血清ANGPTL8、ITLN-1對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

［摘 要］目的 探討血清血管生成素樣蛋白8（ANGPTL8）、凝集蛋白-1（ITLN-1）對(duì)川崎病（KD）患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選取2020年5月至2023年5月在本院就診的108例KD患兒作為研究組，根據(jù)是否發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分為冠狀動(dòng)脈損傷組（n=37）與無冠狀動(dòng)脈損傷組（n=71）；另選取同期體檢健康兒童72例作為對(duì)照組。采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)所有受試者血清炎癥相關(guān)指標(biāo)及ANGPTL8、ITLN-1水平；Pearson法分析冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性；評(píng)估血清ANGPTL8、ITLN-1水平對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 冠狀動(dòng)脈損傷組KD患兒PLT、CRP、IL-6和TNF-α水平明顯高于無冠狀動(dòng)脈損傷組及對(duì)照組（F/χ2值分別為67.198、75.056、71.876及94.158，P＜0.05）；與對(duì)照組相比，研究組KD患兒血清ANGPTL8水平明顯升高（t=17.490，P＜0.05），ITLN-1水平明顯降低（t=13.162，P＜0.05）；與無冠狀動(dòng)脈損傷組相比，冠狀動(dòng)脈損傷組患兒血清ANGPTL8水平明顯升高（t=7.454，P＜0.05），ITLN-1水平明顯降低（t=7.631，P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8水平與PLT及CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(guān)（r=0.514、0.638、0.484、0.674，P＜0.05），ITLN-1水平與PLT及CRP、IL-6、TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.603、-0.659、-0.439、-0.646，P＜0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ANGPTL8、ITLN-1聯(lián)合預(yù)測(cè)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的曲線下面積（AUC）為0.950，敏感度為89.19%，特異度為85.91%。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PLT、CRP、IL-6、TNF-α、ANGPTL8水平升高是KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ITLN-1水平升高是KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的保護(hù)因素。其OR值及95%CI分別為1.623（1.088～2.421）、1.722（1.266～2.342）、1.413（1.035～1.930）、1.725（1.210～2.460）、1.534（1.114～2.111）和0.685（0.485～0.967）。結(jié)論 KD冠狀動(dòng)脈損傷患兒血清ANGPTL8水平明顯升高，ITLN-1水平明顯降低，且ANGPTL8水平升高、ITLN-1水平降低為KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測(cè)二者血清水平對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］血管生成素樣蛋白8；凝集蛋白-1；川崎??；冠狀動(dòng)脈損傷；預(yù)測(cè)價(jià)值

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.07.006

［中圖分類號(hào)］R179［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）07-0038-06

