ： 10.3969/j.issn.1001-5779.2024.10.020

Research progress of prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia with vitamin A

ZHANG Ke1， WANG Ling-yan1， QIU Peng-ye1， RAO Xing-yu2

（1.The First Clinical Medical School of Gannan Medical University； 2.Children's Medical Center，

The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University， Ganzhou， Jiangxi 341000）

Abstract "： Bronchopulmonary dysplasia （BPD） remains the most common complication of preterm birth. Due to the multifactorial causes of inflammation， effective treatments for BPD needs to be explored. There are studies indicating that vitamin A may reduce the risk of premature infants developing BPD. But information on the mechanism of action of vitamin A is still limited. Because vitamin A accumulates mainly in late gestation， preterm infants may be born with low vitamin A levels， which may increase the risk of BPD. Vitamin A is required for normal lung growth and repair as well as for respiratory system integrity. Many studies at home and abroad have suggested that vitamin A may reduce the risk of BPD， but remains controversial. Therefore， there is a need to comprehensively evaluate the effectiveness and safety of vitamin A as a supplementation in the treatment of preterm infants. This paper reviews the progress of research on vitamin A for the prevention and treatment of BPD. A new analysis of the role of vitamin A in preterm infants is presented to provide a reference for clinical treatment.

Key words "： "Vitamin A； Bronchopulmonary dysplasia； Retinoic acid

支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）是暴露在多種醫(yī)源性和環(huán)境因素中所致的肺發(fā)育不良和異常修復(fù)，影響約55%的極低出生體重兒（Very low birth weight infant，VLBW）［1］和50%胎齡＜30 w的早產(chǎn)兒［2］。早產(chǎn)兒出生時(shí)體內(nèi)維生素A儲(chǔ)存不足，維生素A是一種脂溶性的微量營(yíng)養(yǎng)素，通過肺部細(xì)胞中的維甲酸受體發(fā)出信號(hào)合成肺表面活性物質(zhì)，促進(jìn)肺成熟，維生素A缺乏與BPD發(fā)生相關(guān)［3］。盡管有研究證明維生素A對(duì)BPD有效，美國(guó)FDA仍未批準(zhǔn)將BPD納入維生素A的藥物適應(yīng)證，每日補(bǔ)充生理需要量的維生素A能否有效預(yù)防BPD的發(fā)生率，或BPD患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素A是否可縮短病程、改善癥狀、防止復(fù)發(fā)仍存在爭(zhēng)議。本文就維生素A防治BPD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，期望有助于推動(dòng)BPD防治策略的制定。

1 "維生素A參與BPD肺損傷的相關(guān)機(jī)制

維甲酸（Retinoic acid，RA）是維生素A的一種不可逆氧化形式，是細(xì)胞分化和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核與維甲酸受體結(jié)合，通過一系列的輔助激活因子或輔助抑制因子來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和影響蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，作為一種強(qiáng)大的基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)在抗氧化反應(yīng)中基因轉(zhuǎn)錄［4］。高氧暴露可能會(huì)降低血液中維生素A的吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)能力，抑制維生素A代謝。吸入維生素A顯著增強(qiáng)了與肺泡成熟相關(guān)生物標(biāo)志物表達(dá)，減輕了高氧誘導(dǎo)的肺損傷，并提高了表面活性物質(zhì)水平［5］。SONG Y等［6］發(fā)現(xiàn)每日腸內(nèi)補(bǔ)充維生素A和RA降低了蛋白酶體活性和FOXO1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)了MuRF1的表達(dá)，并減少了活性氧化劑的產(chǎn)生，減緩BPD發(fā)展［7］。對(duì)A549細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，約有2 000個(gè)差異表達(dá)基因發(fā)生了2倍以上的變化，用ATRA處理細(xì)胞可部分通過NF-κB信號(hào)通路緩解高氧誘導(dǎo)引起的細(xì)胞變化。此外，聯(lián)合應(yīng)用RA和維生素A可部分恢復(fù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制所致的血管和肺泡發(fā)育受損，可能是通過局部和/或全身機(jī)制來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子［8-9］。ZHEN H等［10］也發(fā)現(xiàn)維生素A可以改善LPS刺激的BPD相關(guān)的肺損傷，通過上調(diào)IL-10、Arg-1、TNF-α和NOS而對(duì)巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生影響，Arg-1/NOS可能影響發(fā)育過程中肺血管網(wǎng)絡(luò)的形成，維生素A誘導(dǎo)的肺部病理變化的改善可能與Arg-1/NOS的相關(guān)機(jī)制有關(guān)，這一過程也可能是治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

