帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛疼痛矩陣的研究進(jìn)展

［摘要］ 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN） 是一種典型的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制均被認(rèn)為參與了PHN，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能尚未完全闡明，限制了臨床鎮(zhèn)痛藥物及其他干預(yù)策略的研究。近年來，疼痛矩陣相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的研究有助于揭示疼痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制，但PHN 疼痛矩陣的研究報(bào)道較少?，F(xiàn)就近年關(guān)于PHN 疼痛矩陣的研究進(jìn)行綜述，回顧性分析疼痛相關(guān)具體腦區(qū)的功能及結(jié)構(gòu)變化，旨在為探索高效靶向的鎮(zhèn)痛治療提供新的思路。

［關(guān)鍵詞］ 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛； 疼痛矩陣； 腦區(qū)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 疼痛綜合征

［中圖分類號(hào)］ R752.12 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN） 是一種典型的神經(jīng)性疼痛。研究［1］ 顯示：PHN 可能是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus， VZV） 再激活和遷移導(dǎo)致外周及中樞神經(jīng)元的持續(xù)性破壞。神經(jīng)元損傷后，神經(jīng)纖維可能對(duì)刺激產(chǎn)生異位沖動(dòng)，從而造成中樞疼痛信號(hào)神經(jīng)元對(duì)低閾值機(jī)械感受器輸入的反應(yīng)性增強(qiáng)，即中樞敏化，從而導(dǎo)致異常疼痛的出現(xiàn)。但PHN 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制尚未完全闡明，臨床治療中也缺乏有效的鎮(zhèn)痛手段，給醫(yī)生和患者帶來極大困擾。因此，盡快明確PHN 發(fā)病的中樞機(jī)制成為亟待解決的問題。隨著神經(jīng)影像學(xué)迅速發(fā)展，磁共振成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)性疼痛的研究中發(fā)揮重要作用，已廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)痛疾病的研究，其可明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病的解剖學(xué)特征。研究［2-3］ 表明：傷害性刺激可在皮層網(wǎng)絡(luò)中引起廣泛的反應(yīng)，包括島葉、軀體感覺皮層、前扣帶回、丘腦、杏仁核、紋狀體、小腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，此網(wǎng)絡(luò)通常被稱為“疼痛矩陣”，被認(rèn)為代表了傷害性刺激所引起的感知強(qiáng)度和不愉快的活動(dòng)，構(gòu)成大腦中疼痛的“信號(hào)”，從而成為研究疼痛功能障礙的窗口。作為一種神經(jīng)病理性疼痛， PHN 是軀體和情感疼痛的特征，其大腦活動(dòng)的改變不僅限于感覺-辨別區(qū)域的丘腦、初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層、前扣帶回及島葉，還包括與情緒、獎(jiǎng)賞和懲罰相關(guān)的腦區(qū)，如腹側(cè)紋狀體和杏仁核等，以上變化的腦區(qū)均屬于疼痛矩陣［4］。曹琬鈺等［5］ 研究發(fā)現(xiàn)：PHN 患者異常腦活動(dòng)與疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)有關(guān)聯(lián)，且腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)及微循環(huán)存在異常。但磁共振成像技術(shù)在PHN領(lǐng)域的研究較少，因此無法完全明確PHN 相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制。CHEN 等［6］ 采用彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI） 技術(shù)研究PHN， 結(jié)果顯示： 患者島葉及小腦等腦區(qū)白質(zhì)的各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A） 及軸向彌散度（axial diffusion， AD） 明顯降低， 提示PHN患者存在腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變且白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性隨著病程的持續(xù)而惡化。因此，基于保護(hù)腦結(jié)構(gòu)完整性進(jìn)行的鎮(zhèn)痛干預(yù)在臨床治療中至關(guān)重要?，F(xiàn)結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究， 探討疼痛矩陣在PHN 中的可塑性變化， 對(duì)疼痛矩陣具體腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行分析，以期為PHN 患者的鎮(zhèn)痛治療提供新的思路。