Predictive value of serum ANGPTL8 and ITLN-1 for coronary artery

injury in children with Kawasaki disease

［Abstract］ Objective To explore the predictive value of serum angiopoietin-like protein 8 （ANGPTL8） and intelectin-1 （ITLN-1） in coronary artery injury in children with Kawasaki disease （KD）. Methods A total of 108 children with KD who were admitted to our hospital from May 2020 to May 2023 were regarded as the study group，they were divided into coronary artery injury group （n=37） and non-coronary artery injury group （n=71） according to the occurrence of coronary artery injury;another 72 healthy children who underwent physical examination were regarded as the control group.Double-antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay was applied to detect serum inflammation related markers and levels of ANGPTL8 and ITLN-1 in all subjects.Pearson’s method was applied to analyze the correlation between serum levels of ANGPTL8，ITLN-1 and inflammatory markers in KD patients with coronary artery injury.The predictive value of serum ANGPTL8 and ITLN-1 levels for coronary artery injury in children with KD was evaluated. Results In the coronary artery injury group，KD children had significantly higher levels of platelet （PLT），C-reaction protein （CRP），interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor alpha （TNF-α） compared to the non-coronary artery injury group （F/χ2＝67.198，75.056，71.876 and 94.158，respectively，all P＜0.05）;compared with the control group，KD children in the study group showed a significant increase in serum ANGPTL8 levels （t=17.490，P＜0.05），and a significant decrease in ITLN-1 levels （t=13.162，P＜0.05）;compared with the non-coronary artery injury group，KD children in the coronary artery injury group exhibited a significant increase in serum ANGPTL8 levels （t=7.454，P＜0.05） and a significant decrease in ITLN-1 levels （t=7.631，P＜0.05）.The results of pearson correlation analysis showed that in KD children with coronary artery injury，serum levels of ANGPTL8 were positively correlated with PLT，CRP，IL-6 and TNF-α levels （r=0.514，0.638，0.484 and 0.674，respectively，P＜0.05），while the ITLN-1 levels were negatively correlated with PLT，CRP，IL-6 and TNF-α levels （r=-0.603，-0.659，-0.439 and -0.646，respectively，P＜0.05）.The results of receiver operating characteristic （ROC） curve analysis showed that the combined prediction of serum ANGPTL8 and ITLN-1 for coronary artery injury in KD children had an area under the curve （AUC） of 0.950，with a sensitivity of 89.19% and a specificity of 85.91%.The results of multivariate logistic regression analysis showed that elevated levels of PLT，CRP，IL-6，TNF-α and ANGPTL8 were independent risk factors for coronary artery injury in children with KD，while an elevated level of ITLN-1 was a protective factor for coronary artery injury in children with KD.The OR values and 95%CI were as follows：1.623 （1.088-2.421） for PLT，1.722 （1.266-2.342） for CRP，1.413 （1.035-1.930） for IL-6，1.725 （1.210-2.460） for TNF-α，1.534 （1.114-2.111） for ANGPTL8，and 0.685 （0.485-0.967） for ITLN-1. Conclusion The serum levels of ANGPTL8 in KD children with coronary artery injury are obviously increased，while the level of ITLN-1 is obviously decreased.The independent risk factors for coronary artery injury in KD children include elevated levels of ANGPTL8 and decreased levels of ITLN-1.The combined assessment of their serum levels holds a high predictive value for coronary artery injury in children with KD.

［Key words］ angiopoietin-like protein 8;intelectin-1;Kawasaki disease;coronary artery injury;predictive value

川崎?。↘awasaki disease，KD）是嬰幼兒期及兒童期常見的一種急性血管炎，臨床特征表現(xiàn)為發(fā)熱、手足硬腫、皮疹、頸部淋巴腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變，從而影響全身多個(gè)系統(tǒng)［1］。研究表明，冠狀動(dòng)脈是KD主要的受累血管，而冠狀動(dòng)脈病變會(huì)引發(fā)心肌炎、冠狀動(dòng)脈瘤、心肌梗死等一系列并發(fā)癥［2］。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，有高達(dá)30%的KD患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷，其中部分患兒因漏診而延誤病情，因此，尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損傷的生物標(biāo)志物是臨床預(yù)防和治療KD的關(guān)鍵［3］。研究表明，血管生成素樣蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8）是一種分泌蛋白，其可通過調(diào)控脂肪酶活性及炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯積累和炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變［4］。而凝集蛋白-1（intelectin-1，ITLN-1）能抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)及巨噬細(xì)胞浸潤，對(duì)改善冠狀動(dòng)脈狹窄、維持血管內(nèi)斑塊穩(wěn)定具有積極作用［5］。然而，目前國內(nèi)有關(guān)ANGPTL8和ITLN-1對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的作用研究鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，故本研究旨在探究KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平，并分析其對(duì)患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床早期診斷KD及改善患兒預(yù)后提供一定的理論依據(jù)。

1資料和方法

1.1一般資料

選取2020年5月至2023年5月期間在本院就診的108例KD患兒作為研究組，其中男性58例、女性50例，年齡6個(gè)月～9歲，平均（3.57±0.83）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒經(jīng)臨床確診，符合KD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②患者年齡≤10歲；③入院前未服用阿司匹林及其他治療藥物；④患兒臨床資料完整;⑤患者本人及家屬知曉并同意，本人自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他心血管疾病者；②合并先天性疾病者；③有細(xì)菌感染、慢性炎癥者。參考《川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議》［7］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)心臟彩超結(jié)果判定KD患兒是否出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷，將其分為冠狀動(dòng)脈損傷組（n=37）與無冠狀動(dòng)脈損傷組（n=71）。另選取同期體檢健康兒童72例作為對(duì)照組，其中男性39例、女性33例，年齡8個(gè)月～10歲，平均（3.64±1.06）歲。三組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2方法

1.2.1血常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)

采集所有兒童晨起空腹外周靜脈血5mL，采用BC-7500血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）和血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)。

