多模態(tài)功能磁共振成像技術(shù)觀察腦小血管病與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要：腦小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）是一類廣泛的腦血管疾病，病因多種多樣，是導(dǎo)致血管性癡呆的最常見病因。隨著年齡增加，CSVD的患病率也增加，影響著老年人群的生活質(zhì)量。隨著對傳統(tǒng)磁共振成像技術(shù)的不斷探索及應(yīng)用，功能磁共振技術(shù)得到了快速發(fā)展，有希望為CSVD的早期診斷及發(fā)現(xiàn)其與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系提供更多的可能性。現(xiàn)從多模態(tài)功能磁共振成像技術(shù)在觀察CSVD與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期從影像的視角為CSVD的臨床診斷提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腦小血管??；功能磁共振技術(shù)；磁共振成像；多模態(tài)；血管性認(rèn)知障礙

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.04.003

中圖分類號：R445""""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A""""" 文章編號：1674490X（2024）04001506

Developments on the relationship between cerebral small vascular disease and vascular cognitive impairment by multimodal functional magnetic resonance imaging

JI Xueqi1， WANG Yu2， WANG Ruijie3， ZHANG Chunlei3

（1. Graduate School， North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China; 2. Magnetic Resonance Imaging， Tangshan Gongren Hospital， Tangshan 063000， China; 3. Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China）

Abstract： Cerebral small vessel disease （CSVD） is a wide range of cerebrovascular diseases with a variety of causes， which is the most common cause of vascular dementia. With increasing age， the prevalence of CSVD also increases， affecting the quality of life of the elderly population. With the continuous exploration and application of traditional magnetic resonance imaging technology， functional magnetic resonance technology has been rapidly developed， and it is expected to provide more possibilities for the early diagnosis of CSVD and the relationship between CSVD and vascular cognitive impairment. This article reviews the application and research advances of multimodal functional magnetic resonance imaging in observing the relationship between CSVD and vascular cognitive impairment in order to provide evidence for the clinical diagnosis of CSVD from the perspective of imaging.

Key words： cerebral small vessel disease; functional magnetic resonance imaging; magnetic resonance imaging; multimodality; vascular cognitive impairment

收稿日期：20240426

基金項目：河北省重點研發(fā)計劃項目（20377743D）

第一作者：

吉雪琦（1999—），女，河北唐山人，醫(yī)師，在讀碩士，主要從事放射影像學(xué)研究。E-mail： jixueqi9903@163.com

通信作者：王余（1977—），男，河北唐山人，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事磁共振診斷。E-mail： 457183910@qq.com

腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）是一種慢性進(jìn)行性綜合征，可以累及給大腦白質(zhì)和深層結(jié)構(gòu)供血的穿支小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈［1］。血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是一個廣泛的概念，涵蓋了從輕度到重度的各種形式的認(rèn)知障礙，主要由腦血管病變和血管危險因素導(dǎo)致［2］。CSVD的主要特征是大腦小血管結(jié)構(gòu)和功能的異常，有多種神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，但通常缺乏特異性，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知障礙最為常見［3］。據(jù)統(tǒng)計，有45%癡呆事件和25%腦卒中由CSVD引起，CSVD被認(rèn)為是血管性認(rèn)知障礙最常見的病因，且患病率隨著年齡的增長而增加［4］。

多模態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)包括三維動脈自旋標(biāo)記（3D-arterial spin labeling，3D-ASL）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、靜息態(tài)功能磁共振成像（rest state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）等。多模態(tài)fMRI技術(shù)的應(yīng)用能在疾病的早期階段即可對腦血流量的變化進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)細(xì)胞的代謝異常及腦功能的變化，有助于提高腦血管疾病臨床診斷的準(zhǔn)確性，并為科學(xué)研究提供更可靠的影像學(xué)標(biāo)志物?，F(xiàn)從多模態(tài)fMRI技術(shù)在觀察CSVD與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1" CSVD與VCI

VCI是最近發(fā)現(xiàn)的一種主要由腦血管疾病引起的疾病，其至少占所有癡呆診斷的20%～40%，越來越多的證據(jù)表明，腦血管病理學(xué)是VCI的最重要因素，多種腦血管病因可引起VCI，其中包括CSVD［5］，據(jù)統(tǒng)計，約有半數(shù)的CSVD患者存在不同嚴(yán)重程度的VCI［6］，但關(guān)于血管性病變?nèi)绾螌?dǎo)致VCI的機制尚不清楚，目前一些研究［7］認(rèn)為，這可能與神經(jīng)纖維的破壞、大腦功能區(qū)的連接異常、腦血流的低灌注等因素有關(guān)。