1 疼痛矩陣的概念

疼痛矩陣最初來源于“神經(jīng)矩陣”概念，被認(rèn)為是代表疼痛感知獨(dú)特的大腦特征，并優(yōu)先參與疼痛的感知，因此常被用作研究健康和疾病中疼痛的神經(jīng)機(jī)制［7］。疼痛是一種復(fù)雜的體驗(yàn)，包括感覺、運(yùn)動(dòng)、自主和情感領(lǐng)域，主要由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷引起，繼而產(chǎn)生一種被稱為神經(jīng)病理性疼痛的狀態(tài)，同時(shí)也將時(shí)間作為影響因素而逐漸向慢性化演變。周圍神經(jīng)損傷后可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)可塑性變化，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)引起疼痛的瞬時(shí)傷害性刺激作出反應(yīng)時(shí)，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)對(duì)傷害性刺激產(chǎn)生反應(yīng)，這一結(jié)果通常被認(rèn)為構(gòu)成了一個(gè)疼痛矩陣，即“介導(dǎo)疼痛體驗(yàn)本身”的皮層區(qū)域網(wǎng)絡(luò)［8］。疼痛矩陣的激活與個(gè)體內(nèi)部及個(gè)體之間的疼痛感知強(qiáng)度有關(guān)，被認(rèn)為是疼痛的潛在生物標(biāo)志物［9］。疼痛矩陣包括6 個(gè)主要區(qū)域，初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層、島葉、丘腦、前扣帶回和前額葉皮層及關(guān)聯(lián)區(qū)域，如初級(jí)和次級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、后頂區(qū)、后扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、杏仁核、小腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)［6］。研究［10-13］ 顯示： 相關(guān)疼痛反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)與涉及慢性疼痛加工的突出回路重疊，同時(shí)還與疼痛體驗(yàn)如前扣帶回、島葉前部和丘腦，疼痛預(yù)期如島葉、前扣帶回、殼核、丘腦和小腦等及疼痛災(zāi)難化如前扣帶回、腦島、丘腦、殼核和頂下小葉等相關(guān)腦區(qū)有密切關(guān)聯(lián)。研究［14］ 顯示：疼痛的出現(xiàn)并非是由于一個(gè)或多個(gè)特定腦區(qū)激活，而是由于這些腦區(qū)之間“信息的流動(dòng)和整合”而出現(xiàn)的，疼痛矩陣中不同結(jié)構(gòu)的激活構(gòu)成了作為整體疼痛感知的神經(jīng)基礎(chǔ)。研究［15］ 顯示：疼痛的感知強(qiáng)度與疼痛矩陣中神經(jīng)反射的大小密切相關(guān)，在疼痛矩陣中，疼痛的調(diào)節(jié)因素也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)反射的幅度。疼痛矩陣可作為藥物研發(fā)的特定生物標(biāo)記物，也能夠作為最低意識(shí)患者的“疼痛感知客觀證據(jù)”，甚至可作為“疼痛的客觀測(cè)量”［16-18］。因此，疼痛矩陣在臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疼痛疾病的研究中較為重要。PHN 是一種典型的慢性神經(jīng)痛綜合征，基于動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)的臨床研究［19］ 顯示：PHN患者多個(gè)腦區(qū)功能連通性出現(xiàn)異常， 特別是紋狀體、丘腦和島葉，其與PHN 患者的疼痛狀態(tài)密切相 關(guān)?；隗w素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-basedmorph ometry，VBM） 分析結(jié)果顯示：與健康人群比較， PHN 患者在雙側(cè)島葉、 丘腦、 紋狀體和小腦等多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV） 異常［20］。疼痛矩陣被定義為對(duì)疼痛反應(yīng)表現(xiàn)激活的區(qū)域，上述激活的腦區(qū)與疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)重疊， 表明PHN 腦功能和結(jié)構(gòu)變化可能是可逆的。

2 疼痛矩陣中激活的主要腦區(qū)

2. 1 紋狀體

紋狀體包括殼核和尾狀核，是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入核團(tuán)，參與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒活動(dòng)執(zhí)行相關(guān)的神經(jīng)加工。神經(jīng)影像學(xué)研究［21］ 顯示：基底節(jié)區(qū)在急性疼痛和慢性疼痛的條件下被激活，且基底節(jié)區(qū)在丘腦-皮質(zhì)-基底節(jié)回路中具有獨(dú)特的作用，能夠整合對(duì)疼痛的運(yùn)動(dòng)、情緒和認(rèn)知反應(yīng)。研究［19，22］ 顯示：紋狀體作為獎(jiǎng)賞回路、享樂回路和情緒回路的一部分，主要反映PHN 的自發(fā)疼痛，并可能作為處理疼痛和情緒信息的中樞， 且PHN 患者大腦的紋狀體還表現(xiàn)出明顯的腦血流（cerebral blood flow， CBF） 改變， 進(jìn)一步提示CBF 值與PHN 疼痛強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)關(guān)系。研究［22］ 顯示：腹側(cè)紋狀體的大腦活動(dòng)能夠隨著長(zhǎng)期治療而減少，與情感和獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的區(qū)域被認(rèn)為是最能反映PHN 疼痛在治療中變化的區(qū)域。殼核是皮層和皮層下基底神經(jīng)節(jié)輸入的中樞，富含多巴胺和阿片受體，包含對(duì)傷害性刺激有反應(yīng)的傷害性神經(jīng)元， 并經(jīng)常被傷害性刺激激活。BORSOOK 等［21］研究顯示：PHN 患者殼核GMV 損傷可能損害多巴胺受體介導(dǎo)，調(diào)控感覺神經(jīng)傳導(dǎo)閾值和疼痛信號(hào)的輸入，最終導(dǎo)致PHN 患者出現(xiàn)皮膚感覺異常。研究［23］ 顯示： 與帶狀皰疹（herpes zoster， HZ） 患者比較，PHN 患者存在尾狀核GMV 受損，可能損害更多背側(cè)多巴胺D2 受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，并影響涉及減輕疼痛敏感性和調(diào)節(jié)疼痛回避行為的過程。