1.2.2血清炎癥因子及ANGPTL8、ITLN-1水平檢測(cè)

取5mL血液樣本，室溫靜置20min，待析出血清后于4℃，3 000r/min離心15min，收集上清，轉(zhuǎn)至-20℃保存待測(cè)。采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附法，并根據(jù)試劑盒檢測(cè)步驟，加入待測(cè)血清及相應(yīng)抗體，待反應(yīng)終止，采用C16200型全自動(dòng)生化分析儀（美國Bio-Rad公司）測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、ANGPTL8、ITLN-1水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以例數(shù)n表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；采用Pearson法分析冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估ANGPTL8、ITLN-1單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷預(yù)測(cè)價(jià)值；采用多因素Logistic回歸分析KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組臨床資料比較

結(jié)果顯示，三組研究對(duì)象的體溫、WBC、PLT、CRP、IL-6和TNF-α水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且冠狀動(dòng)脈損傷組患兒PLT、CRP、IL-6和TNF-α水平明顯高于無冠狀動(dòng)脈損傷組（P＜0.05），見表1。

2.2研究組和對(duì)照組血清ANGPTL8、ITLN-1水平比較

結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組KD患兒血清ANGPTL8水平明顯升高（P＜0.05），ITLN-1水平明顯降低（P＜0.05），見表2。

2.3 有無冠狀動(dòng)脈損傷組KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平比較

結(jié)果顯示，與無冠狀動(dòng)脈損傷組相比，冠狀動(dòng)脈損傷組KD患兒血清ANGPTL8水平明顯升高（P＜0.05），ITLN-1水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

2.4冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8水平與PLT及CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(guān)（r=0.514、0.638、0.484、0.674，P＜0.05），ITLN-1水平與PLT及CRP、IL-6、TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.603、-0.659、-0.439、-0.646，P＜0.05），見表4。

2.5血清ANGPTL8、ITLN-1水平對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

通過繪制ROC曲線反映ANGPTL8、ITLN-1水平對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，血清ANGPTL8、ITLN-1水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.873、0.861、0.950，且二者聯(lián)合優(yōu)于各自單獨(dú)診斷（Z二者聯(lián)合-ANGPTL8=2.205、P=0.028，Z二者聯(lián)合-ITLN-1=2.101，P=0.036），見圖1和表5。

2.6多因素Logistic回歸分析KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的影響因素

以KD患兒是否出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷作為因變量（是=1，否=0），以PLT、CRP、IL-6、TNF-α、ANGPTL8及ITLN-1水平（實(shí)測(cè)值）為自變量，行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，PLT、CRP、IL-6、TNF-α、ANGPTL8水平升高是KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ITLN-1水平升高是KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的保護(hù)因素。見表6。

3討論

3.1血清ANGPTL8在KD患兒中的水平及與冠狀動(dòng)脈損傷的關(guān)系

ANGPTL8是由人C19orf80基因編碼的分泌蛋白，屬于ANGPTL蛋白家族的新成員，其主要在肝臟和脂肪組織中表達(dá)［8］。Yang等［9］研究報(bào)道，ANGPTL8在血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）等病理因素的刺激下，會(huì)在動(dòng)脈細(xì)胞中高度表達(dá)，并參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等生理過程，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。而研究認(rèn)為KD是由未知刺激在遺傳易感嬰幼兒及兒童中引發(fā)大量炎癥因子介導(dǎo)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)所致，且KD發(fā)展到一定程度會(huì)導(dǎo)致機(jī)體冠狀動(dòng)脈損傷，具體表現(xiàn)為動(dòng)脈彌漫性增大、血管內(nèi)狹窄，甚至發(fā)生瘤變，從而導(dǎo)致患兒呼吸受阻、心肌缺血，最終引發(fā)休克，甚至死亡［10-11］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，由動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的腹主動(dòng)脈瘤患者血清ANGPTL8明顯升高，而腹主動(dòng)脈瘤的主要特征表現(xiàn)為動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙、血管局灶性擴(kuò)張和動(dòng)脈壁炎性細(xì)胞浸潤，這與KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷病理特征相似［12］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，ANGPTL8水平明顯升高，冠狀動(dòng)脈損傷組患兒ANGPTL8水平高于無冠狀動(dòng)脈損傷組，且血清ANGPTL8水平升高是KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素，提示ANGPTL8與KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷密切相關(guān)。

