賴氨酸琥珀?；盒难芗膊≈委煹男乱暯?/h1>
2024-07-08 08:15:46孟陽(yáng)馬毓陽(yáng)陳明聰張陽(yáng)趙明一
關(guān)鍵詞：心血管疾病
孟陽(yáng) 馬毓陽(yáng) 陳明聰 張陽(yáng) 趙明一
摘要：隨著質(zhì)譜技術(shù)、組學(xué)技術(shù)、抗體技術(shù)等鑒定技術(shù)的不斷發(fā)展，翻譯后修飾（PTM）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究潛力日益凸顯。PTM作為一種新型的化學(xué)修飾方式，為科研人員提供了研究疾病的新視角，其中琥珀?；揎椬鳛橐环N備受關(guān)注的新型修飾方式，已經(jīng)引起了越來越多研究者的興趣。目前，針對(duì)琥珀?；揎椀难芯恐饕性谝环N名為沉默信息調(diào)節(jié)蛋白5的去琥珀?；干希@種酶在修飾領(lǐng)域中具有重要的作用，且已經(jīng)對(duì)其在心血管領(lǐng)域的作用進(jìn)行了初步探索。本文將歸納整理琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?、調(diào)控作用以及與其他PTM之間的聯(lián)系，并總結(jié)目前在心血管疾病的研究成果，以期深入認(rèn)識(shí)這種修飾的重要作用，為心血管疾病的研究帶來新的思考和啟示。
關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)琥珀?；揎棧恍难芗膊?；翻譯后修飾；表觀遺傳學(xué)
中圖分類號(hào)： R363? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）03-0435-09
DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15944
Lysine Succinylation：A New Perspective in the Treatment of Cardiovascular Diseases
MENG Yang，MA Yuyang，CHEN Mingcong，ZHANG Yang，ZHAO Mingyi
Department of Pediatrics，The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410013，China
Corresponding author：ZHAO Mingyi Tel：17773135083，E-mail：zhao_mingyi@csu.edu.cn
ABSTRACT：With the continuous development of identification technologies such as mass spectrometry，omics，and antibody technology，post-translational modification （PTM） has demonstrated increasing potential in medical research.PTM as a novel chemical modification method provides new perspectives for the research on diseases.Succinylation as a novel modification has aroused the interest of more and more researchers.The available studies about succinylation mainly focus on a desuccinylase named sirtuin 5.This enzyme plays a key role in modification and has been preliminarily explored in cardiovascular studies.This paper summarizes the influencing factors and regulatory roles of succinylation and the links between succinylation and other PTMs and reviews the research progress of PTMs in the cardiovascular field，aiming to deepen the understanding about the role of this modification and give new insights to the research in this field.
Key words：protein succinylation；cardiovascular disease；post-translational modification；epigenetics
Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：435-443
心血管疾病作為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，其患病率和死亡率一直處于高位。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究統(tǒng)計(jì)，心血管發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都在不斷上升，相較于高收入國(guó)家，中低收入國(guó)家的疾病負(fù)擔(dān)更重，且預(yù)防措施略顯不足。自1990年至2019年，全球心血管疾病患病病例從2.71億增長(zhǎng)到5.23億，預(yù)測(cè)到2030年，死于心血管疾病的人數(shù)將高達(dá)2360萬(wàn)人［1-2］。已有研究證明，蛋白質(zhì)修飾在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，如復(fù)雜的糖基化修飾是心血管疾病的一個(gè)重要因素，而磷酸化是最廣泛的修飾之一，且都與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［3-4］。隨著質(zhì)譜高技術(shù)的發(fā)展，具有高分辨率和高靈敏度的質(zhì)譜儀能夠鑒定和量化在心血管疾病發(fā)展的不同階段存在的多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（post-translational modification，PTM），這使得研究人員探索更多種類的PTM成為可能［5］。
在功能蛋白質(zhì)組學(xué)中，PTM可以調(diào)節(jié)蛋白酶的活性，影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)定位及與其他細(xì)胞分子（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和輔因子）的相互作用，幾乎參與了所有細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)控，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期控制、蛋白質(zhì)降解等。
人類的基因組只包含20 000至25 000個(gè)基因，但人體內(nèi)的蛋白質(zhì)組卻包含了超過100萬(wàn)個(gè)不同的蛋白質(zhì)，這一巨大的差異主要是由于PTM的存在，極大地豐富了蛋白質(zhì)組水平的多樣性。PTM幾乎可以發(fā)生在所有的蛋白質(zhì)上，并且同一種蛋白質(zhì)可以發(fā)生多種不同的PTM，PTM不僅能以指數(shù)級(jí)的方式擴(kuò)增蛋白質(zhì)的種類，同時(shí)也為人類生命的復(fù)雜性增添了更多的層次。PTM的調(diào)控機(jī)制是通過將化學(xué)基團(tuán)添加到氨基酸側(cè)鏈中，從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性和功能，PTM也是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本方式之一，并屬于表觀遺傳學(xué)的研究范疇［6］。目前已知的PTM多達(dá)400多種［7］，常見的修飾方式如下：（1）添加官能團(tuán)，即乙?；?、甲基化、丙?；⒈；?、琥珀?；?、巴豆?；龋唬?）體內(nèi)糖分子的非酶添加，即糖基化；（3）通過共價(jià)鍵添加其他蛋白質(zhì)分子，即泛素化、類泛素化、擬素化修飾和原核生物類泛素化修飾等［8-9］。
本文總結(jié)了琥珀?；揎椀挠绊懸蛩亍⒄{(diào)控因素以及與其他PTM之間的聯(lián)系。通過對(duì)相關(guān)心血管疾病的研究分析，我們發(fā)現(xiàn)琥珀?；揎椩诩膊“l(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因此，琥珀?；揎椀难芯砍晒梢詾殚_發(fā)特異性心血管疾病治療靶點(diǎn)提供重要的理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。
1 琥珀?；揎椇?jiǎn)述
