血小板生成素受體激動(dòng)劑治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究現(xiàn)狀

施美 喬彤彤 籍祥瑞 胡冬菊 郭子敬 高淑偉

[摘要]?減少血小板破壞是原發(fā)免疫性血小板減少癥一線治療的主要目的，部分患者對(duì)一線治療無(wú)效或不耐受。血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin?receptor?agonist，TPO-RA）可模擬內(nèi)源性血小板生成素功能，促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和分化，增加血小板的數(shù)量。在臨床試驗(yàn)中，TPO-RA不僅能夠提升血小板計(jì)數(shù)，其在療效和安全性方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。隨著TPO-RA新藥的不斷研發(fā)，以艾曲泊帕為代表的TPO-RA成為臨床研究熱點(diǎn)之一。TPO-RA因起效時(shí)間短及以口服為主的給藥途徑等特點(diǎn)而被廣泛關(guān)注，其或能彌補(bǔ)原發(fā)免疫性血小板減少癥一線藥物的不足。本文主要圍繞TPO-RA的藥效學(xué)、不良反應(yīng)及其在原發(fā)免疫性血小板減少癥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為TPO-RA的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]?原發(fā)免疫性血小板減少癥；血小板生成素受體激動(dòng)劑；發(fā)病機(jī)制；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]?R552??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.027

受病因不明等因素影響，原發(fā)免疫性血小板減少癥以排除性診斷為主，通過(guò)詢問(wèn)病史、體格檢查、免疫功能檢查及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查等手段，排除其他引起血小板減少的原因[1]。在韓國(guó)，免疫性血小板減少癥的總發(fā)病率為5.3/10萬(wàn)人年[2]；在中國(guó)，尚無(wú)以人口基數(shù)為依據(jù)的該疾病發(fā)病率的流行病學(xué)資料。原發(fā)免疫性血小板減少癥的主要特征是外周血血小板計(jì)數(shù)減少及出血傾向增加，部分患者有疲乏無(wú)力、焦慮不安等不適，某些患者沒(méi)有任何出血癥狀，僅表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)低于正常值。疲乏、出血及日常生活的局限性直接導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低給其帶來(lái)一系列心理問(wèn)題，日久患者對(duì)于疾病治療的意愿也進(jìn)一步降低。

原發(fā)免疫性血小板減少癥的一線治療以糖皮質(zhì)激素為主，60%～80%的患者對(duì)一線治療有反應(yīng)，僅有20%～40%的患者經(jīng)一線治療后癥狀有持續(xù)緩解，大部分患者在藥物減量或停用后出現(xiàn)病情反復(fù)[3-4]。靜脈注射人免疫球蛋白是原發(fā)免疫性血小板減少癥的急救性治療方法，起效快，但其療效持續(xù)時(shí)間短、價(jià)格貴，且需預(yù)防血栓的發(fā)生；目前，人們對(duì)于靜脈注射人免疫球蛋白在原發(fā)免疫性血小板減少癥中的作用機(jī)制及其不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的研究還不夠深入[5]。原發(fā)免疫性血小板減少癥對(duì)癥治療采用直接輸注單采血小板，但其療效較差。基于上述局限性，二線治療如脾切除術(shù)和血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin?receptor?agonist，TPO-RA）等越來(lái)越受到學(xué)者關(guān)注，其中TPO-RA被列為A級(jí)推薦。歐洲血液學(xué)會(huì)聯(lián)合工作組建議，TPO-RA可作為原發(fā)免疫性血小板減少癥的二線治療手段，并考慮將其應(yīng)用于所有一線治療無(wú)效患者，而不受病程長(zhǎng)短的限制[6]。本文主要闡述TPO-RA治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進(jìn)展，以期為TPO-RA的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1??原發(fā)免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，原發(fā)免疫性血小板減少癥的發(fā)生與免疫和感染等因素有關(guān)。一方面是血小板生成數(shù)量的下降，另一方面是血小板破壞數(shù)量的增加。但其最基本的機(jī)制是機(jī)體對(duì)自身抗原失去免疫耐受，如血小板自身抗體水平升高、巨核細(xì)胞數(shù)量減少和功能異常、細(xì)菌和病毒感染及氧化與抗氧化狀態(tài)失衡等[7-9]。研究表明，自然殺傷T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞共同參與血小板的破壞過(guò)程[10]。