2 "維生素A的給藥方式與劑量

2.1 維生素A的給藥方式 "DARLOW B A等［11］研究發(fā)現(xiàn)肌肉注射維生素A可減少BPD，但肌肉注射補(bǔ)充維生素A不在常規(guī)護(hù)理中，因?yàn)榉磸?fù)肌肉注射會(huì)導(dǎo)致疼痛和過高的費(fèi)用，另外肌肉質(zhì)量較差的嬰兒不能耐受隔日肌肉注射［12］。對(duì)于維生素A攝入量＜1 500 IU·（kg·d）-1的嬰兒，腸內(nèi)途徑給藥和腸外途徑給藥都可降低BPD的發(fā)生率［13］。但有研究［3，14］表明口服維生素A補(bǔ)充劑在預(yù)防BPD方面的效果有限，可能與早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟限制維生素A的吸收和無法達(dá)到適當(dāng)?shù)臐舛扔嘘P(guān)，但仍需進(jìn)一步研究以確定口服維生素A補(bǔ)充劑是否可以預(yù)防BPD。研究發(fā)現(xiàn)出生體重為750～1 250 g的嬰兒維生素A補(bǔ)充劑組隔日肌注維生素A 5 000 IU，直至建立足夠的腸內(nèi)喂養(yǎng)條件，然后每天口服10 000 IU，持續(xù)28 d［12］，這種方案利用了肌肉注射的潛在優(yōu)勢(shì)，同時(shí)避免了頻繁注射，但需要足夠有力的研究證明肌肉注射聯(lián)合口服注射維生素A的益處。SHEN L等［15］認(rèn)為靜脈注射是維生素A的另一種給藥途徑，但塑料輸液器會(huì)損失高達(dá)注射劑量80%的維生素A，也不適合進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防治療。霧化吸入維生素A可能減輕急性肺損傷的發(fā)生［5］。WAHL H B等［16］在早產(chǎn)羔羊模型中對(duì)早產(chǎn)羔羊分別給予氣管內(nèi)和靜脈給藥，分析了維生素A的動(dòng)力學(xué)、分布和對(duì)肺部維甲酸基因表達(dá)的誘導(dǎo)。結(jié)果表明，在給予表面活性劑后直接進(jìn)行氣管內(nèi)維生素A處理的動(dòng)物，血清和肺部維生素A明顯增加；靜脈注射維生素A的動(dòng)物血清、肺和肝臟中的維生素A也明顯增加。這表明對(duì)早產(chǎn)羔羊進(jìn)行氣管內(nèi)維生素A補(bǔ)充是可行的，而且與靜脈注射相比，減少了塑料輸液器帶來的損失，可能更具有優(yōu)勢(shì)。因此，需要進(jìn)一步的研究來探索BPD背景下的維生素A不同給藥方式的生物學(xué)效應(yīng)。

2.2 維生素A的劑量 "對(duì)出生＜28 w的新生兒給予維生素A（1 500 IU·d-1）可降低患BPD的風(fēng)險(xiǎn)［3］。SHEN L等［15］研究發(fā)現(xiàn)大劑量口服維生素A（＞5 000 IU·d-1）可降低BPD嬰兒死亡率。SHENAI J P［17］發(fā)現(xiàn)肌肉注射維生素A（2 000 IU，隔日1次，共28 d）可降低嬰兒BPD等相關(guān)疾病的發(fā)病率。另有研究評(píng)估腸內(nèi)水溶性維生素A（5 000 IU·d-1）的有效性［18］，BASU S等［19］對(duì)極低出生體重兒出生后早期口服維生素A（10 000 IU·d-1，隔日1次，共28 d），出生后早期口服維生素A可降低合并呼吸窘迫的極低出生體重兒的28 d全因死亡率（RR=0.440，95%CI：0.229～0.844，P＜0.05）。與美國(guó)國(guó)家兒童健康和人類發(fā)展研究所（National institute of child health and human development，NICHD）的標(biāo)準(zhǔn)方案（5 000 IU，每周3次，持續(xù)4 w）相比，發(fā)現(xiàn)更高劑量［（10 000 IU，每周3次，持續(xù)4 w）或（15 000 IU，每周1次，持續(xù)4 w）］不如標(biāo)準(zhǔn)方案（5 000 IU，每周3次，持續(xù)4 w）的益處［20］。大劑量的維生素A可能有毒或致畸，由于早產(chǎn)兒的肝腎發(fā)育不成熟，補(bǔ)充較高劑量的維生素A可能使脆弱的新生兒面臨維生素A中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，維生素A霧化吸入方式的具體機(jī)制尚不清楚，最佳的給藥途徑尚不明確，取決于維生素A作用于BPD的生物效應(yīng)。此外，飲食或環(huán)境因素都會(huì)影響維生素A在肺發(fā)育過程中的作用，維生素A治療BPD的劑量和時(shí)機(jī)至關(guān)重要［21］。因此，藥物的開發(fā)、臨床前測(cè)試需要在未來的研究中進(jìn)行更深入的評(píng)估。