2" CSVD影像標(biāo)志物與VCI的關(guān)系

2.1" DTI用于觀察CSVD與VCI的關(guān)系

DTI是一種活體磁共振成像技術(shù)，可以無創(chuàng)測量腦內(nèi)白質(zhì)纖維束的超微結(jié)構(gòu)及其走行，提供對腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的獨到見解［8］。常用于表示白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性的DTI量化參數(shù)，包括部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy， FA）、平均彌散系數(shù)（mean diffusivity， MD）、軸向彌散系數(shù)（axial diffusivity， AD）和徑向彌散系數(shù)（radio diffusivity， RD）等［9］。通常使用 FA及MD評估腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)完整性［8］。

特定感興趣區(qū)域（region of interest， ROI）和基于纖維束追蹤空間統(tǒng)計（tract based spatial statistics， TBSS）分析等是評估腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性的常用方法。

為發(fā)現(xiàn)白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的異常并觀察認(rèn)知障礙與CSVD患者不同腦區(qū)所測得的DTI參數(shù)間的關(guān)系，可以通過測量特定ROI的DTI參數(shù)并將其進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。秦琪等［10］利用DTI對非癡呆VCI （VCI not dementia， VCIND）患者和健康對照者進(jìn)行全腦腦區(qū)的白質(zhì)連接完整性檢測，分析患者各個腦區(qū)的FA和MD，VCIND患者部分關(guān)鍵腦區(qū)的白質(zhì)連接發(fā)生顯著改變，尤其以額葉腦區(qū)最為顯著，并且發(fā)現(xiàn)FA與總體認(rèn)知評估及記憶、執(zhí)行功能評分正相關(guān)，MD則與之負(fù)相關(guān)。這揭示腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變在VCI早期就可造成認(rèn)知功能改變。

TBSS分析則是將測得的DTI參數(shù)投射到腦白質(zhì)纖維骨架上，從而進(jìn)一步在白質(zhì)纖維骨架上進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的探索性分析方法，是一種先進(jìn)的白質(zhì)成像分析技術(shù)，可以比較精確地反映CSVD患者白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)受損程度?？涤⒔艿龋?］對CSVD患者大腦各白質(zhì)纖維束的FA和MD進(jìn)行TBSS分析顯示，與無認(rèn)知障礙組相比，VCI組存在廣泛的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，F(xiàn)A下降，MD升高，并且腦白質(zhì)的受損傷程度與認(rèn)知功能的改變存在相關(guān)性。

韋莎莎等［11］聯(lián)合SWI和DTI檢查及蒙特利爾認(rèn)知評定量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）將腦小血管病患者根據(jù)有無微出血及認(rèn)知功能損害分為3組，同時聯(lián)合基于體素的全腦分析（voxel-based analysis，VBA）和TBSS分析2種方法分析3組患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果表明，F(xiàn)A的降低和MD的升高對腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）者認(rèn)知功能損害相關(guān)的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變較為敏感，這表示CMBs造成的腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害及腦功能網(wǎng)絡(luò)纖維束損害與認(rèn)知障礙相關(guān)。

2.2" 3D-ASL用于觀察CSVD與VCI的關(guān)系

3D-ASL腦灌注成像是一種基于核磁血流標(biāo)記的非侵入式的動脈血流量測量的成像技術(shù)，得益于注入磁性標(biāo)記血液的高對比度，3D-ASL技術(shù)可以不使用外源性造影劑，可用于測量腦血流量（cerebral blood flow，CBF），反映腦組織的血流灌注和微血管的分布，是一種無需對比劑、完全無創(chuàng)且成本較低、可重復(fù)檢查、操作方便的 fMRI技術(shù)［12］。

徐暢等［13］采用不同標(biāo)記后延遲 （post label delay，PLD） 時間（PLD 1.5 s、PLD 2.5 s）對CSVD患者進(jìn)行3D-ASL腦灌注成像，并進(jìn)行感興趣腦區(qū)的CBF鏡面對稱性測量（CBF1.5、CBF2.5），發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變程度越重，相關(guān)腦葉的血流灌注量越低，VCI組患者的認(rèn)知障礙程度越重。另外，PLD 1.5 s可提高對VCI患者腦內(nèi)低灌注的敏感性，適用于篩查；PLD 2.5 s則可提高對VCI患者低灌注的特異性，能夠更準(zhǔn)確地顯示腦內(nèi)低灌注的范圍。這提示醫(yī)護(hù)人員采用多個PLD可以提供更豐富、準(zhǔn)確的腦血流灌注信息。代允義等［14］運用3D-ASL腦灌注成像技術(shù)測量不同腦區(qū)的CBF，探討其在CSVD合并認(rèn)知障礙中的應(yīng)用價值，提出3D-ASL腦灌注成像技術(shù)對監(jiān)測CSVD患者腦血流灌注的異常有較高的敏感性，且認(rèn)知障礙的出現(xiàn)使CBF進(jìn)一步下降。

