單核細(xì)胞分布寬度在膿毒癥中的研究進(jìn)展

黃超 段盈霜 谷柳瑩 馬駿麒 姜雯娟

[摘要]?膿毒癥是由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的可危及生命的器官功能障礙，是一種高發(fā)病率和高病死率的疾病。近年來，膿毒癥的相關(guān)研究取得了一定的進(jìn)展，但其病死率仍居高不下。膿毒癥的高病死率與診斷和治療延遲有直接關(guān)系。早期識別并給予及時(shí)治療可有效改善患者預(yù)后，降低病死率。研究表明，單核細(xì)胞分布寬度是一種新型膿毒癥生物標(biāo)志物。被激活單核細(xì)胞的形態(tài)異質(zhì)性使其可用于膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評估，具有檢測便捷和成本低等特點(diǎn)。本文對單核細(xì)胞分布寬度的生物學(xué)特征及其在膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評估拓寬思路。

[關(guān)鍵詞]?膿毒癥；單核細(xì)胞分布寬度；感染；生物標(biāo)志物

[中圖分類號]?R459.7??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.026

膿毒癥是全球性公眾健康問題之一，是世界范圍內(nèi)造成患者死亡的主要原因之一。研究數(shù)據(jù)顯示，2017年全球共有約4890萬例登記的膿毒癥患者、約1100萬例膿毒癥相關(guān)死亡病例，其死亡病例數(shù)占全球所有死亡病例數(shù)的19.7%[1]。當(dāng)前，膿毒癥的發(fā)病率仍持續(xù)升高。膿毒癥的早期診斷不僅能極大地提高患者的生存率，改善患者預(yù)后，還可降低醫(yī)療保健成本[2]。因此，膿毒癥的早期診斷是其臨床治療的主要目標(biāo)。膿毒癥是一種異質(zhì)性綜合征，其大量、多維的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特征阻礙了膿毒癥的研究進(jìn)展。目前，研究發(fā)現(xiàn)的大部分膿毒癥生物標(biāo)志物不屬于實(shí)驗(yàn)室檢測的常規(guī)項(xiàng)目，檢測價(jià)格昂貴；有的膿毒癥生物標(biāo)志物的靈敏度和特異性較差；有的膿毒癥生物標(biāo)志物處于實(shí)驗(yàn)研究階段，以至于都無法在臨床推廣應(yīng)用。因此，急需一種信息量豐富、檢測方便、成本較低、結(jié)果可靠的生物標(biāo)志物輔助臨床醫(yī)師快速識別膿毒癥。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞分布寬度（monocyte?distribution?width，MDW）對膿毒癥有較高的早期診斷及病情和預(yù)后評估價(jià)值，已被認(rèn)為是一種新型的膿毒癥生物標(biāo)志物[3-4]。本文對MDW的生物學(xué)特征及其在膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評估拓寬視野。

1??MDW的生物學(xué)特征

MDW是單核細(xì)胞響應(yīng)感染時(shí)發(fā)生細(xì)胞形態(tài)變異性增加的衡量標(biāo)準(zhǔn)，這種變異性在病原體誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化后的感染早期階段增加[5]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞腫脹是膿毒癥患者M(jìn)DW變化的基礎(chǔ)，MDW與膿毒癥炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期事件相關(guān)聯(lián)[6]。MDW可通過血液分析儀（UniCel?DxH900等）中的體積、電導(dǎo)率和散射技術(shù)進(jìn)行測定[7]。MDW的檢測結(jié)果受樣本采集后保存時(shí)間和溫度的影響。儀器制造商建議在樣本采集2h后進(jìn)行分析測定。另有研究建議在樣本采集后4h內(nèi)完成測定，最好不超過6h，且不建議冷藏，除非可在樣本采集后60min內(nèi)進(jìn)行檢測；此外，抗凝劑（EDTA-K3、EDTA-K2）的選擇也會對MDW的測定結(jié)果產(chǎn)生影響[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡和性別對MDW沒有任何影響，MDW與患者的病理生理狀況密切相關(guān)[10]。