在生物體內(nèi)，賴氨酸是存在PTM種類最多的一種氨基酸，也是構(gòu)成蛋白質(zhì)中唯一一個(gè)側(cè)鏈含有ε-氨基的氨基酸［10］。2011年，研究者通過質(zhì)譜和蛋白質(zhì)序列對(duì)比，鑒定出了異檸檬酸脫氫酶中的琥珀酰賴氨酸殘基，進(jìn)一步運(yùn)用4種獨(dú)立驗(yàn)證方法（質(zhì)譜、高效液相色譜的共洗脫、體內(nèi)同位素標(biāo)記和蛋白質(zhì)印跡分析）成功證實(shí)了琥珀酰賴氨酸肽的存在，首次證實(shí)并報(bào)道在進(jìn)化上保守的賴氨酸可被琥珀?；?1］。2012年有研究又證明了在真核細(xì)胞中廣泛存在琥珀?；揎?，并通過對(duì)修飾殘基進(jìn)行誘導(dǎo)突變，初步證實(shí)了賴氨酸琥珀?；揎椏纱龠M(jìn)組蛋白結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生改變［12］。琥珀酰基團(tuán)相較于其他化學(xué)基團(tuán)具有更大的質(zhì)量，顯著影響其結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。琥珀?；c帶天然正電荷的賴氨酸殘基結(jié)合，使賴氨酸帶上負(fù)電荷（這一過程被稱為電荷反轉(zhuǎn)），也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生變化［13］。琥珀?；揎椫饕l(fā)生在非組蛋白（如線粒體蛋白）和組蛋白的賴氨酸殘基上。琥珀?；揎検且环N重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，是琥珀?；w通過酶學(xué)或非酶學(xué)的方式共價(jià)結(jié)合到賴氨酸殘基上的過程。有研究報(bào)告了線粒體基質(zhì)的pH和?；o酶A濃度足以誘導(dǎo)非酶琥珀?；?，也發(fā)現(xiàn)非乙?；呐Ｑ灏椎鞍着c0.5 mmol／L琥珀酰輔酶A孵育會(huì)導(dǎo)致賴氨酸琥珀酰化的pH依賴性增加，這些結(jié)果表明線粒體內(nèi)?；o酶A水平和pH值是發(fā)生非酶促反應(yīng)的關(guān)鍵因素［14-15］。琥珀酰輔酶A作為一種高反應(yīng)性代謝物，能夠轉(zhuǎn)化為活性酸酐中間體，與游離賴氨酸ε-氨基基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，形成非酶琥珀?；鞍踪|(zhì)，通過研究琥珀?；o酶A生成和代謝途徑及與蛋白質(zhì)的反應(yīng)性，會(huì)有助于理解賴氨酸琥珀?；揎椩诘鞍踪|(zhì)形成的作用［16］。
2 琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?/p>
2.1 琥珀?；D(zhuǎn)移酶
肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A在體內(nèi)和體外均具有賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶活性。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A作為一種賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶，在抑制烯醇化酶1的酶活性和促進(jìn)谷氨酰胺耗盡下的細(xì)胞增殖方面不受經(jīng)典的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性的影響［17］。α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物具備一種反式琥珀?；傅墓δ?，可以通過α-酮戊二酸依賴性方式介導(dǎo)琥珀酰化，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的代謝過程［18-19］。核α-酮戊二酸脫氫酶偶聯(lián)的賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A作為琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶，可催化組蛋白（H3 K79）位點(diǎn)上發(fā)生琥珀酰化反應(yīng)，尤其在基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近這一修飾頻繁發(fā)生。有研究還將內(nèi)源性賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A耗盡，將含有重構(gòu)表達(dá)賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A（Tyr645Ala）突變蛋白的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87）注射到無胸腺裸鼠腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)突變蛋白的表達(dá)會(huì)抑制腦腫瘤生長(zhǎng)，研究者從表達(dá)這些突變蛋白的腫瘤中提取出組蛋白，并進(jìn)行免疫印跡分析，結(jié)果顯示組蛋白（H3 K79）琥珀?；瘻p少［20］。Yang等［21］采用定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究人肝癌細(xì)胞株（Hep G2）中的琥珀?；^程，證明組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1不僅能夠催化組蛋白（H3 K122）位點(diǎn)發(fā)生琥珀酰化以進(jìn)行表觀遺傳調(diào)控和基因表達(dá)，還可以在K99上催化非組蛋白-磷酸甘油酸變位酶1的琥珀酰化，從而有助于糖酵解。另外，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1異常高表達(dá)與肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其介導(dǎo)的琥珀?；材軌虼龠M(jìn)腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。
2.2 去琥珀?；?/p>
在2013年，研究人員發(fā)布了野生型大腸桿菌中首個(gè)最全面的賴氨酸琥珀?；鞍讛?shù)據(jù)集。進(jìn)一步的研究表明，原核去琥珀?；甘且环N類似于沉默信息調(diào)節(jié)蛋白（sirtuin，SIRT）2的酶，也是一種類Sir2細(xì)菌賴氨酸去乙酰化酶，因此同時(shí)具有去乙?；傅墓δ?。在高葡萄糖培養(yǎng)基存在的情況下，大腸桿菌細(xì)胞中賴氨酸琥珀?；荣嚢彼嵋阴；?jīng)歷更多的動(dòng)態(tài)變化［22-23］。SIRT5和SIRT7是目前已知的真核生物中的去琥珀?；福渲?，SIRT5具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的脫乙酰酶活性，以及較強(qiáng)的脫丙二?；负腿ョ牾；富钚裕被柞Ａ姿岷厦?是其已知靶標(biāo)之一［24］。SIRT5主要負(fù)責(zé)線粒體蛋白的去琥珀?；?，這一過程可以影響多種代謝途徑，如脂肪酸β氧化、酮體生成和細(xì)胞呼吸等［25-26］。有研究表明SIRT7也是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白去琥珀?；?，以多聚ADP核糖聚合酶1依賴性方式募集到DNA雙鏈斷裂中，催化其中組蛋白（H3 K122）的去琥珀酰化，從而有助于染色質(zhì)凝集和DNA雙鏈斷裂修復(fù)。相反地，如果SIRT7缺失，就會(huì)損害染色質(zhì)凝集，使細(xì)胞對(duì)基因毒性應(yīng)激更加敏感［27］。I類組蛋白去乙酰化酶1～3是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的組蛋白去琥珀?；福兓膬?nèi)源性I類組蛋白去乙?；笍?fù)合物在體外也具有強(qiáng)大的組蛋白去琥珀酰化酶活性。Li等［28］ 經(jīng)比較不添加和添加純化的I類組蛋白去乙?；傅姆磻?yīng)中琥珀?；M蛋白肽的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)前者反應(yīng)中組蛋白（H2A/H3/H4）有11個(gè)琥珀?；稽c(diǎn)，而后者反應(yīng)中未檢測(cè)到琥珀?；M蛋白肽，即I類組蛋白去乙?；冈诮M蛋白去琥珀酰化中具有廣泛的位點(diǎn)特異性。此外，組蛋白琥珀?；趩?dòng)子區(qū)域高度富集，并與基因轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)（圖1）。
2.3 琥珀?；w
琥珀酰輔酶A、琥珀酸作為三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，可以成為琥珀酰基團(tuán)的來源。常見的琥珀酰輔酶A產(chǎn)生途徑：（1）α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物催化α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰輔酶A。（2）線粒體基質(zhì)
內(nèi)，琥珀酸輔酶A連接酶催化的反向反應(yīng)能夠補(bǔ)充琥珀酰輔酶A。（3）支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸）、蛋氨酸、胸腺嘧啶和奇數(shù)鏈脂肪酸（可能還有丙酸鹽）的分解代謝。（4）3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1催化輔酶A從琥珀酰輔酶A可逆轉(zhuǎn)移到乙酰乙酸［29］。（5）作為一種短鏈脂肪酸的琥珀酸能夠在細(xì)胞代謝過程中合成，可以轉(zhuǎn)化為同源短鏈?；o酶A，也是賴氨酸琥珀?；闹苯庸w［30］。（6）在線粒體外過氧化物酶體中也可以產(chǎn)生琥珀酰輔酶A［31］。（7）在紅細(xì)胞生成晚期，外源性氨基酸在一定條件下也能生成琥珀酰輔酶A［32］（圖1）。
3 琥珀?；恼{(diào)控作用