2. 2 前扣帶回

前扣帶回作為多感覺整合部位，參與各種形式的感覺刺激、運(yùn)動(dòng)、情緒、認(rèn)知及疼痛信息的評(píng)估、加工及整合，在誘發(fā)性疼痛、急性疼痛和內(nèi)臟疼痛出現(xiàn)時(shí)被激活。既往研究［24］ 表明：慢性背痛和三叉神經(jīng)痛等慢性神經(jīng)痛疾病患者的前扣帶回GMV、皮質(zhì)厚度與慢性疼痛引起的情緒和疼痛管理有關(guān)。研究［25］ 顯示：PHN 患者前扣帶回皮質(zhì)厚度增加，且前扣帶回皮質(zhì)厚度的變化與焦慮和抑郁狀態(tài)有關(guān)。皮質(zhì)厚度的變化可能與以下因素有關(guān)： 一類是由病理因素造成， 如反復(fù)的疼痛刺激，導(dǎo)致大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元興奮性和膠質(zhì)細(xì)胞激活增加，從而導(dǎo)致皮質(zhì)厚度增加；另一類是由生理因素引起，即皮層厚度的變化受腦灌注等生理因素的影響。既往研究［24］ 顯示：PHN 患者的前扣帶回皮層厚度的增加是一種病理變化，主要由慢性疼痛、焦慮和抑郁等狀態(tài)導(dǎo)致。研究［25］ 發(fā)現(xiàn)：帶狀皰疹HZ 和PHN 患者的前扣帶回皮質(zhì)厚度與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系， 且皮質(zhì)厚度的變化影響PHN 患者大腦的可塑性過程， 表明前扣帶回皮層厚薄變化可能是HZ 向PHN 轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵指標(biāo)。PHN 患者前扣帶回除皮層厚度的異常外， 在調(diào)節(jié)感知疼痛的情緒和認(rèn)知方面也發(fā)揮重要作用。研究［26］ 顯示：前扣帶回的結(jié)構(gòu)性損傷可能導(dǎo)致疼痛體驗(yàn)和評(píng)估的整合功能障礙，改變疼痛感知，從而促進(jìn)疼痛的產(chǎn)生和維持。研究［27］ 表明：PHN 患者的GMV 減小主要集中在前扣帶回， 是PHN 疼痛體驗(yàn)不斷增加的主要原因，也是難愈性PHN 疼痛的臨床表現(xiàn)，將影響潛在疼痛和有害刺激的回避過程。研究［28］ 顯示：前扣帶回的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)大小可預(yù)測(cè)疼痛的感知程度，且該區(qū)域血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的大小與傷害性刺激的強(qiáng)度和疼痛的主觀評(píng)分有關(guān)聯(lián)。吻側(cè)前扣帶回即前扣帶回喙部區(qū)域可以通過疼痛下行調(diào)節(jié)通路發(fā)揮抑制疼痛的作用，前扣帶回喙部能夠向中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)發(fā)出投射纖維，進(jìn)一步與延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)聯(lián)系，能夠直接向脊髓發(fā)出投射纖維，從而調(diào)節(jié)脊髓痛覺，因此該下行通路與鎮(zhèn)痛存在密切關(guān)聯(lián)［29］。

