巨噬細胞極化與口腔疾病關(guān)系的研究進展

［摘要］ 巨噬細胞作為機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可以在不同環(huán)境中被不同細胞分子誘導(dǎo)極化為M1 和M2 型巨噬細胞，參與各種疾病的進展。在炎癥反應(yīng)中，M1 型巨噬細胞主要作為促炎細胞，促進炎癥進展、組織破壞和骨吸收；M2 型巨噬細胞作為抑炎細胞參與組織的愈合和骨修復(fù)。在腫瘤微環(huán)境中，M1 和M2 型巨噬細胞的作用則相反。牙周炎和牙髓炎等炎癥反應(yīng)及口腔鱗狀細胞癌（OSCC） 是口腔中最常見的炎癥和腫瘤。因此，現(xiàn)就國內(nèi)外相關(guān)研究，對巨噬細胞在牙周炎、種植體周圍炎和牙髓炎等口腔炎癥反應(yīng)，正畸過程中的骨改建和OSCC 中的極化進行總結(jié)，闡述巨噬細胞在炎癥、腫瘤和骨改建過程中的代謝活動及巨噬細胞極化調(diào)控疾病發(fā)生發(fā)展的機制，為臨床治療提供新思路。

［關(guān)鍵詞］ 巨噬細胞極化； 炎癥； 口腔鱗狀細胞癌； 骨改建； 牙周炎

［中圖分類號］ R78 ［文獻標(biāo)志碼］ A

口腔作為人體中與外界相通的空腔之一，存在大量的細菌。當(dāng)患者免疫力低下或口腔衛(wèi)生環(huán)境較差時，細菌作用于口腔中的軟硬組織，進而引發(fā)各種免疫炎癥反應(yīng)，嚴重危害機體健康。巨噬細胞作為機體免疫系統(tǒng)的第一道防線，在炎癥和免疫反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用，其在不同組織和環(huán)境的刺激下可以活化為M1 和M2 型2 種表型［1］。其中，M1 型巨噬細胞主要由干擾素γ （interferon-γ，IFN-γ） 或脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 誘導(dǎo)分化， 產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS）、一氧化氮（nitric oxide，NO） 和促炎細胞因子，如白細胞介素1β （interleukin-1β， IL-1β）、白細胞介素6（interleukin-6， IL-6） 及腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF） 等，參與機體的炎癥反應(yīng)，造成組織破壞。而M2 型巨噬細胞多數(shù)由白細胞介素4 （interleukin-4， IL-4） 或白細胞介素13（interleukin-13， IL-13） 誘導(dǎo)， 釋放精氨酸1（arginine-1，Arg-1） 和白細胞介素10 （interleukin-10，IL-10） 等抑炎因子， 在促進損傷組織修復(fù)的同時也參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［2-3］。巨噬細胞作為人體常見的免疫細胞之一，廣泛存在于口腔環(huán)境中，當(dāng)病原體侵入時，巨噬細胞極化的M1 和M2 型巨噬細胞會參與調(diào)控口腔內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列的疾病過程。目前國內(nèi)外的研究大多集中于機體其他系統(tǒng)發(fā)生炎癥和腫瘤反應(yīng)時巨噬細胞的活動，有關(guān)巨噬細胞在口腔疾病中作用的系統(tǒng)報道較少。因此，本文對巨噬細胞極化與口腔疾病關(guān)系進行歸納總結(jié)， 為從細胞水平治療口腔疾病提供新的思路。

1 巨噬細胞參與炎癥反應(yīng)