2.3" rs-fMRI用于觀察CSVD與VCI的關(guān)系

rs-fMRI可用于檢測大腦在靜息狀態(tài)下自發(fā)的腦功能活動［15］。rs-fMRI分析方法主要集中描述大腦的協(xié)同性和自發(fā)活動，包括低頻波動幅度（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）——描述單個體素區(qū)域的活動強度、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）——描述不同腦區(qū)之間的協(xié)同性、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）——描述相鄰體素區(qū)域的活動步調(diào)一致性等，這些方法操作簡單、易重復(fù)，并且具有較高的穩(wěn)定性，目前在多種疾病的早期臨床診斷及鑒別診斷都廣泛應(yīng)用［16］。

ALFF反映局部自發(fā)腦活動強度，與自發(fā)神經(jīng)活動的變化呈正相關(guān)。Feng等［17］提出分?jǐn)?shù) ALFF，即低頻信號與全頻信號之比，從而提高對自發(fā)腦功能活動檢測的靈敏度和特異度。此外，F(xiàn)eng等［17］在對比分析CSVD患者伴或不伴CMBs以及健康人群的rs-fMRI腦局部指標(biāo)時發(fā)現(xiàn)，右側(cè)島葉和殼核的ALFF與認(rèn)知功能密切相關(guān)，推測可能的機制是殼核的出血影響背側(cè)丘腦-紋狀體-皮層回路，損害額葉功能，導(dǎo)致患者認(rèn)知、情緒、行為、運動等功能障礙。

ReHo通過比較特定體素與其周圍體素的時間序列，計算肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)，從而評估不同腦區(qū)的時間同步性［18-19］。ReHo的變化直接反映認(rèn)知功能的變化［20］，因此，其生理意義在于能夠反映局部神經(jīng)損害的情況，ReHo越低說明局部神經(jīng)損害越嚴(yán)重［21］。馮麗等［20］對比分析不同程度認(rèn)知障礙的CSVD患者的rs-fMRI，結(jié)果顯示，ReHo的變化主要發(fā)生在額葉及殼核，其中額葉主要影響記憶和執(zhí)行功能，因此推測CSVD患者的認(rèn)知障礙可能與前額葉紋狀體環(huán)路及顳葉內(nèi)側(cè)的邊緣環(huán)路受損有關(guān)。

FC可以衡量大腦不同區(qū)域之間信息傳遞的程度，較強的FC意味著這些區(qū)域在執(zhí)行特定功能時需要更加密切的協(xié)作。另外，F(xiàn)C的改變可以揭示不同腦區(qū)之間的破壞或重構(gòu)［22］。 Acharya等［23］對遺忘性輕度認(rèn)知障礙（amnestic mild cognitive impairment， aMCI）患者、皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知障礙（subcortical vascular mild cognitive impairment， svMCI）患者以及健康對照者的白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity， WMH）體積和fMRI中靜息態(tài)功能連接（resting state functional connectivity， RSFC）進(jìn)行測量，顯示在2種MCI亞型中，WMH在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域中的分布具有異質(zhì)性，異質(zhì)分布的WMH在svMCI患者中與功能網(wǎng)絡(luò)相互作用和言語情景記憶表現(xiàn)的變化有關(guān)，這在腦血管相關(guān)結(jié)構(gòu)異常、基底神經(jīng)節(jié)回路功能完整性和svMCI的情景記憶障礙之間建立了聯(lián)系。

2.4" MRS用于觀察CSVD與VCI的關(guān)系

MRS是一種利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，進(jìn)行一系列特定原子核及其化合物分析的方法，是目前唯一能無創(chuàng)檢測活體組織代謝產(chǎn)物的方法。通常使用氫質(zhì)子磁共振波譜成像（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）檢測腦組織代謝產(chǎn)物的濃度及其比值，用以反映局部腦組織代謝的變化情況，腦組織主要代謝產(chǎn)物有N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate， NAA）、膽堿復(fù)合物（choline， Cho）、肌酸（creatine， Cr）等［24］。一項薈萃分析［25］顯示，通過MRS評估輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者腦組織中的各種代謝產(chǎn)物的水平變化有助于 MCI 的早期臨床診斷以及預(yù)測病情的進(jìn)展。