2??血小板生成素概述

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）可刺激巨核細(xì)胞的成熟和分化，最終生成血小板。TPO與其受體結(jié)合，激活酪氨酸激酶，使胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)具有SH2結(jié)構(gòu)域信號(hào)分子的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，通過(guò)啟動(dòng)酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal?transducer?and?activator?of?transcription，STAT）、磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶等一系列信號(hào)通路，刺激巨核細(xì)胞的增殖和分化[11]。

3??TPO-RA在原發(fā)免疫性血小板減少癥治療中的應(yīng)用

TPO-RA通過(guò)模擬內(nèi)源性TPO，刺激血小板生成，達(dá)到提高血小板計(jì)數(shù)的目的。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)免疫性血小板減少癥患者可能出現(xiàn)對(duì)一種TPO-RA無(wú)效而對(duì)另一種TPO-RA有反應(yīng)的情況，初次使用一種TPO-RA無(wú)效后可嘗試使用其他類型的TPO-RA。一項(xiàng)回顧性研究顯示，部分慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者在接受羅米司亭或艾曲泊帕治療效果不佳后，接受阿伐曲泊帕治療，結(jié)果顯示其是有效的[12]。一項(xiàng)關(guān)于TPO-RA療效的Meta分析研究表明，TPO-RA的血小板反應(yīng)率優(yōu)于安慰劑，阿伐曲泊帕的血小板反應(yīng)率最優(yōu)，羅米司亭的血小板反應(yīng)率次之，艾曲泊帕的血小板反應(yīng)率最低[13]。TPO-RA的不良反應(yīng)多出現(xiàn)在用藥6個(gè)月內(nèi)，主要累及循環(huán)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈和靜脈血栓及骨髓纖維化等，嚴(yán)重者在停藥后仍可出現(xiàn)疾病進(jìn)展甚至導(dǎo)致患者死亡[14]。上述研究提示，臨床用藥應(yīng)嚴(yán)格遵循藥物適應(yīng)證，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1??第一代TPO類藥物

第一代TPO類藥物主要包括重組人血小板生成素（recombinant?human?thrombopoietin，rhTPO）和巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。

rhTPO與內(nèi)源性TPO的氨基酸序列相同，其可刺激造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化并發(fā)育成熟。rhTPO適用于血小板低于20×109/L、經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者，推薦劑量為300U/（kg·d），用法為皮下注射。連續(xù)應(yīng)用rhTPO?14d使血小板計(jì)數(shù)升至≥100×109/L時(shí)停藥；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)升至≥100×109/L后，即便不足14d也應(yīng)停藥。本藥物不良反應(yīng)較少，如寒戰(zhàn)發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈頭痛、疲乏無(wú)力、膝關(guān)節(jié)痛和血壓升高等，多數(shù)不良反應(yīng)癥狀較輕，停藥后可自行消失。rhTPO聯(lián)合用藥可進(jìn)一步提高療效。rhTPO聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效優(yōu)于地塞米松片聯(lián)合小劑量利妥昔單抗[15]。與靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合激素治療相比，rhTPO聯(lián)合激素治療可提高初治重癥原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的總有效率，雖起效時(shí)間較長(zhǎng)，但不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。國(guó)內(nèi)有研究表明，6829例患者接受rhTPO治療的不良反應(yīng)整體發(fā)生率為1.27%，以全身癥狀和骨骼肌肉系統(tǒng)癥狀為主，未發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)以外新的不良反應(yīng)[17]。巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子進(jìn)入人體后產(chǎn)生抗TPO自身抗體，加重疾病癥狀，現(xiàn)已被停止臨床試驗(yàn)[4]。

3.2??第二代TPO模擬物

第二代TPO-RA可通過(guò)不同方式結(jié)合并活化TPO受體，但存在劑量依賴性，故需大劑量或持續(xù)給藥以維持其活性。第二代TPO模擬物主要分為2類：TPO模擬肽和TPO非肽類模擬物。

3.2.1??TPO模擬肽??羅米司亭于2008年首次在美國(guó)獲批上市，于2022年在中國(guó)獲批上市。羅米司亭適用于經(jīng)糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除術(shù)治療效果不佳的成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者。羅米司亭可同內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)，與TPO受體胞外區(qū)結(jié)合。其初始劑量為1μg/kg，每周1次，用法為皮下注射。按照1μg/kg增加劑量，使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到并維持在50×109/L，每周最大劑量不超過(guò)10μg/kg。羅米司亭的耐受性較好，可提高慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療效果[18]。研究表明，羅米司亭也可在新診斷或持續(xù)性皮質(zhì)類固醇難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者中產(chǎn)生持久的血小板反應(yīng)[6]。另有研究表明，羅米司亭治療慢性免疫性血小板減少癥成年患者的有效率較高，可改善患者的生活質(zhì)量，緩解患者的疲勞程度[19]。羅米司亭的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、失眠、乏力、鼻出血、關(guān)節(jié)痛、肌痛和肢體痛等；嚴(yán)重不良反應(yīng)包括出血和血栓形成等。大劑量羅米司亭可導(dǎo)致骨髓纖維化和白血病等[20]。羅米司亭藥物的安全性與成人和兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥患者使用安慰劑的安全性基本一致[21]。