1. 1 巨噬細胞極化參與牙周炎發(fā)生發(fā)展

牙周炎是最常見的口腔疾病之一，其發(fā)生發(fā)展與細菌形成牙菌斑有密切關(guān)聯(lián)。引起牙周病的主要致病菌包括牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌和具核梭桿菌等，相關(guān)細菌的LPS 可誘導(dǎo)巨噬細胞向M1 型巨噬細胞極化，產(chǎn)生促炎細胞因子，損傷牙周組織［4-5］。M1 型巨噬細胞分泌的前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、TNF-α 和IL-6 等促炎因子會造成骨吸收，同時IL-1β 和IL-6 也會刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，使其作用于牙齦成纖維細胞中，引起組織破壞［6］。而當(dāng)牙周病發(fā)展至穩(wěn)定期時， IL-4 和IL-3 等細胞因子增加，從而誘導(dǎo)巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化，激活M2 型巨噬細胞抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB） 通路， 減少促炎因子的表達， 其產(chǎn)生的 IL-4、 IL-10、 IL-13 和TGF- β 等細胞因子可促進組織愈合及牙槽骨成骨［6］。M2 型巨噬細胞還可通過P38 信號通路促進成牙骨質(zhì)細胞再礦化［7］。MIYASHITA 等［8］ 檢測M1 和M2 型巨噬細胞表面的特征性標(biāo)志物， 即誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，NOS） 和Arg-1，結(jié)果顯示：在牙周病的愈合過程中，M1型巨噬細胞會向M2 巨噬細胞型轉(zhuǎn)化，因此M1 型與M2 型巨噬細胞之間的極化是慢性牙周炎活動期與靜止期交替的重要機制［6］。

M1/M2 型巨噬細胞比例也與牙周病的炎癥程度有關(guān)。在重型牙周炎發(fā)生時， M1/M2 型巨噬細胞比例明顯升高， 而在小鼠牙周炎模型中， 降低M1/M2 型巨噬細胞比例可有效預(yù)防牙槽骨壞死［9-10］。提示可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化使牙周組織中M1/M2 型巨噬細胞比例降低，進而緩解炎癥反應(yīng)。GALARRAGA-VINUEZA 等［11］ 利用LPS 誘導(dǎo)被蔓越莓花青素處理過的巨噬細胞，并檢測細胞活性、細胞因子和細胞活化情況，結(jié)果顯示：蔓越莓花青素可以在不影響細胞活性的基礎(chǔ)上促進M1 型巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化。利用納米級材料調(diào)控巨噬細胞行為也是治療牙周炎的新方法。NI 等［12］使用直徑45 nm 的金納米粒子誘導(dǎo)M1 型巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化，以調(diào)節(jié)牙周組織的早期炎癥反應(yīng)。WANG 等［13］ 通過將抗氧化藥物槲皮素引入納米八面體氧化鈰抑制巨噬細胞M1 型極化，促進巨噬細胞M2 型極化。外泌體作為細胞之間的通訊方式， 也能夠達到促進巨噬細胞M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化的效果。HE 等［14］ 利用含有微小RNA （microRNA，miR） -125a-5p 的外泌體促進巨噬細胞M2 型極化，并加快了正畸過程中的骨愈合。

1. 2 巨噬細胞極化參與種植體周圍炎發(fā)生發(fā)展

種植體周圍炎作為種植術(shù)失敗的主要原因之一，其發(fā)生發(fā)展也與巨噬細胞極化有密切關(guān)聯(lián)。種植體植入機體后，巨噬細胞首先作為免疫細胞參與周圍組織的異物反應(yīng)，在愈合階段，巨噬細胞作為修復(fù)細胞參與周圍軟硬組織的愈合［15］。種植體植入機體后的愈合過程可被分為軟組織愈合和骨組織愈合［16］。在軟組織愈合的初期，巨噬細胞向M1 型極化以吞噬微生物并促進種植體表面的炎癥反應(yīng)，而在修復(fù)階段，M2 型巨噬細胞產(chǎn)生生長因子等抗炎因子，促進組織愈合。在骨組織愈合時，M1 型巨噬細胞通過分泌炎癥因子， 特別是TNF， 增加破骨細胞前體數(shù)并促進其向破骨細胞分化，進而直接調(diào)控破骨細胞的生成［16］ 。GALARRAGAVINUEZA等［17］ 檢測巨噬細胞表面標(biāo)志物CD68、CD80 和CD206，結(jié)果顯示：在重型種植體周圍炎組織中可見大量巨噬細胞，其中M1 型巨噬細胞的表達量明顯高于M2 型巨噬細胞，證實了M1 型巨噬細胞在炎癥發(fā)展過程中起促進作用。在不同類型炎癥中，M1 型巨噬細胞數(shù)量不同。與牙周炎比較，種植體周圍炎中M1 型巨噬細胞數(shù)量增加［18］。