閆振國等［26］通過對受試者的海馬體進(jìn)行1H-MRS掃描，發(fā)現(xiàn)CSVD-VCI組患者左側(cè)大腦海馬體產(chǎn)生的NAA水平較CSVD組患者偏低，而Cr水平明顯高，這表明海馬體的代謝產(chǎn)物分泌差異可能導(dǎo)致腦小血管相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

李棠華等［27］聯(lián)合應(yīng)用DTI和MRS技術(shù)對缺血性CSVD進(jìn)行研究，顯示確診為缺血性CSVD患者的FA、NAA、Cr、Cho與健康人群相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明，通過聯(lián)合應(yīng)用MRS 和DTI等MRI技術(shù)可以綜合反映患者病變區(qū)域組織的代謝情況，從而發(fā)現(xiàn)患者白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的病理改變，提高臨床對疾病診斷的準(zhǔn)確性，有助于對患者的預(yù)后進(jìn)行評估。

2.5" SWI用于觀察CSVD與VCI的關(guān)系

CMBs是CSVD所導(dǎo)致的腦組織損害，與VCI關(guān)系密切［28］。SWI主要是通過評估微出血病灶與周邊組織的信號強度差異以及微出血灶直徑大小確定微出血灶的數(shù)量和范圍，有助于CMBs的診斷［29］。

康健捷等［30］應(yīng)用SWI技術(shù)檢測CSVD非癡呆患者的CMBs數(shù)量和部位，并將其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CMBs與CSVD非癡呆患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，進(jìn)一步得出，CMBs與MoCA評分存在負(fù)相關(guān)，也就是CMBs數(shù)目越多，患者認(rèn)知功能受損越重。此外，該研究還表明，CMBs發(fā)生部位不同會對患者產(chǎn)生不同的認(rèn)知障礙影響。總之，CMBs可幫助早期診斷CSVD，并對評估VCI的嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定的幫助。

深髓靜脈（deep medullary vein， DMV）評分能夠反映深髓靜脈的功能和血流動力學(xué)的變化［31-32］，與CSVD的病理改變相關(guān)［32-33］。藍(lán)海源等［34］利用SWI對CSVD患者兩側(cè)額頂枕葉的DMV可視情況進(jìn)行評分，顯示年齡和DMV評分是評估CSVD患者認(rèn)知障礙存在與否的獨立預(yù)測因素，并且年齡、DMV評分與CSVD患者認(rèn)知障礙正相關(guān)，這進(jìn)一步表明DMV的功能障礙可能參與認(rèn)知功能障礙發(fā)生。

3" 小結(jié)與展望

綜上所述，各種多模態(tài)fMRI技術(shù)在VCIND的臨床診斷中側(cè)重于不同方面，但都可以揭示認(rèn)知障礙與大腦結(jié)構(gòu)和功能變化的相關(guān)性。MRI在VCIND的探索中得到廣泛的應(yīng)用，各種MRI技術(shù)可以檢測大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，協(xié)助早期診斷，并為臨床治療提供影像證據(jù)，有助于延緩患者認(rèn)知功能的進(jìn)一步惡化，提高患者生存率。盡管應(yīng)用多模態(tài)fMRI 技術(shù)研究VCI取得了很大進(jìn)展，但尚需更多研究來完善，未來可著重于以下方面：（1）精細(xì)化研究VCI的病理生理機制。多模態(tài)fMRI技術(shù)可以同時采集腦結(jié)構(gòu)、功能、代謝和連接性等多方面信息，有利于深入理解VCI的病理生理機制，為早期診斷和個體化治療提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。（2）發(fā)現(xiàn)VCI的特征性神經(jīng)影像學(xué)特征。通過比較VCI患者與健康對照組的多模態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)VCI的特征性神經(jīng)影像學(xué)特征，為VCI的早期診斷和分型提供重要參考。（3）預(yù)測VCI的發(fā)展和結(jié)果。多模態(tài)fMRI技術(shù)可以探索VCI患者大腦網(wǎng)絡(luò)的異常連接和功能活動變化，從而預(yù)測VCI的發(fā)展趨勢和結(jié)果，為臨床干預(yù)和康復(fù)提供指導(dǎo)。（4）評估VCI治療效果。多模態(tài)fMRI技術(shù)可以監(jiān)測VCI患者在藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練或康復(fù)干預(yù)過程中大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，評估治療效果，為個體化治療策略的制定提供依據(jù)。

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（責(zé)任編輯：高艷華）