2??MDW對膿毒癥診斷價(jià)值的研究

當(dāng)前，臨床中常用的膿毒癥診斷指標(biāo)包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。上述指標(biāo)雖有一定的診斷效果，但無法迅速、準(zhǔn)確地早期診斷膿毒癥，可能使患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。MDW可作為早期診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物。Crouser等[11]基于膿毒癥-2和膿毒癥-3標(biāo)準(zhǔn)對來自不同急診科的患者進(jìn)行MDW分析，發(fā)現(xiàn)無論應(yīng)用哪種標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)MDW值>20.0U時(shí)，MDW均具有早期診斷膿毒癥的價(jià)值，且靈敏度和特異度較高。Polilli等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的MDW水平顯著高于無膿毒癥患者；當(dāng)MDW<20時(shí)，MDW對膿毒癥的陰性預(yù)測值非常高，對菌血癥的陰性預(yù)測值可達(dá)到100%。Agnello等[13]評估MDW在急診科膿毒癥早期識別中的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)MDW的最佳臨界值為23.50時(shí)，膿毒癥的診斷性能得到大幅提升，其靈敏度和特異度分別為0.920和0.929，高于CRP。此外，在將MDW用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者膿毒癥預(yù)測的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，MDW＞23與膿毒癥的高陽性預(yù)測值相關(guān)，MDW≤20與膿毒癥的高陰性預(yù)測值相關(guān)，可見MDW是重癥監(jiān)護(hù)病房患者膿毒癥診斷的可靠生物標(biāo)志物[14-15]。MDW可幫助臨床醫(yī)師評估重癥監(jiān)護(hù)病房患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。MDW是一種有希望用于老年膿毒癥患者早期預(yù)測的生物標(biāo)志物，其可改善老年膿毒癥患者的早期預(yù)測結(jié)果[16]。Hou等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在≥6歲的兒童中，MDW＞23與其膿毒癥的早期診斷有關(guān)。由此可見，無論應(yīng)用哪種膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)，無論是在急診科還是重癥監(jiān)護(hù)病房，無論是中年患者、老年患者還是兒童患者，MDW對膿毒癥都有一定的篩查和診斷價(jià)值，是一種可靠、強(qiáng)有力的膿毒癥生物標(biāo)志物。

3??MDW與常見膿毒癥生物標(biāo)志物及評分的比較研究

3.1??MDW與常用膿毒癥生物標(biāo)志物的比較研究

一般而言，臨床醫(yī)師對前往醫(yī)院就診的患者一般不會考慮膿毒癥，通常情況下會給予血常規(guī)檢查，而非必要?jiǎng)t不會給予膿毒癥檢查；若白細(xì)胞水平異常，再行進(jìn)一步檢查。這無疑延遲了臨床對存在嚴(yán)重感染、癥狀表現(xiàn)不明顯或潛在膿毒癥患者的診斷，拖延治療時(shí)間。MDW的測定無需額外血液樣本，可第一時(shí)間采集樣本并快速獲得檢測結(jié)果[18]。Woo等[19]在急診科早期膿毒癥檢測的對比研究中發(fā)現(xiàn)，MDW與CRP、PCT的診斷性能相當(dāng)；當(dāng)MDW的臨界值為19.8時(shí)，其靈敏度為83.0%，高于CRP和PCT。另有多項(xiàng)研究也證實(shí)，MDW與PCT、CRP在膿毒癥中的診斷能力相當(dāng)[20-21]。Huang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，MDW診斷膿毒癥的匯總靈敏性顯著高于PCT。MDW不受手術(shù)刺激的影響，而CRP、PCT和白細(xì)胞計(jì)數(shù)則會受到手術(shù)刺激的影響[23]。CRP的峰值晚于MDW，MDW通常在病原體入侵12h內(nèi)升高[16]。顯而易見，MDW較PCT和CRP更具可靠性，其還有可能成為監(jiān)測術(shù)后敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)志物。