因此，為減少種植體周圍組織的M1 型巨噬細胞進而減輕炎癥反應(yīng)， 可通過對種植材料進行改性，以調(diào)控巨噬細胞極化的過程。GUO 等［19］ 合成了具有四價左旋多巴和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic acid， RGD） 多肽序列的仿貽貝兒茶酚肽，并通過貽貝黏附機制使肽鏈錨定至醫(yī)用鈦材料的表面。經(jīng)肽鏈修飾的鈦種植體可以有效抑制磨損鈦材料發(fā)生種植體周圍炎，并通過干擾整合素-α2β1 和整合素-αvβ3，促進M1 型巨噬細胞極化為 M2 型巨噬細胞。與此同時， 被 RGD 多肽包被的鈦種植體還能夠提高成骨細胞的黏附能力，促進鈦種植體上的成骨。

1. 3 巨噬細胞極化參與牙髓疾病進展

牙髓炎是一種常見的口腔疾病，常伴有嚴重的口腔和頜面部疼痛。研究［20］ 證實：牙髓組織中含有豐富的起源于三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglion， TG） 的痛覺相關(guān)傳入神經(jīng)纖維，因此牙髓炎在很大程度上是一種神經(jīng)源性炎癥。巨噬細胞在神經(jīng)損傷過程中發(fā)揮重要的作用，可以識別獲得性免疫細胞分泌的多種細胞因子和趨化因子等， 以觸發(fā)神經(jīng)免疫反應(yīng)［21-22］。研究［23］ 發(fā)現(xiàn)：在應(yīng)用弗氏完全佐劑誘導(dǎo)牙髓炎后，TG 中的巨噬細胞被激活。單一TG 神經(jīng)元支配多個牙髓神經(jīng)，增強了健康鄰牙中TG 神經(jīng)元的活性，從而導(dǎo)致持續(xù)性的異位疼痛。因此，TG 中活化的巨噬細胞與神經(jīng)元之間的相互作用可能是調(diào)節(jié)牙髓炎疼痛和修復(fù)神經(jīng)損傷的關(guān)鍵。GAO 等［20］ 建立了大鼠牙髓炎模型，觀察牙髓炎大鼠TG 中巨噬細胞的極化。在牙髓炎早期，TG 中主要是M1 型巨噬細胞浸潤， 此時牙髓炎處于急性期，炎癥反應(yīng)嚴重。弗氏完全佐劑誘導(dǎo)牙髓炎后2周，M1/M2 巨噬細胞的比例發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明巨噬細胞的表型發(fā)生改變，M2 型巨噬細胞開始顯示其抗炎作用。隨著外周牙髓炎性反應(yīng)的逐漸減弱，受損神經(jīng)得到修復(fù)和再生。

當(dāng)齲病或牙髓炎患者未治療或治療不徹底引起牙髓壞死時，會發(fā)展為根尖周炎，并導(dǎo)致根尖周、牙周和硬組織的破壞［24］。當(dāng)根尖周炎發(fā)生時， 細菌（主要是糞腸球菌） 及其代謝產(chǎn)物侵入根尖周組織，巨噬細胞通過Toll樣受體2 （Toll like receptor-2，TLR-2） 識別糞腸球菌重要毒力因子脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA），在其周圍聚集并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 激活，使巨噬細胞向M1 型極化，釋放TNF-α 和NO 引起炎癥反應(yīng)［25-26］。當(dāng)病變進展至根尖周肉芽腫時，組織內(nèi)抗炎因子IL-10 和TGF-β水平升高，可能與M2 型巨噬細胞活化有關(guān)聯(lián)［27］。

盡管M1 型巨噬細胞在炎癥發(fā)生時起主導(dǎo)作用，但進展至不同類型根尖周炎時，根尖周組織中M1/M2 型巨噬細胞比例也有不同。當(dāng)病變進展至根尖周肉芽腫時，組織內(nèi)M2 型巨噬細胞相關(guān)細胞因子IL-10 和TGF-β 表達水平升高，同時M2 型巨噬細胞誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)T 淋巴細胞數(shù)量增加［27-28］。相反，當(dāng)病變進展到根尖周囊腫時，巨噬細胞就會向M1 型極化。