2. 3 丘 腦

丘腦是除嗅覺外所有感官中最重要的感覺傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站，在皮層疼痛信號(hào)輸入調(diào)節(jié)和興奮性控制中起關(guān)鍵作用，是疼痛處理的重要信息整合中心。丘腦還可以通過向前扣帶回和島葉傳遞痛覺信號(hào)，進(jìn)而參與編碼疼痛的反應(yīng)。長(zhǎng)期的持續(xù)性疼痛可能會(huì)引起大腦形態(tài)的改變，與頻繁的痛覺感受器的激活有關(guān)。研究［19，30］ 表明：丘腦在結(jié)構(gòu)和功能等方面的改變與神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和（或） 維持有關(guān)。其中，丘腦活動(dòng)增強(qiáng)表明痛覺感受器的激活可能是在連續(xù)傷害性刺激輸入后啟動(dòng)的，且丘腦活動(dòng)增強(qiáng)與疼痛強(qiáng)度表現(xiàn)出顯著相關(guān)關(guān)系［31］。PHN 患者的自發(fā)性疼痛和觸痛會(huì)顯著影響丘腦活動(dòng)，且持續(xù)的慢性疼痛可引起丘腦的萎縮和神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，可能導(dǎo)致丘腦皮層節(jié)律失調(diào)，進(jìn)而加劇痛覺輸入的抑制，最終誘發(fā)與PHN 相關(guān)的痛覺異常［30］。其次，丘腦GMV 增大可能反映了疼痛的中樞敏化作用，這是由諸多疼痛信號(hào)輸入引起的。PHN 患者的丘腦GMV 增大可能反映了持續(xù)的傷害性刺激輸入導(dǎo)致的中樞敏感化，并可能通過調(diào)節(jié)痛覺輸入和皮層興奮性與疼痛的運(yùn)動(dòng)及心理反應(yīng)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)［32］。上述變化均可通過上調(diào)痛閾水平以調(diào)節(jié)疼痛感知，因此丘腦結(jié)構(gòu)重組可能會(huì)增強(qiáng)丘腦網(wǎng)狀核的興奮性輸入，引起丘腦抑制神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而有效緩解疼痛的程度。功能磁共振成像研究［33］結(jié)果顯示： PHN 患者的丘腦CBF 與區(qū)域同質(zhì)性（region homogeneity，ReHo） 增加有關(guān)，且均與疼痛強(qiáng)度有關(guān)。研究［31］顯示：PHN患者丘腦中ReHo和低頻波動(dòng)分?jǐn)?shù)振幅值增加， 可能提示丘腦參與了PHN 情感反應(yīng)加工過程的調(diào)節(jié)。上述結(jié)果進(jìn)一步提示，丘腦在PHN 的發(fā)展中對(duì)疼痛調(diào)節(jié)和情感反應(yīng)起重要作用。

慢性疼痛患者的異常感覺癥狀可能是由上行和下行疼痛調(diào)節(jié)回路受損引起的，而丘腦作為上行疼痛通路中的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其可將傳入的痛覺信息由痛覺末段傳遞至與痛覺相關(guān)的腦區(qū)。丘腦是痛覺通路到大腦皮層的關(guān)鍵通道。研究［34］ 顯示：與健康人群比較，PHN 患者丘腦GMV 明顯減小，且丘腦體積與疼痛強(qiáng)度呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系， PHN 患者丘腦體積萎縮可能提示上行疼痛調(diào)節(jié)通路異常。上述研究結(jié)果提示，神經(jīng)性疼痛與丘腦解剖變化有關(guān)聯(lián)，而丘腦解剖變化的程度與疼痛強(qiáng)度有關(guān)聯(lián)。研究［35］ 顯 示： 當(dāng)丘腦作為感興趣區(qū)（region ofinterest，ROI） 進(jìn)行分析時(shí)，靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)顯示PHN 上行疼痛通路的功能連接（functionalconnectivity， FC） 異常， 如丘腦與軀體感覺皮層之間的 FC 增加。GEHA 等［36］ 研究顯示：丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)中自發(fā)性疼痛的過度輸入可以增強(qiáng)丘腦到軀體感覺皮層的FC，提示PHN 患者可能沉浸在慢性疼痛的狀態(tài)中。因此，丘腦在神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用，丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可以作為神經(jīng)性疼痛的一種有應(yīng)用前景的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)記［37］。