3.2??MDW與膿毒癥常用評分的比較研究

膿毒癥的及時(shí)診斷和恰當(dāng)管理可改善患者的臨床結(jié)局。目前，臨床常應(yīng)用多種評分促進(jìn)膿毒癥的早期識別。其主要包括快速膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價(jià)（quick?sepsis-related?organ?failure?assessment，qSOFA）、全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）標(biāo)準(zhǔn)、國家早期預(yù)警評分（national?early?warning?score，NEWS）和改良早期預(yù)警評分（modified?early?warning?score，MEWS）。qSOFA基于患者的意識狀態(tài)、呼吸頻率和收縮壓變量進(jìn)行膿毒癥篩查。因這些參數(shù)在其他多種急性疾病中也會出現(xiàn)，qSOFA缺乏一定的特異性和靈敏性[24]。SIRS標(biāo)準(zhǔn)在膿毒癥診斷方面優(yōu)于qSOFA，但特異性較低[25]。由此可見，二者都不是理想的膿毒癥篩查工具；但將MDW與SIRS標(biāo)準(zhǔn)和qSOFA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可提高早期膿毒癥檢測的準(zhǔn)確性[26]。Lin等[16]研究表明，NEWS在早期膿毒癥檢測方面的表現(xiàn)優(yōu)于MEWS，在老年患者中增加MDW檢測可彌補(bǔ)NEWS、MEWS低特異性及qSOFA低敏感性的不足。然而矛盾的是，Wattanasit等[27]研究認(rèn)為，NEWS不太可能有助于膿毒癥的診斷及住院和院內(nèi)患者病死率的預(yù)測。由此可見，上述常用評分在膿毒癥的早期識別中并不完美，而MDW可彌補(bǔ)這些評分的不足。

4??MDW與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值的研究

大量研究表明，MDW與其他膿毒癥生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用某種生物標(biāo)志物的診斷性能高。MDW與白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合應(yīng)用可提高膿毒癥的檢測性能；當(dāng)兩種生物標(biāo)志物的數(shù)值均異常時(shí)，診斷膿毒癥的特異性可提高至94.6%[28]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，MDW與白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用MDW可提高膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性[20]。Agnello等[29]將MDW與平均單核細(xì)胞體積聯(lián)合組成膿毒癥指數(shù)（sepsis?index，SI），SI不僅可提高膿毒癥診斷的特異性，而且不會降低其靈敏度，可以提高診斷性能。將MDW與多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷性能。Malinovska等[30]研究發(fā)現(xiàn)，將MDW、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高診斷性能，其對膿毒癥、膿毒性休克的敏感度分別為92.2%和97.7%。Hou等[31]將MDW、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值和qSOFA組成新的模型，發(fā)現(xiàn)該模型評分≥2分時(shí)可區(qū)分患者是否需要早期應(yīng)用抗生素。

5??MDW對膿毒癥病情評估的研究

MDW不僅可作為膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物，還可評估膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，MDW升高的幅度與患者感染的嚴(yán)重程度和器官功能障礙呈正相關(guān)。Malinovska等[30]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥伴感染性休克患者的MDW最高，膿毒癥無休克患者的MDW次之，對照組患者的MDW最低，呈下降趨勢。Piva等[32]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥幸存者的MDW從第一次入院到住院結(jié)束呈逐漸下降趨勢。另外值得特別注意的是，住院期間臨床診斷膿毒癥時(shí)的MDW顯著高于入院時(shí)[15]。

6??MDW對膿毒癥預(yù)后評估的研究

MDW與膿毒癥患者最終結(jié)局之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，對入院24h內(nèi)患者進(jìn)行MDW測定，更易識別那些具有更高致命結(jié)果發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，同時(shí)死亡患者的MDW最高[33]。在創(chuàng)傷患者開展MDW相關(guān)研究，當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者入院時(shí)的MDW>21時(shí)，患者更可能出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、多器官功能障礙綜合征；與低MDW相比，這類患者的住院時(shí)間更長、病死率更高[34]。成人和新生兒患者的MDW升高可能與不利的短期和長期結(jié)局有關(guān)[35]。

7??小結(jié)與展望

MDW檢測快速、簡單、低成本及穩(wěn)定性好等特性使得其在膿毒癥的早期診斷及病情和預(yù)后評估中有極高的應(yīng)用價(jià)值。MDW與其他常見生物標(biāo)志物和（或）臨床評分聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，診斷結(jié)果更可靠、更準(zhǔn)確，可達(dá)到最佳診斷性能。但目前，MDW對膿毒癥的診斷沒有明確的參考值。此外，在迄今為止進(jìn)行的研究中沒有對那些接受免疫抑制劑治療和正在接受生物制劑治療的患者進(jìn)行MDW評估，也沒有MDW與膿毒癥患者感染類型及使用抗生素治療后患者反應(yīng)的監(jiān)測研究。未來，亟需更多MDW在膿毒癥診療中的相關(guān)研究，以進(jìn)一步提高膿毒癥的臨床診斷能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–12）

（修回日期：2024–05–07）