2 巨噬細胞參與正畸過程

正畸牙齒移動（orthodontic tooth movement，OTM） 是指在無菌情況下，由無菌炎癥反應(yīng)促進的骨改建過程，包括受壓側(cè)牙槽骨吸收和牽拉側(cè)牙槽骨形成［29］。當(dāng)正畸力剛作用于牙周組織時， 牙周膜細胞釋放IL-1、IL-6、IL-8、IL-11 和TNF-α 等細胞因子，促進M2 型巨噬細胞向M1 型巨噬細胞極化，因此在受壓側(cè)，M1 型巨噬細胞聚集引起骨吸收，此時牙周組織內(nèi)未見 M2 型巨噬細胞［30］。而在正畸加力晚期階段，即加力后21～28 d，牙周組織內(nèi)Arg-1 表達水平升高，提示此時M2 型巨噬細胞極化并在牙周組織內(nèi)積聚，而M2 型巨噬細胞表達的TGF-β 和IL-10 可以抑制破骨細胞形成，支持骨沉積， 從而啟動骨形成和組織修復(fù)的過程［31］。M1/M2 型巨噬細胞比例的不同也會影響牙槽骨的吸收情況。HE 等［32］ 發(fā)現(xiàn)： 在正畸過程中， M1/M2 型巨噬細胞比例增加會導(dǎo)致牙槽骨吸收， 而M1/M2 型巨噬細胞比例降低會抑制骨吸收。提示M1 型巨噬細胞參與骨吸收， 而M2 型巨噬細胞與骨形成有關(guān)。

正畸治療的時間較長，通常為20～36 個月［33］。在牙齒移動的過程中，也會增加牙根吸收和牙齦退縮等疾病的發(fā)生［34-35］。因此，骨皮質(zhì)切開術(shù)作為一種能夠顯著加快牙齒移動的方法， 已受到廣泛關(guān)注。巨噬細胞作為主要的免疫細胞，在骨皮質(zhì)切開術(shù)中發(fā)揮重要作用。骨皮質(zhì)切開術(shù)通過激活NF-κB信號通路，將巨噬細胞轉(zhuǎn)換為M1 型，并通過激活Janus 激酶（Janus kinase，JAK） /信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白3 （signal transducer and activator oftranscription 3， STAT3） 信號通路， 將其轉(zhuǎn)換為M2 型巨噬細胞［31］。通過此過程，骨皮質(zhì)切除術(shù)后巨噬細胞立即向M1 型極化，并在OTM 期間轉(zhuǎn)換為M2 型巨噬細胞，縮短了正畸治療時間［31］。

在正畸治療結(jié)束后，為了維持正畸效果，抑制巨噬細胞參與的OTM 也十分重要。ZHANG 等［36］研究發(fā)現(xiàn)： 巖藻多糖治療通過STAT3 途徑促進M2 型巨噬細胞極化， 進而抑制OTM 并增強牙齒移動后的穩(wěn)定性。

3 巨噬細胞與腫瘤發(fā)生發(fā)展

3. 1 巨噬細胞極化與腫瘤微環(huán)境

腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages， TAMs） 存在于多種腫瘤組織內(nèi)，參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，并與腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性的形成有關(guān)聯(lián)［37］。TAMs的表面Fc受體FcγRⅢA （CD16A） 和FcγRⅡa（CD32A） 與單克隆抗體中的Fc 片段結(jié)合后，能夠釋放細胞毒性顆粒，誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity， ADCC）， 還能介導(dǎo)抗體依賴性的細胞吞噬作用（antibody-dependent cellularphagocytosis，ADCP），其也可作為一種通過單克隆抗體治療腫瘤的常用方法［38-39］。

腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞常浸潤在腫瘤間質(zhì)中， 除M1 和M2 型2 種終末階段的巨噬細胞外，還可同時表達M1 型相關(guān)標(biāo)記物（TNF-α 和基質(zhì)金屬蛋白酶9 等） 和M2 型相關(guān)標(biāo)記物（IL-10 和Arg-1 等），獲得各種中間極化狀態(tài)的巨噬細胞［40-42］。與炎癥時期不同，在大部分腫瘤微環(huán)境中，M1 型巨噬細胞起正向作用，抑制腫瘤生長，而M2 型巨噬細胞則可以促進腫瘤的生長［43］。M1 型巨噬細胞的抗腫瘤作用表現(xiàn)為其不僅可以釋放ROS 和NO等腫瘤殺傷分子，直接介導(dǎo)細胞毒性以殺死腫瘤細胞，還可向T 淋巴細胞呈遞抗原，并分泌腫瘤衍生趨化因子CXC 趨化因子配體9/10/11 （C-X-Cmotif chemokine ligand 9/10/11， CXCL9/10/11），在腫瘤微環(huán)境中募集 CD8+T 淋巴細胞和 NK 細胞，上 調(diào) IFN-γ、 粒 細 胞-巨 噬 細 胞 集 落 因 子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF） 和C-C 趨化因子配體4/5 （C-C motifchemokine ligand 4/5， CCL4/5） 等細胞因子及趨化因子的表達，有助于免疫細胞的進一步聚集和抗腫瘤通路的信號傳導(dǎo)［37，44-47］。M2 型巨噬細胞作為促腫瘤細胞， 可以表達TGF- β 和表皮生長因子，直接促進腫瘤的生長，還能通過多種信號途徑誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［43］。此外， 與M1 型巨噬細胞促進免疫反應(yīng)不同， M2 型巨噬細胞向腫瘤微環(huán)境中釋放免疫抑制因子，包括IL-10、TGF- β 和人類白細胞抗原G （humanleucocyte antigen-G，HLA-G），發(fā)揮重要的免疫抑制作用［48-50］。

除調(diào)控腫瘤的生長外，TAM 還可參與血管形成，這是腫瘤生存的必要條件。同時，TAM 還可以感知腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境，通過分泌異常的促血管生成因子， 導(dǎo)致血管滲漏［43］。缺氧環(huán)境本身也可以促進巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化［3］。因此，巨噬細胞與缺氧之間存在正反饋循環(huán)的關(guān)系，即缺氧驅(qū)動腫瘤內(nèi)巨噬細胞的極化，同時腫瘤內(nèi)巨噬細胞也通過形成不良血管引起缺氧［49］。

3. 2 巨 噬 細 胞 極 化 與 口 腔 鱗 狀 細 胞 癌（oralsquamous cell carcinoma，OSCC）

OSCC 作為最常見的口腔惡性腫瘤，嚴重危害患者的生命健康。在OSCC 的腫瘤微環(huán)境中， 巨噬細胞所占比例較高，可能與OSCC 細胞的增殖、侵襲和遷移有關(guān)聯(lián)。

外泌體是真核細胞在生理和病理狀態(tài)下釋放的直徑為30～100 nm 的囊泡，包含了細胞內(nèi)的RNA和蛋白質(zhì)等遺傳物質(zhì)，能夠在細胞之間移動并將信號傳輸至受體細胞，從而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。巨噬細胞也可被OSCC 腫瘤細胞分泌的外泌體調(diào)節(jié)，進而發(fā)生極化［51-52］。OSCC 腫瘤細胞miR-23a-3p 外泌體可以作為細胞遞質(zhì)，通過激活細胞因子信號，傳導(dǎo)細胞因子信號抑制因子1 （suppressor ofcytokine signaling 1，SOCS1） /信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白1 （signal transducer and activator oftranscription 1， STAT1） 信號， 增強OSCC 細胞的增殖和侵襲， 調(diào)節(jié)巨噬細胞向 M2 型轉(zhuǎn)變［53］。OSCC 細胞分泌的外泌體CMTM6 也可通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2 （extracellular signalregulated kinases 1/2，ERK1/2） 信號通路誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化， 促進腫瘤的惡性進展［54］。 OSCC細胞中各種基因的高表達誘導(dǎo)巨噬細胞向M2 型極化。組蛋白脫乙酰酶蛋白6 （histone deacetylase 6，HDAC6） 是一種位于細胞質(zhì)的蛋白，參與多種生物學(xué)和病理過程， 如細胞遷移和DNA 損傷等［55］。TSENG 等［56］ 研究發(fā)現(xiàn)：HDAC6 的表達與OSCC分級呈正相關(guān)關(guān)系， 與生存率呈負相關(guān)關(guān)系。HDAC6 可通過轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1 （activatorprotein-1，AP-1），誘導(dǎo)IL-13 表達，導(dǎo)致巨噬細胞向 M2 型極化。SILVA 等［57］ 證實： 轉(zhuǎn)錄因子TWIST1 基因過表達可以誘導(dǎo)集落刺激因子1（colony stimulating factor 1， CSF1） 激活，進而使巨噬細胞過度極化為M2 型巨噬細胞。