2. 4 小 腦

小腦是重要的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中心，作為一個(gè)多效應(yīng)整合器參與疼痛加工、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能等方面，因此小腦結(jié)構(gòu)和功能異?？赡軐?dǎo)致單純神經(jīng)性疼痛轉(zhuǎn)化為多因素的復(fù)雜神經(jīng)痛，最終在HZ 向PHN 的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用［20］。功能磁共振研究［22］ 顯示：PHN 患者小腦活動(dòng)出現(xiàn)異常，且小腦與精神障礙和抑郁存在密切關(guān)聯(lián)，這可能是PHN 出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)抑郁癥的原因之一，同時(shí)，在消極情緒的長(zhǎng)期影響下，神經(jīng)性疼痛更難治愈?；贒TI 和靜息態(tài)功能磁共振的研究［38］ 顯示：包括小腦扁桃體、小腦前葉和小腦后葉在內(nèi)的小腦區(qū)域均表現(xiàn)出微結(jié)構(gòu)變化及區(qū)域自發(fā)性腦活動(dòng)增加，且小腦不同部位能夠表現(xiàn)出不同功能，均在疼痛過程中發(fā)揮重要作用，如小腦后葉自發(fā)活動(dòng)的改變可能是由于長(zhǎng)期慢性疼痛后軀體感覺輸入變化所致［39］。與健康人群或HZ 患者比較， PHN 患者的小腦GMV、白質(zhì)完整性和微觀結(jié)構(gòu)均發(fā)生異常改變，當(dāng)HZ 發(fā)展為PHN 時(shí)，小腦GMV 明顯增大，提示神經(jīng)痛的疼痛時(shí)間可能影響小腦GMV［32，40］。上述研究結(jié)果顯示：小腦白質(zhì)的分?jǐn)?shù)FA 和AD 明顯降低，且與PHN 疼痛持續(xù)時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示隨著疼痛的持續(xù)發(fā)展，小腦白質(zhì)的完整性會(huì)逐漸惡化。大腦結(jié)構(gòu)變化的區(qū)域與大腦活動(dòng)變化的區(qū)域一致，功能變化可能是由結(jié)構(gòu)變化引起的。PHN 患者小腦在結(jié)構(gòu)和功能方面均發(fā)生了較大變化， PHN 患者除腦內(nèi)結(jié)構(gòu)改變外， 腦內(nèi)功能改變也引起了臨床的廣泛關(guān)注。研究［6］ 顯示：與正常對(duì)照組比較，PHN 患者小腦、顳葉和前額葉均出現(xiàn)了異常的ReHo 和低頻波動(dòng)分?jǐn)?shù)振幅，且ReHo 或低頻波動(dòng)幅度均增加。而當(dāng)HZ 發(fā)展為PHN 時(shí)， PHN患者小腦的 ReHo 和低頻波動(dòng)分?jǐn)?shù)振幅升高，表明PHN 患者的功能改變不僅涉及負(fù)責(zé)情感過程和情緒活動(dòng)的區(qū)域，還受到疼痛調(diào)節(jié)回路的影響［31］。研究［41］ 顯示： PHN 慢性疼痛患者小腦的腦電圖γ 頻段振蕩活動(dòng)增強(qiáng)，且增強(qiáng)的γ 頻段活動(dòng)與疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)關(guān)系，表明γ 頻段活動(dòng)增強(qiáng)反映了慢性疼痛的疼痛強(qiáng)度及其癥狀，特別是疼痛相關(guān)的焦慮癥狀。疼痛發(fā)生時(shí)小腦的激活被認(rèn)為與情緒和運(yùn)動(dòng)處理的整合有關(guān)，而γ 頻段活動(dòng)被認(rèn)為是將感覺信息整合成連貫感知的神經(jīng)基礎(chǔ)。上述小腦區(qū)γ 頻段活動(dòng)的改變也可能表明慢性疼痛存在時(shí)小腦對(duì)包括情緒和運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的疼痛相關(guān)因素之間的整合程度更高，因此痛覺誘導(dǎo)激活的小腦在 PHN 疼痛調(diào)節(jié)中起重要作用。

