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    惡性血液病合并毛霉菌病3例報(bào)告

    2024-07-07 16:51:20孫云鳳陶疊宏蔣玉霞吳海英蔣慧芳
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2024年17期
    關(guān)鍵詞:急性白血病淋巴瘤

    孫云鳳 陶疊宏 蔣玉霞 吳海英 蔣慧芳

    [摘要]?惡性血液病是一類由白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多種疾病組成的血液惡性腫瘤。由于患者的免疫狀態(tài)低下,容易合并各種機(jī)會(huì)性感染。其中毛霉菌病常見于合并免疫抑制的血液病患者,由于它缺乏特異性臨床表現(xiàn),常常出現(xiàn)誤診和漏診,致死率極高?,F(xiàn)本文報(bào)道了3例惡性血液病合并毛霉菌病的臨床特征以及診治過(guò)程,以提高臨床醫(yī)生對(duì)毛霉菌病的認(rèn)識(shí),減少漏診和誤診。

    [關(guān)鍵詞]?急性白血?。涣馨土?;侵襲性真菌??;毛霉菌病

    [中圖分類號(hào)]?R733;R519.8????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.032

    毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病,常見于接受血液病治療或造血干細(xì)胞移植后的免疫抑制人群,病死率高[1]。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用,是導(dǎo)致惡性血液病患者毛霉菌感染的重要原因。毛霉菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理明確,和/或標(biāo)本培養(yǎng)到毛霉菌。然而很多患者的病灶活檢不容易獲得,以及培養(yǎng)的陽(yáng)性率低、周期長(zhǎng),給診斷帶來(lái)了困難。臨床中,利用影像學(xué)結(jié)合宏基因組二代測(cè)序的方法,為部分難以診斷的毛霉菌感染提供了治療依據(jù)。本文報(bào)告的3例毛霉菌病患者中,1例是通過(guò)組織病理學(xué)診斷,1例是組織病理學(xué)和宏基因組二代測(cè)序均明確診斷,另外1例通過(guò)影像學(xué)結(jié)合宏基因組二代測(cè)序診斷,并及時(shí)的給予了抗毛霉菌治療,取得了較好的療效。

    1??病例資料

    病例1,女性患者,73歲,因“確診急性髓系白血病1年余”于2023年2月11日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科?;颊?年余前因?yàn)榉磸?fù)乏力,至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為急性粒細(xì)胞白血病部分分化型。分別于2021年11月12日、2021年12月23日、2022年2月9日、2022年3月24日、2022年5月10日行阿扎胞苷+維奈克拉治療,期間復(fù)查骨髓均完全緩解。后患者自行停止治療。2022年9月12日復(fù)查骨髓提示原始粒細(xì)胞占18%,考慮白血病復(fù)發(fā),遂分別于2022年10月6日、2022年11月19日、2023年2月18日再次予阿扎胞苷+維奈克拉方案治療。期間復(fù)查骨髓部分緩解。2023年4月10日復(fù)查骨髓提示原始細(xì)胞占78.5%,提示白血病進(jìn)展。2023年4月11日患者右臉頰部腫脹,2023年4月15日臉頰部B超:右面部低回聲區(qū),炎性病變考慮。故先后予哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、利奈唑胺、伏立康唑等抗感染治療,效果不佳。2023年4月19日腮腺M(fèi)RI:右側(cè)腮腺、頜下腺及周圍軟組織腫脹,炎性病變首先考慮。遂于2023年4月20日行面部腫塊穿刺。最后穿刺病理回報(bào),經(jīng)過(guò)討論以及院外會(huì)診,面部腫塊穿刺標(biāo)本免疫組化:CD20、CD30、CD117、MPO、TdT、PCK、CD3、CK均(–),CD163、CD68組織細(xì)胞(+),SMA平滑?。?)、Ki-67(+,?20%)。特殊染色:PAS(+)、PASM(+)、黏液卡紅(–)、抗酸(–)。病理診斷:右面部腫塊穿刺組織纖維及平滑肌組織內(nèi)見粗大霉菌菌絲,形態(tài)學(xué)上考慮為毛霉菌。故先后給予兩性霉素B、泊沙康唑針劑抗真菌治療。其后患者臉頰部腫塊逐漸增大,上下嘴唇腫脹變硬,上下嘴唇中間出現(xiàn)組織壞死,黑痂,病變逐漸蔓延至鼻腔以及整個(gè)臉部,病變處出現(xiàn)壞死,并呈黑色壞死樣組織,同時(shí)患者外周血原始細(xì)胞不斷增加,患者及家屬最終放棄進(jìn)一步治療,于2023年5月16日自動(dòng)出院回家。