巨噬細胞向M2 型極化后釋放的各種細胞因子也可以促進OSCC 細胞生長和遷移。M2 型巨噬細胞來源的外泌體miR-31-5p 可以通過抑制Hippo 信號通路影響抑癌基因LATS2 的表達， 促進OSCC發(fā)展［58］。因此，OSCC 與M2 型巨噬細胞構(gòu)成正反饋循環(huán)，即OSCC 腫瘤細胞可以通過基因上調(diào)和外泌體釋放等途徑，使巨噬細胞向M2 型極化，同時M2 型巨噬細胞又可以通過釋放TGF-β 等細胞因子及外泌體，參與誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進OSCC 的發(fā)生發(fā)展。白斑作為一種常見的癌前病變， 在OSCC 發(fā)生發(fā)展過程中也能夠受到M2 型巨噬細胞的調(diào)控。WEBER 等［59］ 發(fā)現(xiàn)： 與未惡變的口腔白斑比較，惡變的口腔白斑中巨噬細胞浸潤和M2 型巨噬細胞極化明顯增加，提示M2 型巨噬細胞與白斑向OSCC 惡變有關(guān)聯(lián)。盡管M1 型巨噬細胞可作為抗腫瘤細胞存在于腫瘤間質(zhì)中，但其也可以通過上調(diào)OSCC 細胞中黑色素代謝酶和基質(zhì)金屬蛋白酶14 的表達，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，誘導(dǎo)癌干樣細胞形成， 從而參與OSCC 的發(fā)展［60］。提示巨噬細胞在OSCC 發(fā)生發(fā)展過程中可能不僅表現(xiàn)為M2 型，還可能表現(xiàn)為M1 型。

T 淋巴細胞表達的程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1） 與腫瘤細胞表達的程序化細胞死亡配體1 （programmed celldeath-ligand-1，PD-L1） 結(jié)合后，抑制T 淋巴細胞對腫瘤發(fā)出攻擊信號， 從而引起腫瘤發(fā)生免疫逃逸［61］。研究［62-64］ 顯示：巨噬細胞也可以表達PD-1和PD-L1，參與調(diào)節(jié)腫瘤的生長。OSCC 細胞中發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時會導(dǎo)致其分泌外泌體PD-L1，并上調(diào)巨噬細胞中PD-L1 的表達，以驅(qū)動M2 型巨噬細胞極化［65］。而當(dāng)巨噬細胞表達PD-1 時，其對腫瘤的吞噬作用會變?nèi)?，提示調(diào)節(jié)TAM中PD-1和PD-L1的表達及阻斷PD-1/PD-L1 通路可以為OSCC 提供新的治療方法［62］。

4 總結(jié)與展望

巨噬細胞作為人體第一道免疫防線的重要組成部分，在炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)展中均起重要作用。巨噬細胞被不同細胞因子誘導(dǎo)后會分化成M1 和M2 型2 種表型， M1 型巨噬細胞是一種促炎和抗腫瘤細胞，M2 型巨噬細胞則通過抑制炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。巨噬細胞在各種口腔疾病中發(fā)揮作用并參與疾病的發(fā)生發(fā)展，針對巨噬細胞的研究可以為口腔炎癥和腫瘤等疾病的治療提供新思路。

在后續(xù)研究中可以通過基因水平研究巨噬細胞極化的機制，并誘導(dǎo)巨噬細胞極化為所需的表型，進而延緩疾病的進展。同時，可以通過抑制OSCC各種外泌體的釋放或阻斷參與M2 型極化過程的信號通路，使M2 型巨噬細胞數(shù)量減少，以達到抗腫瘤的作用。

利益沖突說明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：于依巖參與文獻檢索和分析、論文撰寫及修改，張志民參與研究選題、論文修改和審校，陳佳文參與論文撰寫和修改，劉新和李巖參與文獻檢索及論文修改，趙洪巖參與研究選題和論文審校。

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[基金項目] 吉林省衛(wèi)健委科技能力提升計劃項目（2021TC028）