琥珀酰化在生物體內(nèi)主要通過對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)其功能，這種修飾層面的調(diào)節(jié)在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的方面影響著機(jī)體的狀況。代謝酶的琥珀?；揎椏梢愿淖兇x酶的結(jié)構(gòu)和活性，從而影響其催化作用，且這種修飾層面的調(diào)節(jié)能夠快速改變體內(nèi)的代謝情況。未來研究人員可以以蛋白質(zhì)組學(xué)研究為基礎(chǔ)，深入探究三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和能量代謝中蛋白修飾酶類和底物之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)以及分子機(jī)制，揭示這些代謝過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，也可將其作為修飾調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，并使用調(diào)節(jié)修飾酶的抑制劑或激動(dòng)劑來控制修飾變化，影響著機(jī)體的發(fā)生發(fā)展。這種研究不僅可以增加人類對(duì)生物體內(nèi)復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，還可能為開發(fā)新的治療策略提供重要的線索。
3.1 對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)
琥珀?；瘜?duì)于參與代謝的多種酶具有深遠(yuǎn)影響，如SIRT5通過去琥珀酰化抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物和琥珀酸脫氫酶的活性，從而抑制生化活性和線粒體呼吸［26］。線粒體三功能酶α-亞基是一種參與脂肪酸氧化的蛋白質(zhì)，SIRT5敲除會(huì)導(dǎo)致線粒體三功能酶α-亞基的去琥珀?；瘻p少，從而降低其活性，造成長(zhǎng)鏈?；o酶A積累和ATP產(chǎn)生減少［33］。SIRT5 通過負(fù)向調(diào)控產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的異檸檬酸脫氫酶2的琥珀酰化，導(dǎo)致異檸檬酸脫氫酶2活性降低，這種改變破壞了細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸穩(wěn)態(tài)和氧化還原電位，增加了細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的易感性［34］。α-酮戊二酸脫氫酶可以作為反式琥珀酰化酶，改變?nèi)人嵫h(huán)中其他酶的活性［18］。
3.2 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)
琥珀酰化修飾對(duì)細(xì)胞的主要代謝途徑產(chǎn)生廣泛影響，涵蓋了生酮作用、脂肪酸β氧化、三羧酸循環(huán)以及ATP合成等過程，這些都是細(xì)胞能量代謝網(wǎng)絡(luò)的核心環(huán)節(jié)，值得注意的是，琥珀?；且粋€(gè)動(dòng)態(tài)的過程，能夠隨著細(xì)胞代謝狀態(tài)的改變而做出相應(yīng)的調(diào)整［35］。在過氧化物酶體中，SIRT5介導(dǎo)去琥珀?；种契；o酶A氧化酶1的活性，對(duì)脂肪酸β氧化產(chǎn)生影響。此外，當(dāng)SIRT5被敲除，會(huì)破壞活性氧穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引發(fā)DNA氧化損傷［36］。賴氨酸琥珀?；ㄟ^破壞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2的底物結(jié)合區(qū)改變了酶的活性從而可以負(fù)調(diào)控生酮作用［25］。Fukushima等［37］對(duì)不同日齡新生兔心臟進(jìn)行灌注，研究由糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸@種能量代謝變化中的新型蛋白PTM作用，發(fā)現(xiàn)葡萄糖氧化的限速酶丙酮酸脫氫酶和脂肪酸氧化酶中的長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶的琥珀?；揎棾潭入S著年齡增長(zhǎng)而增加，同時(shí)琥珀酰化也促進(jìn)了兩種酶的活性增強(qiáng)。
3.3 對(duì)轉(zhuǎn)錄、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)
核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，每個(gè)核小體由兩個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基包括H2A、H2B、H3、H4 4個(gè)組蛋白。組蛋白的N末端部分與環(huán)境之間相互作用，易受到PTM的影響［38］。早期研究表明，組蛋白氨基琥珀?；龠M(jìn)核小體核心的轉(zhuǎn)錄［39］。組蛋白琥珀酰化在基因啟動(dòng)子處高度富集，啟動(dòng)子組蛋白琥珀酰化與基因轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)［28］。一項(xiàng)研究通過染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序證明了染色質(zhì)琥珀?；诨騿?dòng)子附近表現(xiàn)出獨(dú)特的定位模式，并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，與基因表達(dá)相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)琥珀?；瘜⑷人嵫h(huán)缺陷與表觀遺傳轉(zhuǎn)錄有效聯(lián)系起來［40］。組蛋白琥珀酰化通過削弱DNA與組蛋白的親和力，降低核小體和染色體的穩(wěn)定性，促進(jìn)DNA與蛋白質(zhì)的分離，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄［41］ 。
4 琥珀?；c其他PTM之間的聯(lián)系
當(dāng)同一個(gè)賴氨酸殘基上發(fā)生多種PTM可以通過串?dāng)_或協(xié)同作用調(diào)節(jié)生物過程［42］。有研究通過酒精誘導(dǎo)線粒體蛋白酰化的方法，發(fā)現(xiàn)乙酰基和琥珀酰基存在廣泛重疊，同時(shí)也在同一個(gè)賴氨酸殘基下鑒定出乙?；黾?，琥珀?；瘻p少的情況［43］。Rardin 等［25］比較了小鼠肝臟中SIRT3靶向線粒體賴氨酸乙?；瘮?shù)據(jù)集和肝臟線粒體蛋白琥珀酰化數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)賴氨酸琥珀?；鸵阴；稽c(diǎn)之間有近80%的重疊，SIRT3和SIRT5的靶向位點(diǎn)也有24%的重疊。SIRT3和SIRT5在共同富集途徑中對(duì)蛋白質(zhì)的差異調(diào)節(jié)可能表明乙?；顽牾；谡{(diào)節(jié)線粒體代謝網(wǎng)絡(luò)方面存在串?dāng)_或協(xié)同作用。琥珀?；捅；躍IRT5調(diào)控，有研究也發(fā)現(xiàn)56%的線粒體蛋白丙二?；稽c(diǎn)與琥珀?；稽c(diǎn)重疊，并確定了11種蛋白的16個(gè)位點(diǎn)被琥珀?；?、乙?；⒈；揎?，進(jìn)一步支持了PTM之間的串?dāng)_或協(xié)同作用在調(diào)節(jié)生物過程中的重要影響［44］。
5 琥珀酰化在心血管疾病中的研究
5.1 心肌梗死
已有研究證明蛋白?；c急性心肌梗死存在潛在關(guān)聯(lián)（表1）。有研究在急性心肌梗死小鼠模型中發(fā)現(xiàn)肝臟SIRT5的表達(dá)水平升高，研究者進(jìn)一步通過構(gòu)建肝臟特異性SIRT5過表達(dá)小鼠和野生型小鼠進(jìn)行經(jīng)心肌缺血造模，以便研究緩解心臟急性缺血的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟SIRT5過表達(dá)小鼠的心肌梗死和心肌纖維化面積明顯小于野生型，但成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21分泌入血量會(huì)增加，推測(cè)在心肌缺血模型中SIRT5是通過肝-心串?dāng)_機(jī)制來發(fā)揮心臟保護(hù)作用的［45］。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷的主要場(chǎng)所，在維持細(xì)胞存活、細(xì)胞死亡和細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。Takada等［46］研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死小鼠模型中線粒體琥珀酰輔酶A水平降低，氧化磷酸化功能受到損害，使用5-氨基乙酰丙酸可恢復(fù)琥珀酰輔酶A水平和氧化磷酸化能力。慢性心力衰竭中存在琥珀酰輔酶A含量的降低，這可能也造成線粒體蛋白琥珀酰化減少，但有意思的是，與對(duì)照組相比某些單個(gè)線粒體蛋白修飾程度卻增加，在添加琥珀酰輔酶A后，這些蛋白的琥珀?；接謺?huì)降低，因此這種修飾過程在心肌梗死后慢性心力衰竭病程中可能受損。最新一項(xiàng)研究探究了與急性心肌梗死相關(guān)的膜修復(fù)因子Mitsugumin 53（以下簡(jiǎn)稱MG53）經(jīng)PTM后，對(duì)心肌細(xì)胞凋亡和炎癥的影響，證明了MG53 K130琥珀酰化被賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶3B促進(jìn)，并被 SIRT7抑制，而MG53的琥珀?；稽c(diǎn)與泛素化位點(diǎn)相同，其琥珀?；矔?huì)促進(jìn)泛素化，從而誘導(dǎo)MG53降解，并抑制蛋白質(zhì)水平，加劇缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷，因此研究者可以利用SIRT7的去琥珀?；饔?，抑制MG53泛素化，并上調(diào)蛋白水平，實(shí)現(xiàn)靶向治療心肌梗死［47］。