    病例2,男,56歲,因“確診急性髓系白血病半年余”于2023年1月30日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科?;颊?022年7月因乏力納差至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為急性粒單核細(xì)胞白血病。2022年7月23日開始VHAA(高三尖杉酯堿針+阿糖胞苷針+阿柔比星+維奈克拉)方案化療。2022年7月24日起患者出現(xiàn)高熱、咯血,伴有胸悶氣急,肺部CT提示左肺上葉尖后段腫塊,先后予卡泊芬凈、伏立康唑抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)。2022年8月8日患者再次出現(xiàn)反復(fù)高熱、咯血,進(jìn)一步行外周血宏基因組二代測(cè)序提示:雅致小克銀漢霉34個(gè)序列數(shù)。結(jié)合患者左肺上葉尖后段腫塊,中間伴有壞死,影像學(xué)符合真菌表現(xiàn)(圖1)。故考慮肺毛霉菌感染合并毛霉菌敗血癥。予調(diào)整抗感染方案為:兩性霉素B?40mg每天1次+泊沙康唑片300mg每天1次聯(lián)合抗真菌治療?;颊唧w溫有所好轉(zhuǎn),期間復(fù)查肺部CT提示左肺上葉尖后段腫塊有所縮小。在抗感染的基礎(chǔ)上,分別于2022年9月16日、2022年10月27日行VA(維奈克拉+阿糖胞苷)方案化療。期間復(fù)查骨髓提示完全緩解,骨髓白血病細(xì)胞殘留陰性?;颊甙籽〉玫嚼硐肟刂?,經(jīng)過(guò)抗真菌治療4個(gè)月后,患者左肺上葉尖后段腫塊較前明顯縮小,于2022年12月29日在全身麻醉下行左肺上葉切除術(shù),切除標(biāo)本特殊檢查:3#:真菌免疫熒光(+);4#:抗酸(–),六胺銀(–),黏卡(–),PAS(–),TB熒光(–),真菌免疫熒光(–);5#~6#:真菌免疫熒光(–)。病理診斷:(左肺上葉切除標(biāo)本)慢性肺炎伴肺泡上皮增生,局灶見真菌菌團(tuán),支氣管切緣無(wú)著變,自檢支氣管旁淋巴結(jié)4枚呈反應(yīng)性增生。術(shù)后繼續(xù)口服泊沙康唑片?300mg每天1次鞏固抗真菌治療,病情控制理想。

    病例3,女,29歲,因“確診彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤2年余”于2023年7月11日收住浙江省立同德醫(yī)院血液科。患者2020年10月因腹痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,當(dāng)時(shí)腹部增強(qiáng)CT:中下腹小腸腸壁增厚,走形紊亂伴盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié),淋巴瘤?進(jìn)一步行腹部腫塊穿刺,病理提示:彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,非特指型,非生發(fā)中心型。進(jìn)一步行全身PET-CT以及骨髓檢查。診斷為彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(non-GCB型,ⅢA期,IPI評(píng)分3)。確診后先后經(jīng)過(guò)R-CHOP、R-DHAP、R-CHOPE、R-ICE、R-GDP方案化療,其后經(jīng)過(guò)CAR-T治療后進(jìn)展?;颊呓M織病理CD30+,遂給予維布妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷化療,治療后患者淋巴瘤有所好轉(zhuǎn)。2022年1月患者出現(xiàn)右側(cè)腰痛,并有反復(fù)發(fā)熱,腹部增強(qiáng)CT提示右腎上極低密度影。2022年1月27日行右腎上極占位穿刺活檢,穿刺標(biāo)本免疫組化:CD20(–)、CD19(–)、PAX-5(–)、MUM1(–)、Ki-67(個(gè)別+)、PAX-8(–)、CK(pan)(+)。病理診斷:右腎占位穿刺活檢大片凝固型壞死組織。當(dāng)時(shí)患者反復(fù)發(fā)熱,進(jìn)一步行外周血宏基因組二代測(cè)序提示:米黑根毛霉168個(gè)序列數(shù)。結(jié)合外周血病原學(xué)依據(jù),以及影像學(xué)表現(xiàn),考慮腎臟毛霉菌感染,遂予兩性霉素B+泊沙康唑針劑抗真菌治療。最后右腎占位穿刺標(biāo)本經(jīng)過(guò)特殊染色,病理補(bǔ)充報(bào)告提示:六胺銀(+)、PAS(+),真菌(PISH)(+)。右腎占位穿刺活檢壞死組織中查見真菌菌絲,毛霉菌首先考慮。經(jīng)過(guò)抗真菌治療后,患者發(fā)熱、腰痛有所緩解,隨后再進(jìn)行了3次維布妥昔單抗+依托泊苷化療,患者淋巴瘤穩(wěn)定?;颊邇尚悦顾谺聯(lián)合泊沙康唑片劑治療半年余,兩性霉素B總使用時(shí)間約20個(gè)月。期間復(fù)查腹部CT提示右腎上極病灶逐漸縮?。▓D2)?;颊吒腥静≡钗站徛?,建議手術(shù)治療,由于腎臟病灶血管包繞,手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)大,患者及其家屬難以接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),拒絕手術(shù)治療。該患者目前在繼續(xù)兩性霉素B抗真菌治療的基礎(chǔ)上,同時(shí)進(jìn)行淋巴瘤的治療。