2. 5 島 葉

島葉是對(duì)疼痛等重大事件作出反應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，在感覺運(yùn)動(dòng)功能、疼痛、情感、認(rèn)知和決策方面起重要作用。研究［42］ 顯示：島葉是疼痛相關(guān)的典型腦區(qū)，與急性和慢性疼痛有關(guān)。擴(kuò)散峰度成像相關(guān)分析研究［32］ 結(jié)果顯示：PHN 患者島葉的微結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化， 且島葉的平均峰度值與PHN 的疼痛強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示島葉微結(jié)構(gòu)異常在PHN 疼痛中具有敏感性。由HZ 發(fā)展至PHN 的過程中，雙側(cè)島葉GMV 顯著受損，提示島葉在疼痛中起重要作用。近年來，情緒和認(rèn)知因素在疼痛發(fā)病機(jī)制中越來越受到重視，而島葉、杏仁核和前額葉皮層是負(fù)責(zé)情緒及認(rèn)知因素的主要功能區(qū)域。島葉作為多個(gè)感官和認(rèn)知領(lǐng)域加工的關(guān)鍵部位， 主要涉及社會(huì)-情感、感覺運(yùn)動(dòng)、嗅覺、味覺及認(rèn)知功能的融合。研究［43］ 顯示：島葉不僅能夠直接接收痛覺信息并采取行動(dòng)減輕疼痛，而且在整合疼痛的多維度信息方面也發(fā)揮重要作用，如接收直接的疼痛感覺信息、調(diào)節(jié)對(duì)疼痛的內(nèi)感受知覺反應(yīng)和影響隨后的決定及行為。島葉的結(jié)構(gòu)改變可能會(huì)降低PHN 患者區(qū)分自我產(chǎn)生和外部信息的能力，影響認(rèn)知功能并產(chǎn)生疼痛幻覺，且PHN 患者島葉的過度活躍可能為消極情緒的過度處理［44］。除腦結(jié)構(gòu)與功能的相互影響， 腦的代謝異常也會(huì)對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。研究［40，45］ 顯示：PHN 患者島葉GMV 損傷可能會(huì)影響膽堿的神經(jīng)傳遞和M2 受體的表達(dá)， 導(dǎo)致機(jī)械性痛覺異常，而島葉活動(dòng)增強(qiáng)與疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)關(guān)系，島葉中表達(dá)的M2 毒蕈堿受體激活參與緩解疼痛的超敏反應(yīng)。神經(jīng)性疼痛能夠引起島葉內(nèi)多巴胺受體和毒蕈堿受體的異常改變，因此，島葉GMV 降低所引起的痛覺刺激感知異?？赡苁峭从X異常的重要機(jī)制［45］。上述研究結(jié)果提示，島葉GMV 的變化可能與疼痛的進(jìn)展有關(guān)，島葉結(jié)構(gòu)損傷越嚴(yán)重，疼痛持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。島葉皮層厚度的減少在疼痛相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，在HZ 和PHN 患者中，島葉皮質(zhì)厚度與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示島葉皮質(zhì)厚度的降低可能與PHN 的發(fā)展有關(guān)聯(lián)，島葉皮質(zhì)厚度可能是HZ 向PHN 轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)［25］。島葉異?？赡苁荘HN 情緒和認(rèn)知障礙的中樞神經(jīng)機(jī)制之一，在PHN 生理調(diào)節(jié)過程、注意力集中和疼痛處理方面起重要作用。

2. 6 前額葉皮層

前額葉皮層是額葉皮層結(jié)構(gòu)的一部分，在疼痛的預(yù)測(cè)和控制中發(fā)揮重要作用，主要參與注意力和疼痛體驗(yàn)相關(guān)的認(rèn)知加工，是負(fù)責(zé)情緒調(diào)節(jié)、決策和執(zhí)行等高級(jí)認(rèn)知功能及調(diào)節(jié)慢性疼痛的重要的大腦結(jié)構(gòu)之一。急性和慢性疼痛期間，前額葉皮層的神經(jīng)遞質(zhì)、基因表達(dá)、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)炎癥發(fā)生變化可能導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)、活動(dòng)及連接的改變。研究［46］ 顯示：前額葉皮層在慢性疼痛條件下經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)和功能的變化。前額葉皮層的腦電圖γ 頻段振蕩活動(dòng)增強(qiáng)是慢性神經(jīng)性疼痛患者的特征性標(biāo)志，增強(qiáng)的γ 頻段振蕩活動(dòng)與疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)關(guān)系［41］。PHN 患者前額葉皮層子區(qū)域之間及前額葉皮層與其他腦區(qū)之間的功能連通性發(fā)生改變，其相互間的功能連接強(qiáng)度與疼痛強(qiáng)度有關(guān)聯(lián)，且前額葉皮層ReHo 與疼痛呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即疼痛強(qiáng)度越強(qiáng)， 前額葉和頂葉區(qū)之間的功能連通性越弱，提示前額葉皮層的活動(dòng)受PHN 患者疼痛強(qiáng)度的調(diào)節(jié)，而這種調(diào)節(jié)可能是慢性疼痛引起的皮質(zhì)可塑性改變的結(jié)果［19］。據(jù)此，有研究者［47］ 認(rèn)為：增強(qiáng)前額葉皮層的基礎(chǔ)神經(jīng)元活動(dòng)可能增強(qiáng)其對(duì)痛覺的調(diào)節(jié)。背側(cè)前額葉皮層作為前額葉皮層的子區(qū)域，能夠通過參與高級(jí)認(rèn)知和情緒功能等多個(gè)疼痛相關(guān)的神經(jīng)過程，在功能上與下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)和自上而下的疼痛抑制有關(guān)，在內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。研究［48］ 表明：下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的紊亂與慢性疼痛的發(fā)生有關(guān)，因此背外側(cè)前額葉皮層能夠通過影響下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與疼痛抑制。背側(cè)前額葉皮層的激活，尤其是額中回與包括疼痛評(píng)估和執(zhí)行控制的認(rèn)知決策及情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。研究［49］ 顯示：背側(cè)前額葉皮層可以通過自上而下的抑制途徑控制眶額回活動(dòng)，從而限制疼痛感知的幅度。在急性和慢性疼痛狀態(tài)下，接受經(jīng)顱背側(cè)前額葉皮層刺激的患者在疼痛強(qiáng)度和消極情緒方面均有所緩解，進(jìn)一步表明背側(cè)前額葉皮層與鎮(zhèn)痛和情緒調(diào)節(jié)存在密切關(guān)聯(lián)。因此，背側(cè)前額葉皮層結(jié)構(gòu)和功能的改變， 包括 GMV 損傷、 FC 的減少和活動(dòng)異常，可能有助于對(duì) PHN 疼痛調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)。