5.2 心肌缺血
2015年有研究采用蛋白質(zhì)組學(xué)和質(zhì)譜相結(jié)合的方法，對(duì)敲除SIRT5的小鼠和正常小鼠心臟的線粒體蛋白總琥珀?；嚢彼岷窟M(jìn)行了分析，一系列數(shù)據(jù)表明敲除SIRT5后，代謝途徑中的蛋白質(zhì)廣泛存在琥珀
?；揎?，而SIRT5的缺失直接影響心臟缺血再灌注的梗死面積，其中致病的關(guān)鍵在于琥珀酸脫氫酶活性增加［48］。在2020年，Ali等［49］分別分離了由缺血性心肌病引起的心力衰竭患者心臟和非衰竭供體心臟的肌原纖維，定量分析其中的琥珀?；嚢彼釟埢Y(jié)果表明心力衰竭患者的琥珀?；揎棞p少，證實(shí)缺血性心力衰竭心臟中肌原纖維蛋白琥珀?；瘻p少可能是由于琥珀酰輔酶A的產(chǎn)生減少。
5.3 肥厚性心肌病
SIRT5的去琥珀?；富钚栽诰S持心臟代謝方面發(fā)揮重要作用，SIRT5缺乏會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)生化代謝發(fā)生異常，且與對(duì)照組相比，SIRT5敲除小鼠在橫主動(dòng)脈收縮引起的壓力超負(fù)荷模型中會(huì)加速發(fā)展為心功能障礙，這揭示了SIRT5是在心臟超負(fù)荷情況下維持正常代謝的關(guān)鍵分子［50］。當(dāng)敲除SIRT5 后，線粒體三功能酶α-亞基作為一種參與脂肪酸氧化的蛋白質(zhì)，其活性下降，小鼠心臟脂肪酸氧化和ATP產(chǎn)生受損，從而發(fā)展為肥厚性心肌?。?3］。研究者通過對(duì)琥珀?；鞍走M(jìn)行GO富集分析和KEGG通路富集分析，在小鼠橫紋肌肥大和心臟肥大處發(fā)現(xiàn)大量琥珀酰化蛋白，這些蛋白主要參與氧化磷酸化途徑［51］。有研究發(fā)現(xiàn)全身SIRT5敲除的小鼠在暴露于慢性壓力超負(fù)荷時(shí)死亡率增加，但死亡率增加是由于SIRT5分子的心臟內(nèi)在效應(yīng)還是心臟外效應(yīng)尚未有定論。Hershberger等［52］開發(fā)了一種經(jīng)他莫昔芬誘導(dǎo)的心臟特異性 SIRT5 敲除小鼠模型，通過對(duì)其心臟進(jìn)行琥珀?；鞍踪|(zhì)組學(xué)定量分析，發(fā)現(xiàn)在SIRT5消融15至31周時(shí)氧化代謝蛋白的琥珀?；黾?，相較于暴露于慢性壓力超負(fù)荷的全身SIRT5敲除小鼠，心臟特異性SIRT5敲除小鼠與對(duì)照組之間的存活率并沒有顯著差異，因此全身SIRT5敲除小鼠接受主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)后，其表型可能受到SIRT5在心臟外組織中作用的影響。
5.4 心房顫動(dòng)
2018年Bai等［53］提出一個(gè)假設(shè)：線粒體中發(fā)生的可逆性琥珀酰化也許能夠調(diào)節(jié)心房顫動(dòng)中能量代謝受損。隨后2019年，Bai等［54］使用高效液相色譜-聯(lián)質(zhì)譜和免疫印跡技術(shù)分析心房顫動(dòng)患者與竇性心律患者蛋白質(zhì)琥珀?；剑l(fā)現(xiàn)這兩組患者的蛋白質(zhì)琥珀?；讲粌H存在顯著差異，而且大多數(shù)差異表達(dá)的蛋白與能量代謝有關(guān)，這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，琥珀?；赡軈⑴c了瓣膜性心臟病患者的心房顫動(dòng)過程。
5.5 心肌纖維化
心肌纖維化是心力衰竭發(fā)生中的一個(gè)顯著的病理變化，可導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能受損，進(jìn)而促進(jìn)心功能不全［55］。為了驗(yàn)證槲皮素在治療心肌纖維化和心力衰竭中的有效性，研究者在主動(dòng)脈弓縮窄誘發(fā)的心肌纖維化和心力衰竭小鼠模型的基礎(chǔ)上腹腔注射槲皮素，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠保護(hù)心肌組織并改善心臟功能。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來保護(hù)小鼠心房肌-1細(xì)胞免受高葡萄糖誘導(dǎo)的炎癥損傷。此外，槲皮素還可以維持線粒體呼吸鏈功能和線粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善細(xì)胞活性，這種改善作用與SIRT5介導(dǎo)的異檸檬酸脫氫酶2去琥珀?；嘘P(guān)［56］。這些都表明藥用植物在治療心血管疾病方面具有獨(dú)特的作用。
5.6 主動(dòng)脈疾病
血管平滑肌細(xì)胞丟失、細(xì)胞外基質(zhì)破壞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，這兩種疾病都具有高發(fā)病率和死亡率［57-58］。2023年，Zhang等［59］首次關(guān)注到了主動(dòng)脈中蛋白質(zhì)賴氨酸琥珀?；那闆r：（1）采用4D無標(biāo)記技術(shù)評(píng)估主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層患者主動(dòng)脈組織中賴氨酸琥珀酰化的整體特征，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層患者主動(dòng)脈組織中蛋白質(zhì)琥珀?；@著升高，通過對(duì)差異賴氨酸琥珀?；鞍准拔稽c(diǎn)進(jìn)行了大量生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)這些差異修飾蛋白質(zhì)主要定位于線粒體和細(xì)胞質(zhì)中，并參與多種能量代謝過程。（2）通過建立體外血管平滑肌細(xì)胞賴氨酸琥珀?；Ｐ停^察到琥珀?；{(diào)節(jié)了3種關(guān)鍵代謝酶（丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶A和琥珀酸脫氫酶亞基A）的活性變化，最終得出賴氨酸琥珀酰化可能通過調(diào)節(jié)能量代謝途徑促進(jìn)主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生的結(jié)論，這項(xiàng)研究為琥珀酰化在治療主動(dòng)脈疾病方面提供了新的方向和思考。此外，Zhang等［60］還通過串聯(lián)質(zhì)譜標(biāo)簽標(biāo)記和質(zhì)譜分析了胸主動(dòng)脈瘤組和胸主動(dòng)脈夾層組與對(duì)照組相比存在的差異表達(dá)蛋白質(zhì)。該研究發(fā)現(xiàn)，雖然在兩個(gè)比較組間存在197種差異表達(dá)蛋白，但與從文獻(xiàn)綜述和AmiGO數(shù)據(jù)庫(kù)查找到的琥珀?；嚓P(guān)蛋白重疊的只有一種蛋白，即3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1。由于在主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層中3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1的機(jī)制可能涉及氧化應(yīng)激、酮體代謝、自噬等多因素的調(diào)節(jié)，故仍需要進(jìn)一步探索3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1的作用。
6 總結(jié)展望
賴氨酸琥珀?；揎椬鳛橐环NPTM，極大地增加了蛋白質(zhì)組的功能多樣性，并與細(xì)胞正常的生命活動(dòng)和多種疾病機(jī)制密切相關(guān)。隨著質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，這種新型琥珀?；揎棾蔀檠芯烤€粒體功能障礙疾病快速發(fā)展的熱點(diǎn)方向。賴氨酸琥珀?；揎椩谛募」Ｋ?、心肌缺血、肥厚性心肌病、心房顫動(dòng)、心肌纖維化和主動(dòng)脈疾病中都發(fā)揮了重要作用。目前關(guān)于琥珀酰化在心血管疾病方面特定蛋白靶點(diǎn)的研究仍然較少，因此，深入闡明蛋白靶點(diǎn)的琥珀?；揎棛C(jī)制以及PTM之間的串?dāng)_或協(xié)同作用，可以更清晰地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而為臨床治療提供新的理論依據(jù)。此外，SIRT蛋白家族的調(diào)節(jié)劑（抑制劑和激活劑）也是未來研究的方向，靶向調(diào)節(jié)劑作為臨床治療劑還需要不斷探索、開發(fā)和驗(yàn)證。
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明 孟陽(yáng)：設(shè)計(jì)和撰寫論文；馬毓陽(yáng)：論文圖表制作；陳明聰、張陽(yáng)：論文修訂；趙明一：申請(qǐng)基金資助和指導(dǎo)論文撰寫，并同意對(duì)研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)
參 考 文 獻(xiàn)