3 "維生素A聯(lián)合治療

表面活性物質(zhì)給藥的新技術(shù)，如微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注入（Less invasive surfactant administration，LISA）技術(shù)或霧化吸入，可能為聯(lián)合治療提供一種侵入性較小的途徑。SINGH A J等［9］發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)給予表面活性劑和維生素A可實(shí)現(xiàn)直接的局部作用，減少全身不良反應(yīng)，這可能是一種比肌肉注射侵入性更小的給藥方式。GADHIA M M等［22］發(fā)現(xiàn)吸入一氧化氮（Inhaled Nitrous Oxide，INO）聯(lián)合維生素A治療可降低出生體重500～749 g早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，并改善神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果。但該研究沒有納入體重＞1 000 g且不同出生體重偏差較大的嬰兒。因此，未來關(guān)于聯(lián)合用藥的研究應(yīng)該充分考慮出生體重或胎齡的影響。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的ImNuT試驗(yàn)表明在解釋維生素A作用時(shí)，應(yīng)考慮炎癥和地塞米松暴露的存在，該研究評(píng)估胎齡＜29 w的早產(chǎn)兒住院期間的維生素A狀況，發(fā)現(xiàn)與未接受地塞米松治療的早產(chǎn)兒相比，接受治療以促進(jìn)拔管的新生兒在出生后第28 d的視黃醇濃度高出2倍，在該早產(chǎn)兒隊(duì)列中，地塞米松使用期間維生素A濃度的短暫增加是否取得了良好的治療反應(yīng)尚未進(jìn)行研究［4］。此外，該研究中維生素A的主要來源是維甲酸棕櫚酸酯，是一種預(yù)制維生素，它需要水解和膽鹽形成膠束才能吸收，無效的吸收可能在一定程度上解釋了維生素A缺乏癥的高發(fā)病率。由于胎盤功能不全，一些早產(chǎn)兒在出生時(shí)生長(zhǎng)受限，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)積累不良，這些早產(chǎn)兒補(bǔ)償胎兒缺陷所需的維生素A量是否高于足月兒，或者不同胎齡亞組之間的維生素A代謝是否不同，仍然需要進(jìn)一步研究。對(duì)于胎齡＜29 w的早產(chǎn)兒盡管維生素A的攝入量在當(dāng)前的推薦范圍內(nèi)，但大多數(shù)早產(chǎn)兒在住院期間均表現(xiàn)出生長(zhǎng)缺陷，應(yīng)用地塞米松減少了生長(zhǎng)缺陷的發(fā)生，但應(yīng)考慮炎癥和地塞米松暴露對(duì)維生素A治療效果的影響。

4 "維生素A補(bǔ)充與BPD關(guān)系

維生素A在肺發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，缺乏維生素A會(huì)增加患BPD的風(fēng)險(xiǎn)。SHENAI J P［17］及MANAPURATH R M等［23］都表明維生素A促進(jìn)肺部氣道的愈合，為研究維生素A與極低出生體重兒BPD的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。ARAKI S等［24］、DING Y等［25］及DARLOW B A等［11］都支持維生素A在預(yù)防早產(chǎn)兒BPD中的作用，但這些研究有其局限性，在維生素A治療BPD的臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮到不同給藥方案和給藥方式對(duì)維生素A在預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的影響。TOLIA V N等［26］發(fā)現(xiàn)在藥品短缺的情況下，死亡或慢性肺部疾病的發(fā)生沒有受到維生素A短缺的影響。還有一些學(xué)者認(rèn)為血清維生素A水平或低劑量補(bǔ)充維生素A與BPD發(fā)病率之間無相關(guān)性［23，27］。可能與這些研究樣本量小、單中心、納入研究的劑量不同、在研究期間沒有評(píng)估影響患者腸道健康的條件等因素有關(guān)。另有研究不支持將維生素A應(yīng)用于BPD高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒［28］或認(rèn)為只有血清維生素A水平低于正常下限的極低出生體重兒才應(yīng)該服用補(bǔ)充劑［29］。

由此可見，關(guān)于維生素A有效性的結(jié)論尚未統(tǒng)一。維生素A的早期作用可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱，需要更多的大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來了解對(duì)BPD患兒發(fā)病率、死亡率以及生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的影響，比如研究不局限于極低出生體重兒的嘗試。

5 "展望

全腸外營(yíng)養(yǎng)（Total parenteral nutrition，TPN）是早產(chǎn)兒的常規(guī)使用和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，標(biāo)準(zhǔn)TPN包括維生素A，早產(chǎn)兒可以通過母乳、強(qiáng)化母乳或配方奶粉獲得維生素A，從而為他們提供基本量的維生素A。額外補(bǔ)充維生素A是否會(huì)影響臨床結(jié)果尚不清楚，本研究從多角度闡述維生素A防治BPD的相關(guān)機(jī)制，提示有效預(yù)防BPD需要將減少肺和血管損傷的方法與促進(jìn)正常肺部發(fā)育的方法結(jié)合起來。盡管目前在研究維生素A在極低出生體重兒BPD中的作用方面取得了重大進(jìn)展，但這些嬰兒對(duì)維生素A的確切需求、給藥的最佳方式和劑量以及選擇最有可能受益的人群仍需在更大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。針對(duì)高危人群的隨機(jī)臨床試驗(yàn)可能有助于發(fā)現(xiàn)更有效的藥物或指導(dǎo)以更有針對(duì)性的方式選擇治療方法。

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（收稿：2023 - 07 - 05） （修回：2024 - 04 - 09）

（責(zé)任編輯：劉仰斌）