2. 7 初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層

軀體感覺皮層分為初級(jí)軀體感覺皮層SⅠ區(qū)域和次級(jí)軀體感覺皮層SⅡ區(qū)域。軀體感覺皮層的各亞區(qū)之間及其與大腦其他區(qū)域之間均緊密相連，因此體感皮層具備多種功能，且對(duì)諸多生理過程至關(guān)重要，如感覺運(yùn)動(dòng)整合、疼痛刺激的加工和情緒的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)等。神經(jīng)損傷后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能發(fā)生軀體感覺加工的異常變化， 如疼痛刺激后軀體感覺皮層的活動(dòng)增加［50］。研究［51］ 顯示：軀體感覺皮層的活動(dòng)隨著傷害性刺激強(qiáng)度和主觀疼痛評(píng)分的增加而增加，SⅠ和SⅡ區(qū)域?qū)μ弁创碳さ姆磻?yīng)不同， SⅠ區(qū)域可能參與了對(duì)疼痛強(qiáng)度的感知，其活性隨著刺激強(qiáng)度的增加而增加。與SⅠ區(qū)域不同，當(dāng)刺激強(qiáng)度較低時(shí)，SⅡ區(qū)域中的活動(dòng)最小，但當(dāng)刺激強(qiáng)度較高時(shí)，SⅡ區(qū)域中的活動(dòng)迅速增加，SⅡ區(qū)域的作用可能與識(shí)別傷害性刺激和引導(dǎo)注意疼痛有關(guān)。SⅠ區(qū)域主要或完全由身體的對(duì)側(cè)接收刺激，即初級(jí)軀體感覺皮層主要代表和處理對(duì)側(cè)刺激， 而次級(jí)軀體感覺皮層則具有密集的雙側(cè)傳入投射［52］。因此，對(duì)側(cè)初級(jí)軀體感覺皮層負(fù)責(zé)處理和編碼感覺輸入的強(qiáng)度，而雙側(cè)次級(jí)軀體感覺皮層執(zhí)行更高級(jí)的功能，包括感覺運(yùn)動(dòng)整合、身體兩側(cè)的信息整合、學(xué)習(xí)、記憶和注意。PHN 相關(guān)疼痛包括自發(fā)性疼痛和動(dòng)態(tài)機(jī)械痛覺超敏，且經(jīng)常表現(xiàn)出外周和中樞神經(jīng)病變的多種體征和多個(gè)腦區(qū)的腦改變，其中包括SⅠ區(qū)域［22］。研究［53］ 顯示：與健康對(duì)照組比較，PHN 患者雙側(cè)SⅠ區(qū)域功能連接減弱，且功能連接程度與自發(fā)性疼痛呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而自發(fā)性疼痛與SⅠ區(qū)域增加的CBF 直接相關(guān)。SⅠ和SⅡ區(qū)域均可投射并接受來自丘腦腹后核的投射，也可接受來自丘腦的痛覺和軀體感覺的傷害刺激輸入，當(dāng)初級(jí)軀體感覺皮層和丘腦的FA 及AD 降低時(shí)，可能反映軀體感覺或痛覺輸入的異常調(diào)節(jié)［54］。研究［55］ 顯示：PHN 患者SⅠ區(qū)域腦血流明顯增加、皮層厚度增加和腦活動(dòng)增強(qiáng)，且該腦區(qū)各向異性值和平均彌散率均出現(xiàn)異常改變， 表明S Ⅰ 區(qū)域的微結(jié)構(gòu)被破壞， 提示PHN 的長(zhǎng)期慢性病理性疼痛導(dǎo)致 SⅠ 區(qū)域激活，可能是 PHN 人群出現(xiàn)痛覺超敏的原因之一。軀體感覺皮層在疼痛的感知、定位和調(diào)節(jié)中起重要作用。