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（收稿日期：2023-11-17）
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孟陽(yáng) 馬毓陽(yáng) 陳明聰 張陽(yáng) 趙明一
摘要：隨著質(zhì)譜技術(shù)、組學(xué)技術(shù)、抗體技術(shù)等鑒定技術(shù)的不斷發(fā)展，翻譯后修飾（PTM）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究潛力日益凸顯。PTM作為一種新型的化學(xué)修飾方式，為科研人員提供了研究疾病的新視角，其中琥珀?；揎椬鳛橐环N備受關(guān)注的新型修飾方式，已經(jīng)引起了越來越多研究者的興趣。目前，針對(duì)琥珀?；揎椀难芯恐饕性谝环N名為沉默信息調(diào)節(jié)蛋白5的去琥珀?；干希@種酶在修飾領(lǐng)域中具有重要的作用，且已經(jīng)對(duì)其在心血管領(lǐng)域的作用進(jìn)行了初步探索。本文將歸納整理琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?、調(diào)控作用以及與其他PTM之間的聯(lián)系，并總結(jié)目前在心血管疾病的研究成果，以期深入認(rèn)識(shí)這種修飾的重要作用，為心血管疾病的研究帶來新的思考和啟示。
關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)琥珀?；揎棧恍难芗膊?；翻譯后修飾；表觀遺傳學(xué)
中圖分類號(hào)： R363? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）03-0435-09
DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15944
Lysine Succinylation：A New Perspective in the Treatment of Cardiovascular Diseases
MENG Yang，MA Yuyang，CHEN Mingcong，ZHANG Yang，ZHAO Mingyi
Department of Pediatrics，The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410013，China
Corresponding author：ZHAO Mingyi Tel：17773135083，E-mail：zhao_mingyi@csu.edu.cn
ABSTRACT：With the continuous development of identification technologies such as mass spectrometry，omics，and antibody technology，post-translational modification （PTM） has demonstrated increasing potential in medical research.PTM as a novel chemical modification method provides new perspectives for the research on diseases.Succinylation as a novel modification has aroused the interest of more and more researchers.The available studies about succinylation mainly focus on a desuccinylase named sirtuin 5.This enzyme plays a key role in modification and has been preliminarily explored in cardiovascular studies.This paper summarizes the influencing factors and regulatory roles of succinylation and the links between succinylation and other PTMs and reviews the research progress of PTMs in the cardiovascular field，aiming to deepen the understanding about the role of this modification and give new insights to the research in this field.
Key words：protein succinylation；cardiovascular disease；post-translational modification；epigenetics
Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：435-443
心血管疾病作為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，其患病率和死亡率一直處于高位。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究統(tǒng)計(jì)，心血管發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都在不斷上升，相較于高收入國(guó)家，中低收入國(guó)家的疾病負(fù)擔(dān)更重，且預(yù)防措施略顯不足。自1990年至2019年，全球心血管疾病患病病例從2.71億增長(zhǎng)到5.23億，預(yù)測(cè)到2030年，死于心血管疾病的人數(shù)將高達(dá)2360萬(wàn)人［1-2］。已有研究證明，蛋白質(zhì)修飾在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，如復(fù)雜的糖基化修飾是心血管疾病的一個(gè)重要因素，而磷酸化是最廣泛的修飾之一，且都與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［3-4］。隨著質(zhì)譜高技術(shù)的發(fā)展，具有高分辨率和高靈敏度的質(zhì)譜儀能夠鑒定和量化在心血管疾病發(fā)展的不同階段存在的多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（post-translational modification，PTM），這使得研究人員探索更多種類的PTM成為可能［5］。
在功能蛋白質(zhì)組學(xué)中，PTM可以調(diào)節(jié)蛋白酶的活性，影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)定位及與其他細(xì)胞分子（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和輔因子）的相互作用，幾乎參與了所有細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)控，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期控制、蛋白質(zhì)降解等。
人類的基因組只包含20 000至25 000個(gè)基因，但人體內(nèi)的蛋白質(zhì)組卻包含了超過100萬(wàn)個(gè)不同的蛋白質(zhì)，這一巨大的差異主要是由于PTM的存在，極大地豐富了蛋白質(zhì)組水平的多樣性。PTM幾乎可以發(fā)生在所有的蛋白質(zhì)上，并且同一種蛋白質(zhì)可以發(fā)生多種不同的PTM，PTM不僅能以指數(shù)級(jí)的方式擴(kuò)增蛋白質(zhì)的種類，同時(shí)也為人類生命的復(fù)雜性增添了更多的層次。PTM的調(diào)控機(jī)制是通過將化學(xué)基團(tuán)添加到氨基酸側(cè)鏈中，從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性和功能，PTM也是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本方式之一，并屬于表觀遺傳學(xué)的研究范疇［6］。目前已知的PTM多達(dá)400多種［7］，常見的修飾方式如下：（1）添加官能團(tuán)，即乙?；?、甲基化、丙?；⒈；?、琥珀?；?、巴豆?；龋唬?）體內(nèi)糖分子的非酶添加，即糖基化；（3）通過共價(jià)鍵添加其他蛋白質(zhì)分子，即泛素化、類泛素化、擬素化修飾和原核生物類泛素化修飾等［8-9］。
本文總結(jié)了琥珀?；揎椀挠绊懸蛩亍⒄{(diào)控因素以及與其他PTM之間的聯(lián)系。通過對(duì)相關(guān)心血管疾病的研究分析，我們發(fā)現(xiàn)琥珀?；揎椩诩膊“l(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因此，琥珀?；揎椀难芯砍晒梢詾殚_發(fā)特異性心血管疾病治療靶點(diǎn)提供重要的理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。
1 琥珀?；揎椇?jiǎn)述