3.2血清ITLN-1在KD患兒中的水平及與冠狀動(dòng)脈損傷的關(guān)系

ITLN-1是一種新型脂肪細(xì)胞因子，其在人體內(nèi)臟脂肪組織和血液中高度表達(dá)，已被證實(shí)其作為抗炎因子在IL-6和TNF-α引發(fā)的糖脂代謝紊亂及慢性動(dòng)脈疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［13］。此外，ITLN-1能通過抑制巨噬細(xì)胞活化，并促使其分化為抗炎M2表型來阻斷炎癥反應(yīng)，從而減少促炎因子的產(chǎn)生，對(duì)維持動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠血管內(nèi)斑塊穩(wěn)定具有重要作用［14］。Askin等［15］研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者血清ITLN-1水平明顯低于健康者，且與頸動(dòng)脈斑塊形成呈負(fù)相關(guān)。此外，還有研究報(bào)道，ITLN-1能通過激活A(yù)MPK/eNOS和PI3K/Akt通路增加血管舒張和內(nèi)皮細(xì)胞存活，并抑制TNF-α表達(dá)，對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生有益作用，從而改善血管損傷和炎癥［5］。以上研究表明，ITLN-1與動(dòng)脈損傷和病變密切相關(guān)。在本研究中，通過檢測(cè)KD患兒血清ITLN-1水平發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ITLN-1水平明顯降低，冠狀動(dòng)脈損傷組患兒ITLN-1水平低于無冠狀動(dòng)脈損傷組，且KD患兒血清ITLN-1水平降低為患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素，表明ITLN-1與KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷有關(guān)。

3.3血清ANGPTL8、ITLN-1水平與KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的相關(guān)性

研究表明，冠狀動(dòng)脈損傷與長期炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，在炎癥細(xì)胞因子水平高的KD患兒極易發(fā)生KD休克綜合征［16］。目前IL-6、IL-1β、INF-γ、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子已被證實(shí)在KD中發(fā)揮著重要作用，其中IL-6和TNF-α與急性KD的血管內(nèi)皮損傷和冠狀動(dòng)脈病變有關(guān)［17-18］。本研究通過Pearson相關(guān)性分析ANGPTL8、ITLN-1水平與炎癥指標(biāo)之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈損傷KD患兒血清ANGPTL8、ITLN-1水平分別與PLT、CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。眾所周知，CRP一種反應(yīng)炎癥水平的蛋白指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體組織受損或發(fā)生感染，血清CRP水平會(huì)急劇升高［19］。因而以上結(jié)果提示，ANGPTL8、ITLN-1可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來參與KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷過程，且冠狀動(dòng)脈受損會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。此外，有研究表明，PLT高度活化、粘附和聚集是冠狀動(dòng)脈受損的重要標(biāo)志，其可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞去分化，引發(fā)血管損傷及形成動(dòng)脈瘤，進(jìn)而誘使機(jī)體分泌大量炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)［20］。因而推測(cè)KD患兒機(jī)體在持續(xù)分泌的炎癥因子刺激下，ANGPTL8表達(dá)增加，并反過來刺激炎癥因子表達(dá)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)不斷增強(qiáng)，ITLN-1抗炎作用受到抑制而表達(dá)下調(diào)。

3.4血清ANGPTL8、ITLN-1對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷預(yù)測(cè)價(jià)值

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ANGPTL8、ITLN-1水平對(duì)KD患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.950，敏感度為89.19%，聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)，此結(jié)果說明血清ANGPTL8、ITLN-1聯(lián)合預(yù)測(cè)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷的價(jià)值較高，ANGPTL8、ITLN-1可能是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損傷的潛在標(biāo)志物。

綜上所述，KD患兒血清ANGPTL8水平明顯升高、ITLN-1明顯降低，且在冠狀動(dòng)脈損傷患兒中，二者血清水平變化程度更為顯著，且與炎癥相關(guān)指標(biāo)有明顯的相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)血清ANGPTL8、ITLN-1水平對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，結(jié)合前人研究，推測(cè)ANGPTL8、ITLN-1可能通過調(diào)節(jié)IL-6和TNF-α炎癥因子分泌，介導(dǎo)相關(guān)炎癥反應(yīng)信號(hào)通路來參與KD進(jìn)展，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損傷，其具體作用機(jī)制將進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。

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