2. 8 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和杏仁核

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)指位于中腦頂蓋和被蓋之間和環(huán)繞中腦導(dǎo)水管的小神經(jīng)細(xì)胞群所形成的灰質(zhì)樣結(jié)構(gòu)，是疼痛抑制系統(tǒng)的重要組成部分， 在中樞鎮(zhèn)痛過程中發(fā)揮重要作用。上行和下行疼痛調(diào)節(jié)回路受損可以引起慢性疼痛患者的異常感覺癥狀，同時(shí)下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)又提供了一種皮層和皮層下區(qū)域影響疼痛的機(jī)制，該系統(tǒng)FC 的改變?cè)诟鞣N慢性疼痛中被發(fā)現(xiàn)。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)作為接收來自大腦高級(jí)中樞的輸入，是諸多高級(jí)痛覺中樞下行傳遞至腦干的交匯點(diǎn)，能夠接收下行的痛覺調(diào)節(jié)信號(hào)，從而傳送到延髓和脊髓，因此被認(rèn)為是下行疼痛調(diào)節(jié)的主要控制中心。研究［53］ 顯示：當(dāng)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)作為種子點(diǎn)進(jìn)行觀察時(shí)，PHN 下行疼痛通路的FC 出現(xiàn)異常，如導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與額葉皮層之間的 FC 減少，而且導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)FC 強(qiáng)度與當(dāng)前疼痛指數(shù)和貝克抑郁量表的主觀評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明下行疼痛調(diào)節(jié)通路存在缺陷，與PHN 的慢性疼痛強(qiáng)度及其情緒并發(fā)癥高度相關(guān)。

杏仁核是情緒-情感疼痛反應(yīng)和疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，在整合感覺體驗(yàn)、情緒喚醒和調(diào)節(jié)負(fù)性情緒方面發(fā)揮重要作用。研究［55］ 顯示：杏仁核可以通過介導(dǎo)阿片類藥物依賴途徑緩解痛覺過敏引發(fā)的負(fù)面情緒。大腦結(jié)構(gòu)異常對(duì)疼痛的慢性化有顯著影響。PHN 杏仁核白質(zhì)纖維束的FA 降低，且與疼痛持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，杏仁核功能性連接的改變與杏仁核體積、杏仁核傳出和傳入通路白質(zhì)FA 顯著相關(guān)，提示杏仁核的白質(zhì)損傷可能會(huì)破壞功能連接網(wǎng)絡(luò)的完整性，降低其控制下行抑制的能力，從而形成加劇疼痛體驗(yàn)和負(fù)面的情緒反應(yīng)。因此，PHN 杏仁核功能連接的中斷可能會(huì)影響其有價(jià)值的決策選擇、避免風(fēng)險(xiǎn)選擇及指導(dǎo)目標(biāo)導(dǎo)向行為的能力。GILBERTSON 等［56］ 研究顯示： 杏仁核體積的減少與負(fù)性情感障礙有關(guān)聯(lián)，并能夠預(yù)測(cè)疼痛的慢性化。研究［ 57］ 顯示： 與健康人群比較，PHN 杏仁核的CBF 明顯增加， 杏仁核相關(guān)回路，如前額-杏仁核的失調(diào)與焦慮和抑郁的出現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，且持續(xù)疼痛可導(dǎo)致包括決策能力受損等認(rèn)知缺陷的形成， 這可能與杏仁核驅(qū)動(dòng)的前額葉皮層失活有關(guān)聯(lián)。

3 小 結(jié)

綜上所述， PHN 在涉及疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能上均發(fā)生了改變，為HZ 轉(zhuǎn)變?yōu)镻HN 的持續(xù)疼痛提供了可能的神經(jīng)病理機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了使用疼痛矩陣反應(yīng)進(jìn)行診斷或藥物發(fā)現(xiàn)的必要性。闡明疼痛矩陣對(duì)PHN 中樞病理機(jī)制及其在痛覺傳遞和調(diào)節(jié)中的作用，有助于深入了解PHN 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺調(diào)控機(jī)制，對(duì)研制高效和安全鎮(zhèn)痛藥物提供幫助。

近年來，影像學(xué)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，但是對(duì)于PHN 患者疼痛矩陣的研究尚處于起步階段，可能限制了目前相關(guān)藥物或其他干預(yù)方法的開發(fā)。本研究從疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能等方面進(jìn)行了詳盡回顧性分析，為未來相關(guān)的研究提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉秋平和劉濤參與論文選題、撰寫和文獻(xiàn)檢索及整理，張雪竹參與論文審校和修改。

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[基金項(xiàng)目] 天津市科技局重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃科技支撐重點(diǎn)項(xiàng)目（20YFZCSY00810）； 河北省科技廳省級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目（20377712D）