在生物體內(nèi)，賴氨酸是存在PTM種類最多的一種氨基酸，也是構(gòu)成蛋白質(zhì)中唯一一個(gè)側(cè)鏈含有ε-氨基的氨基酸［10］。2011年，研究者通過質(zhì)譜和蛋白質(zhì)序列對(duì)比，鑒定出了異檸檬酸脫氫酶中的琥珀酰賴氨酸殘基，進(jìn)一步運(yùn)用4種獨(dú)立驗(yàn)證方法（質(zhì)譜、高效液相色譜的共洗脫、體內(nèi)同位素標(biāo)記和蛋白質(zhì)印跡分析）成功證實(shí)了琥珀酰賴氨酸肽的存在，首次證實(shí)并報(bào)道在進(jìn)化上保守的賴氨酸可被琥珀?；?1］。2012年有研究又證明了在真核細(xì)胞中廣泛存在琥珀?；揎?，并通過對(duì)修飾殘基進(jìn)行誘導(dǎo)突變，初步證實(shí)了賴氨酸琥珀?；揎椏纱龠M(jìn)組蛋白結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生改變［12］。琥珀酰基團(tuán)相較于其他化學(xué)基團(tuán)具有更大的質(zhì)量，顯著影響其結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。琥珀?；c帶天然正電荷的賴氨酸殘基結(jié)合，使賴氨酸帶上負(fù)電荷（這一過程被稱為電荷反轉(zhuǎn)），也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生變化［13］。琥珀?；揎椫饕l(fā)生在非組蛋白（如線粒體蛋白）和組蛋白的賴氨酸殘基上。琥珀?；揎検且环N重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，是琥珀?；w通過酶學(xué)或非酶學(xué)的方式共價(jià)結(jié)合到賴氨酸殘基上的過程。有研究報(bào)告了線粒體基質(zhì)的pH和?；o酶A濃度足以誘導(dǎo)非酶琥珀?；?，也發(fā)現(xiàn)非乙?；呐Ｑ灏椎鞍着c0.5 mmol／L琥珀酰輔酶A孵育會(huì)導(dǎo)致賴氨酸琥珀酰化的pH依賴性增加，這些結(jié)果表明線粒體內(nèi)?；o酶A水平和pH值是發(fā)生非酶促反應(yīng)的關(guān)鍵因素［14-15］。琥珀酰輔酶A作為一種高反應(yīng)性代謝物，能夠轉(zhuǎn)化為活性酸酐中間體，與游離賴氨酸ε-氨基基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，形成非酶琥珀?；鞍踪|(zhì)，通過研究琥珀?；o酶A生成和代謝途徑及與蛋白質(zhì)的反應(yīng)性，會(huì)有助于理解賴氨酸琥珀?；揎椩诘鞍踪|(zhì)形成的作用［16］。
2 琥珀?；揎椀挠绊懸蛩?/p>
2.1 琥珀?；D(zhuǎn)移酶
肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A在體內(nèi)和體外均具有賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶活性。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A作為一種賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶，在抑制烯醇化酶1的酶活性和促進(jìn)谷氨酰胺耗盡下的細(xì)胞增殖方面不受經(jīng)典的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性的影響［17］。α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物具備一種反式琥珀?；傅墓δ?，可以通過α-酮戊二酸依賴性方式介導(dǎo)琥珀酰化，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的代謝過程［18-19］。核α-酮戊二酸脫氫酶偶聯(lián)的賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A作為琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶，可催化組蛋白（H3 K79）位點(diǎn)上發(fā)生琥珀酰化反應(yīng)，尤其在基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近這一修飾頻繁發(fā)生。有研究還將內(nèi)源性賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A耗盡，將含有重構(gòu)表達(dá)賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A（Tyr645Ala）突變蛋白的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87）注射到無胸腺裸鼠腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)突變蛋白的表達(dá)會(huì)抑制腦腫瘤生長(zhǎng)，研究者從表達(dá)這些突變蛋白的腫瘤中提取出組蛋白，并進(jìn)行免疫印跡分析，結(jié)果顯示組蛋白（H3 K79）琥珀?；瘻p少［20］。Yang等［21］采用定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究人肝癌細(xì)胞株（Hep G2）中的琥珀?；^程，證明組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1不僅能夠催化組蛋白（H3 K122）位點(diǎn)發(fā)生琥珀酰化以進(jìn)行表觀遺傳調(diào)控和基因表達(dá)，還可以在K99上催化非組蛋白-磷酸甘油酸變位酶1的琥珀酰化，從而有助于糖酵解。另外，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1異常高表達(dá)與肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其介導(dǎo)的琥珀?；材軌虼龠M(jìn)腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。
2.2 去琥珀?；?/p>
在2013年，研究人員發(fā)布了野生型大腸桿菌中首個(gè)最全面的賴氨酸琥珀?；鞍讛?shù)據(jù)集。進(jìn)一步的研究表明，原核去琥珀?；甘且环N類似于沉默信息調(diào)節(jié)蛋白（sirtuin，SIRT）2的酶，也是一種類Sir2細(xì)菌賴氨酸去乙酰化酶，因此同時(shí)具有去乙?；傅墓δ?。在高葡萄糖培養(yǎng)基存在的情況下，大腸桿菌細(xì)胞中賴氨酸琥珀?；荣嚢彼嵋阴；?jīng)歷更多的動(dòng)態(tài)變化［22-23］。SIRT5和SIRT7是目前已知的真核生物中的去琥珀?；福渲?，SIRT5具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的脫乙酰酶活性，以及較強(qiáng)的脫丙二?；负腿ョ牾；富钚裕被柞Ａ姿岷厦?是其已知靶標(biāo)之一［24］。SIRT5主要負(fù)責(zé)線粒體蛋白的去琥珀?；?，這一過程可以影響多種代謝途徑，如脂肪酸β氧化、酮體生成和細(xì)胞呼吸等［25-26］。有研究表明SIRT7也是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白去琥珀?；?，以多聚ADP核糖聚合酶1依賴性方式募集到DNA雙鏈斷裂中，催化其中組蛋白（H3 K122）的去琥珀酰化，從而有助于染色質(zhì)凝集和DNA雙鏈斷裂修復(fù)。相反地，如果SIRT7缺失，就會(huì)損害染色質(zhì)凝集，使細(xì)胞對(duì)基因毒性應(yīng)激更加敏感［27］。I類組蛋白去乙酰化酶1～3是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的組蛋白去琥珀?；福兓膬?nèi)源性I類組蛋白去乙?；笍?fù)合物在體外也具有強(qiáng)大的組蛋白去琥珀酰化酶活性。Li等［28］ 經(jīng)比較不添加和添加純化的I類組蛋白去乙?；傅姆磻?yīng)中琥珀?；M蛋白肽的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)前者反應(yīng)中組蛋白（H2A/H3/H4）有11個(gè)琥珀?；稽c(diǎn)，而后者反應(yīng)中未檢測(cè)到琥珀?；M蛋白肽，即I類組蛋白去乙?；冈诮M蛋白去琥珀酰化中具有廣泛的位點(diǎn)特異性。此外，組蛋白琥珀?；趩?dòng)子區(qū)域高度富集，并與基因轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)（圖1）。
2.3 琥珀?；w
琥珀酰輔酶A、琥珀酸作為三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，可以成為琥珀酰基團(tuán)的來源。常見的琥珀酰輔酶A產(chǎn)生途徑：（1）α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物催化α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰輔酶A。（2）線粒體基質(zhì)
內(nèi)，琥珀酸輔酶A連接酶催化的反向反應(yīng)能夠補(bǔ)充琥珀酰輔酶A。（3）支鏈氨基酸（纈氨酸、異亮氨酸）、蛋氨酸、胸腺嘧啶和奇數(shù)鏈脂肪酸（可能還有丙酸鹽）的分解代謝。（4）3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1催化輔酶A從琥珀酰輔酶A可逆轉(zhuǎn)移到乙酰乙酸［29］。（5）作為一種短鏈脂肪酸的琥珀酸能夠在細(xì)胞代謝過程中合成，可以轉(zhuǎn)化為同源短鏈?；o酶A，也是賴氨酸琥珀?；闹苯庸w［30］。（6）在線粒體外過氧化物酶體中也可以產(chǎn)生琥珀酰輔酶A［31］。（7）在紅細(xì)胞生成晚期，外源性氨基酸在一定條件下也能生成琥珀酰輔酶A［32］（圖1）。
3 琥珀?；恼{(diào)控作用