    2??討論

    毛霉菌廣泛分布于空氣、發(fā)霉食物和土壤中,其孢子可通過(guò)吸入、食入或外傷等途徑感染人體[2]。近年來(lái),血液病診治人群增加及三唑類抗真菌藥物預(yù)防應(yīng)用,使毛霉菌病發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。毛霉菌病的一個(gè)典型特征是血管浸潤(rùn),導(dǎo)致出血、血栓形成和組織壞死,并促進(jìn)其傳播[3-5]。

    毛霉菌病根據(jù)感染部位不同分為肺毛霉病、鼻 眶 腦毛霉病、皮膚毛霉病、腎毛霉病、胃腸毛霉病以及播散性毛霉病等臨床類型[6-8]。毛霉菌病的臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)改變均無(wú)特異性,并且缺乏特異的抗原檢測(cè)方法。活組織檢查病理明確是診斷毛霉菌的金標(biāo)準(zhǔn),但由于毛霉菌病灶組織容易壞死,再加上穿刺活檢所獲得的組織標(biāo)本有限,極可能取到的是病灶的壞死組織,導(dǎo)致確診率降低,臨床應(yīng)用有一定的局限性。使用宏基因組二代測(cè)序的方法來(lái)診斷毛霉菌病的報(bào)道越來(lái)越多[9-11]。

    本文報(bào)道的3例患者中,病例1患者白血病未緩解,反復(fù)高熱、顏面部出現(xiàn)腫塊,最終病理活檢確診為毛霉菌感染。病例2患者白血病誘導(dǎo)治療中,出現(xiàn)發(fā)熱、咯血,肺部CT提示左肺腫物伴有壞死,因血小板低下,未行穿刺活檢,但外周血宏基因組二代測(cè)序檢測(cè)到毛霉菌序列。病例3患者在淋巴瘤治療過(guò)程中,出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱,腰痛,腹部CT提示右腎上極占位,當(dāng)時(shí)行腎臟占位穿刺,病理提示大片凝固型壞死組織。由于當(dāng)時(shí)考慮是否為腫瘤性占位,未行穿刺標(biāo)本宏基因測(cè)序。由于患者反復(fù)發(fā)熱,進(jìn)一步外周血宏基因組二代測(cè)序檢測(cè)到毛霉菌序列,結(jié)合影像學(xué)改變,考慮腎臟病灶為毛霉菌感染可能性大,給予了抗毛霉菌治療,最后病理補(bǔ)充報(bào)告以及影像學(xué)改善均證實(shí)了筆者的判斷。病例2患者雖未通過(guò)病理活檢取得毛霉菌感染的依據(jù),但是通過(guò)宏基因組測(cè)序的方法測(cè)得毛霉菌序列,并及時(shí)的給予了抗毛霉菌的治療,并且在抗真菌治療后,患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn),影像學(xué)改善,進(jìn)一步證實(shí)了毛霉菌感染的診斷。

    毛霉菌感染一旦確診后,應(yīng)及時(shí)的給予抗真菌治療,同時(shí)去除危險(xiǎn)因素、積極的控制基礎(chǔ)疾病。毛霉菌病治療的首選藥物是兩性霉素B脂質(zhì)體,泊沙康唑、艾沙康唑同樣在臨床中有廣泛使用。由于抗真菌藥物難以穿透壞死組織,單純的抗真菌治療無(wú)法使病灶完全吸收,并且目前抗真菌的療程尚不明確[2,12-14]。而多項(xiàng)研究表明,抗真菌治療聯(lián)合手術(shù)治療,可顯著改善患者的生存率[15-17]。

    綜上所述,血液病患者合并毛霉菌感染后,感染進(jìn)展快,病死率高。組織病理學(xué)依據(jù)仍舊是診斷毛霉菌感染最重要的依據(jù)。宏基因組二代測(cè)序的方法為部分難以確診的患者提供了治療的依據(jù)。盡早啟動(dòng)抗毛霉菌藥物并聯(lián)合外科手術(shù)是治療成功的關(guān)鍵,同時(shí)也是保障基礎(chǔ)疾病治療的基礎(chǔ)。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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    (收稿日期:2023–12–10)

    (修回日期:2024–04–24)

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