琥珀酰化在生物體內(nèi)主要通過對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)其功能，這種修飾層面的調(diào)節(jié)在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的方面影響著機(jī)體的狀況。代謝酶的琥珀?；揎椏梢愿淖兇x酶的結(jié)構(gòu)和活性，從而影響其催化作用，且這種修飾層面的調(diào)節(jié)能夠快速改變體內(nèi)的代謝情況。未來研究人員可以以蛋白質(zhì)組學(xué)研究為基礎(chǔ)，深入探究三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和能量代謝中蛋白修飾酶類和底物之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)以及分子機(jī)制，揭示這些代謝過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，也可將其作為修飾調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，并使用調(diào)節(jié)修飾酶的抑制劑或激動(dòng)劑來控制修飾變化，影響著機(jī)體的發(fā)生發(fā)展。這種研究不僅可以增加人類對(duì)生物體內(nèi)復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，還可能為開發(fā)新的治療策略提供重要的線索。
3.1 對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)
琥珀?；瘜?duì)于參與代謝的多種酶具有深遠(yuǎn)影響，如SIRT5通過去琥珀酰化抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物和琥珀酸脫氫酶的活性，從而抑制生化活性和線粒體呼吸［26］。線粒體三功能酶α-亞基是一種參與脂肪酸氧化的蛋白質(zhì)，SIRT5敲除會(huì)導(dǎo)致線粒體三功能酶α-亞基的去琥珀?；瘻p少，從而降低其活性，造成長(zhǎng)鏈?；o酶A積累和ATP產(chǎn)生減少［33］。SIRT5 通過負(fù)向調(diào)控產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的異檸檬酸脫氫酶2的琥珀酰化，導(dǎo)致異檸檬酸脫氫酶2活性降低，這種改變破壞了細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸穩(wěn)態(tài)和氧化還原電位，增加了細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的易感性［34］。α-酮戊二酸脫氫酶可以作為反式琥珀酰化酶，改變?nèi)人嵫h(huán)中其他酶的活性［18］。
3.2 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)
琥珀酰化修飾對(duì)細(xì)胞的主要代謝途徑產(chǎn)生廣泛影響，涵蓋了生酮作用、脂肪酸β氧化、三羧酸循環(huán)以及ATP合成等過程，這些都是細(xì)胞能量代謝網(wǎng)絡(luò)的核心環(huán)節(jié)，值得注意的是，琥珀?；且粋€(gè)動(dòng)態(tài)的過程，能夠隨著細(xì)胞代謝狀態(tài)的改變而做出相應(yīng)的調(diào)整［35］。在過氧化物酶體中，SIRT5介導(dǎo)去琥珀?；种契；o酶A氧化酶1的活性，對(duì)脂肪酸β氧化產(chǎn)生影響。此外，當(dāng)SIRT5被敲除，會(huì)破壞活性氧穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引發(fā)DNA氧化損傷［36］。賴氨酸琥珀?；ㄟ^破壞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2的底物結(jié)合區(qū)改變了酶的活性從而可以負(fù)調(diào)控生酮作用［25］。Fukushima等［37］對(duì)不同日齡新生兔心臟進(jìn)行灌注，研究由糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸@種能量代謝變化中的新型蛋白PTM作用，發(fā)現(xiàn)葡萄糖氧化的限速酶丙酮酸脫氫酶和脂肪酸氧化酶中的長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶的琥珀?；揎棾潭入S著年齡增長(zhǎng)而增加，同時(shí)琥珀酰化也促進(jìn)了兩種酶的活性增強(qiáng)。
3.3 對(duì)轉(zhuǎn)錄、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)
核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，每個(gè)核小體由兩個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基包括H2A、H2B、H3、H4 4個(gè)組蛋白。組蛋白的N末端部分與環(huán)境之間相互作用，易受到PTM的影響［38］。早期研究表明，組蛋白氨基琥珀?；龠M(jìn)核小體核心的轉(zhuǎn)錄［39］。組蛋白琥珀酰化在基因啟動(dòng)子處高度富集，啟動(dòng)子組蛋白琥珀酰化與基因轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)［28］。一項(xiàng)研究通過染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序證明了染色質(zhì)琥珀?；诨騿?dòng)子附近表現(xiàn)出獨(dú)特的定位模式，并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，與基因表達(dá)相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)琥珀?；瘜⑷人嵫h(huán)缺陷與表觀遺傳轉(zhuǎn)錄有效聯(lián)系起來［40］。組蛋白琥珀酰化通過削弱DNA與組蛋白的親和力，降低核小體和染色體的穩(wěn)定性，促進(jìn)DNA與蛋白質(zhì)的分離，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄［41］ 。
4 琥珀?；c其他PTM之間的聯(lián)系
當(dāng)同一個(gè)賴氨酸殘基上發(fā)生多種PTM可以通過串?dāng)_或協(xié)同作用調(diào)節(jié)生物過程［42］。有研究通過酒精誘導(dǎo)線粒體蛋白酰化的方法，發(fā)現(xiàn)乙酰基和琥珀酰基存在廣泛重疊，同時(shí)也在同一個(gè)賴氨酸殘基下鑒定出乙?；黾?，琥珀?；瘻p少的情況［43］。Rardin 等［25］比較了小鼠肝臟中SIRT3靶向線粒體賴氨酸乙?；瘮?shù)據(jù)集和肝臟線粒體蛋白琥珀酰化數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)賴氨酸琥珀?；鸵阴；稽c(diǎn)之間有近80%的重疊，SIRT3和SIRT5的靶向位點(diǎn)也有24%的重疊。SIRT3和SIRT5在共同富集途徑中對(duì)蛋白質(zhì)的差異調(diào)節(jié)可能表明乙?；顽牾；谡{(diào)節(jié)線粒體代謝網(wǎng)絡(luò)方面存在串?dāng)_或協(xié)同作用。琥珀?；捅；躍IRT5調(diào)控，有研究也發(fā)現(xiàn)56%的線粒體蛋白丙二?；稽c(diǎn)與琥珀?；稽c(diǎn)重疊，并確定了11種蛋白的16個(gè)位點(diǎn)被琥珀?；?、乙?；⒈；揎?，進(jìn)一步支持了PTM之間的串?dāng)_或協(xié)同作用在調(diào)節(jié)生物過程中的重要影響［44］。
5 琥珀酰化在心血管疾病中的研究
5.1 心肌梗死
已有研究證明蛋白?；c急性心肌梗死存在潛在關(guān)聯(lián)（表1）。有研究在急性心肌梗死小鼠模型中發(fā)現(xiàn)肝臟SIRT5的表達(dá)水平升高，研究者進(jìn)一步通過構(gòu)建肝臟特異性SIRT5過表達(dá)小鼠和野生型小鼠進(jìn)行經(jīng)心肌缺血造模，以便研究緩解心臟急性缺血的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟SIRT5過表達(dá)小鼠的心肌梗死和心肌纖維化面積明顯小于野生型，但成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21分泌入血量會(huì)增加，推測(cè)在心肌缺血模型中SIRT5是通過肝-心串?dāng)_機(jī)制來發(fā)揮心臟保護(hù)作用的［45］。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷的主要場(chǎng)所，在維持細(xì)胞存活、細(xì)胞死亡和細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。Takada等［46］研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死小鼠模型中線粒體琥珀酰輔酶A水平降低，氧化磷酸化功能受到損害，使用5-氨基乙酰丙酸可恢復(fù)琥珀酰輔酶A水平和氧化磷酸化能力。慢性心力衰竭中存在琥珀酰輔酶A含量的降低，這可能也造成線粒體蛋白琥珀酰化減少，但有意思的是，與對(duì)照組相比某些單個(gè)線粒體蛋白修飾程度卻增加，在添加琥珀酰輔酶A后，這些蛋白的琥珀?；接謺?huì)降低，因此這種修飾過程在心肌梗死后慢性心力衰竭病程中可能受損。最新一項(xiàng)研究探究了與急性心肌梗死相關(guān)的膜修復(fù)因子Mitsugumin 53（以下簡(jiǎn)稱MG53）經(jīng)PTM后，對(duì)心肌細(xì)胞凋亡和炎癥的影響，證明了MG53 K130琥珀酰化被賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶3B促進(jìn)，并被 SIRT7抑制，而MG53的琥珀?；稽c(diǎn)與泛素化位點(diǎn)相同，其琥珀?；矔?huì)促進(jìn)泛素化，從而誘導(dǎo)MG53降解，并抑制蛋白質(zhì)水平，加劇缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷，因此研究者可以利用SIRT7的去琥珀?；饔?，抑制MG53泛素化，并上調(diào)蛋白水平，實(shí)現(xiàn)靶向治療心肌梗死［47］。
5.2 心肌缺血
2015年有研究采用蛋白質(zhì)組學(xué)和質(zhì)譜相結(jié)合的方法，對(duì)敲除SIRT5的小鼠和正常小鼠心臟的線粒體蛋白總琥珀?；嚢彼岷窟M(jìn)行了分析，一系列數(shù)據(jù)表明敲除SIRT5后，代謝途徑中的蛋白質(zhì)廣泛存在琥珀
?；揎?，而SIRT5的缺失直接影響心臟缺血再灌注的梗死面積，其中致病的關(guān)鍵在于琥珀酸脫氫酶活性增加［48］。在2020年，Ali等［49］分別分離了由缺血性心肌病引起的心力衰竭患者心臟和非衰竭供體心臟的肌原纖維，定量分析其中的琥珀?；嚢彼釟埢Y(jié)果表明心力衰竭患者的琥珀?；揎棞p少，證實(shí)缺血性心力衰竭心臟中肌原纖維蛋白琥珀?；瘻p少可能是由于琥珀酰輔酶A的產(chǎn)生減少。
5.3 肥厚性心肌病
SIRT5的去琥珀?；富钚栽诰S持心臟代謝方面發(fā)揮重要作用，SIRT5缺乏會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)生化代謝發(fā)生異常，且與對(duì)照組相比，SIRT5敲除小鼠在橫主動(dòng)脈收縮引起的壓力超負(fù)荷模型中會(huì)加速發(fā)展為心功能障礙，這揭示了SIRT5是在心臟超負(fù)荷情況下維持正常代謝的關(guān)鍵分子［50］。當(dāng)敲除SIRT5 后，線粒體三功能酶α-亞基作為一種參與脂肪酸氧化的蛋白質(zhì)，其活性下降，小鼠心臟脂肪酸氧化和ATP產(chǎn)生受損，從而發(fā)展為肥厚性心肌?。?3］。研究者通過對(duì)琥珀?；鞍走M(jìn)行GO富集分析和KEGG通路富集分析，在小鼠橫紋肌肥大和心臟肥大處發(fā)現(xiàn)大量琥珀酰化蛋白，這些蛋白主要參與氧化磷酸化途徑［51］。有研究發(fā)現(xiàn)全身SIRT5敲除的小鼠在暴露于慢性壓力超負(fù)荷時(shí)死亡率增加，但死亡率增加是由于SIRT5分子的心臟內(nèi)在效應(yīng)還是心臟外效應(yīng)尚未有定論。Hershberger等［52］開發(fā)了一種經(jīng)他莫昔芬誘導(dǎo)的心臟特異性 SIRT5 敲除小鼠模型，通過對(duì)其心臟進(jìn)行琥珀?；鞍踪|(zhì)組學(xué)定量分析，發(fā)現(xiàn)在SIRT5消融15至31周時(shí)氧化代謝蛋白的琥珀?；黾?，相較于暴露于慢性壓力超負(fù)荷的全身SIRT5敲除小鼠，心臟特異性SIRT5敲除小鼠與對(duì)照組之間的存活率并沒有顯著差異，因此全身SIRT5敲除小鼠接受主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)后，其表型可能受到SIRT5在心臟外組織中作用的影響。
5.4 心房顫動(dòng)
2018年Bai等［53］提出一個(gè)假設(shè)：線粒體中發(fā)生的可逆性琥珀酰化也許能夠調(diào)節(jié)心房顫動(dòng)中能量代謝受損。隨后2019年，Bai等［54］使用高效液相色譜-聯(lián)質(zhì)譜和免疫印跡技術(shù)分析心房顫動(dòng)患者與竇性心律患者蛋白質(zhì)琥珀?；剑l(fā)現(xiàn)這兩組患者的蛋白質(zhì)琥珀?；讲粌H存在顯著差異，而且大多數(shù)差異表達(dá)的蛋白與能量代謝有關(guān)，這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，琥珀?；赡軈⑴c了瓣膜性心臟病患者的心房顫動(dòng)過程。
5.5 心肌纖維化
心肌纖維化是心力衰竭發(fā)生中的一個(gè)顯著的病理變化，可導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能受損，進(jìn)而促進(jìn)心功能不全［55］。為了驗(yàn)證槲皮素在治療心肌纖維化和心力衰竭中的有效性，研究者在主動(dòng)脈弓縮窄誘發(fā)的心肌纖維化和心力衰竭小鼠模型的基礎(chǔ)上腹腔注射槲皮素，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠保護(hù)心肌組織并改善心臟功能。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來保護(hù)小鼠心房肌-1細(xì)胞免受高葡萄糖誘導(dǎo)的炎癥損傷。此外，槲皮素還可以維持線粒體呼吸鏈功能和線粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善細(xì)胞活性，這種改善作用與SIRT5介導(dǎo)的異檸檬酸脫氫酶2去琥珀?；嘘P(guān)［56］。這些都表明藥用植物在治療心血管疾病方面具有獨(dú)特的作用。
5.6 主動(dòng)脈疾病
血管平滑肌細(xì)胞丟失、細(xì)胞外基質(zhì)破壞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，這兩種疾病都具有高發(fā)病率和死亡率［57-58］。2023年，Zhang等［59］首次關(guān)注到了主動(dòng)脈中蛋白質(zhì)賴氨酸琥珀?；那闆r：（1）采用4D無標(biāo)記技術(shù)評(píng)估主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層患者主動(dòng)脈組織中賴氨酸琥珀酰化的整體特征，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層患者主動(dòng)脈組織中蛋白質(zhì)琥珀?；@著升高，通過對(duì)差異賴氨酸琥珀?；鞍准拔稽c(diǎn)進(jìn)行了大量生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)這些差異修飾蛋白質(zhì)主要定位于線粒體和細(xì)胞質(zhì)中，并參與多種能量代謝過程。（2）通過建立體外血管平滑肌細(xì)胞賴氨酸琥珀?；Ｐ停^察到琥珀?；{(diào)節(jié)了3種關(guān)鍵代謝酶（丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶A和琥珀酸脫氫酶亞基A）的活性變化，最終得出賴氨酸琥珀酰化可能通過調(diào)節(jié)能量代謝途徑促進(jìn)主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生的結(jié)論，這項(xiàng)研究為琥珀酰化在治療主動(dòng)脈疾病方面提供了新的方向和思考。此外，Zhang等［60］還通過串聯(lián)質(zhì)譜標(biāo)簽標(biāo)記和質(zhì)譜分析了胸主動(dòng)脈瘤組和胸主動(dòng)脈夾層組與對(duì)照組相比存在的差異表達(dá)蛋白質(zhì)。該研究發(fā)現(xiàn)，雖然在兩個(gè)比較組間存在197種差異表達(dá)蛋白，但與從文獻(xiàn)綜述和AmiGO數(shù)據(jù)庫(kù)查找到的琥珀?；嚓P(guān)蛋白重疊的只有一種蛋白，即3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1。由于在主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層中3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1的機(jī)制可能涉及氧化應(yīng)激、酮體代謝、自噬等多因素的調(diào)節(jié)，故仍需要進(jìn)一步探索3-氧代酸CoA-轉(zhuǎn)移酶1的作用。
6 總結(jié)展望
賴氨酸琥珀?；揎椬鳛橐环NPTM，極大地增加了蛋白質(zhì)組的功能多樣性，并與細(xì)胞正常的生命活動(dòng)和多種疾病機(jī)制密切相關(guān)。隨著質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，這種新型琥珀?；揎棾蔀檠芯烤€粒體功能障礙疾病快速發(fā)展的熱點(diǎn)方向。賴氨酸琥珀?；揎椩谛募」Ｋ?、心肌缺血、肥厚性心肌病、心房顫動(dòng)、心肌纖維化和主動(dòng)脈疾病中都發(fā)揮了重要作用。目前關(guān)于琥珀酰化在心血管疾病方面特定蛋白靶點(diǎn)的研究仍然較少，因此，深入闡明蛋白靶點(diǎn)的琥珀?；揎棛C(jī)制以及PTM之間的串?dāng)_或協(xié)同作用，可以更清晰地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而為臨床治療提供新的理論依據(jù)。此外，SIRT蛋白家族的調(diào)節(jié)劑（抑制劑和激活劑）也是未來研究的方向，靶向調(diào)節(jié)劑作為臨床治療劑還需要不斷探索、開發(fā)和驗(yàn)證。
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明 孟陽(yáng)：設(shè)計(jì)和撰寫論文；馬毓陽(yáng)：論文圖表制作；陳明聰、張陽(yáng)：論文修訂；趙明一：申請(qǐng)基金資助和指導(dǎo)論文撰寫，并同意對(duì)研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)
參 考 文 獻(xiàn)
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（收稿日期：2023-11-17）
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