3.2.2??TPO非肽類模擬物??TPO非肽類模擬物可激活Janus激酶/STAT信號(hào)通路中的STAT5、絲裂原活化蛋白激酶、p38及其早期反應(yīng)基因。因TPO非肽類模擬物不與內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)，故可與TPO發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖。TPO非肽類模擬物主要包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕等。

艾曲泊帕于2018年在中國(guó)獲批上市，可用于對(duì)糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等治療反應(yīng)欠佳的成人和12歲以上兒童慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床治療。艾曲泊帕治療成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的有效率顯著，患者長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性良好。研究證實(shí)，與單獨(dú)用藥相比，艾曲泊帕聯(lián)合用藥的有效性更高[22]。艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效顯著，其既可改善患者的凝血功能，又不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[23]。50mg是成人患者服用艾曲泊帕的起始劑量，推薦劑量為12.5～75.0mg/d，因其可螯合多價(jià)陽(yáng)離子等，服藥前后2h患者應(yīng)空腹，且不在服藥前后4h內(nèi)使用含鈣或鐵的產(chǎn)品和補(bǔ)充劑。艾曲泊帕所引發(fā)的肝臟毒性和血栓事件不可忽視，不良反應(yīng)可累及循環(huán)、泌尿和消化等多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括血栓栓塞、剝脫性皮炎、急性肝功能衰竭和急性腎功能衰竭[24]。一項(xiàng)研究不同年齡原發(fā)免疫性血小板減少癥患者應(yīng)用艾曲泊帕安全性的研究顯示，所有年齡組可觀察到血膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的信號(hào)，出現(xiàn)尿路感染和背部疼痛等癥狀[25]。艾曲泊帕有鐵螯合作用，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)鐵蛋白水平，避免引起缺鐵性貧血；出現(xiàn)缺鐵表現(xiàn)或因缺鐵導(dǎo)致貧血時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充外源性鐵劑。

海曲泊帕于2021年在中國(guó)獲批上市，可用于因血小板減少等因素所致的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，且既往對(duì)糖皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)不佳的成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床治療。海曲泊帕的初始劑量為2.5mg/d，空腹口服，服用2h后方可進(jìn)食乳制品和含有多價(jià)陽(yáng)離子的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。海曲泊帕不僅具有刺激血小板生成的作用，還可全面調(diào)節(jié)原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的免疫穩(wěn)態(tài)。海曲泊帕的耐受性良好，長(zhǎng)期使用可增加并維持血小板計(jì)數(shù)在所需范圍內(nèi)。海曲泊帕最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、血小板減少癥和泌尿系統(tǒng)感染等[26]。海曲泊帕具有與艾曲泊帕類似的鐵螯合作用，故治療期間也應(yīng)全程監(jiān)測(cè)患者的鐵蛋白水平。

阿伐曲泊帕于2018年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于成人慢性肝病患者血小板減少癥的治療；2019年，其適應(yīng)證擴(kuò)大至成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥；2020年在中國(guó)獲批上市。阿伐曲泊帕為口服給藥，其可增加正常人群的血小板計(jì)數(shù)，且不受飲食的影響。一項(xiàng)針對(duì)慢性肝病和血小板減少癥患者的研究表明，與安慰劑相比，40mg和60mg劑量的阿伐曲泊帕可顯著改善患者的血小板計(jì)數(shù)，且患者的耐受性良好[27]。阿伐曲泊帕的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、惡心、乏力、腹痛、頭痛和水腫等。與艾曲泊帕相比，阿伐曲泊帕的肝臟毒性顯著降低。研究顯示，接受阿伐曲泊帕治療的健康受試者未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[28]。體內(nèi)外研究表明，阿伐曲泊帕的藥理活性較艾曲泊帕更強(qiáng)[29]。研究指出，20mg/d劑量的阿伐曲泊帕達(dá)到峰值血小板計(jì)數(shù)較75mg/d劑量的艾曲泊帕高3～5倍[30]。

蘆曲泊帕分別于2015年在日本、2018年在美國(guó)獲批可用于血小板減少癥的治療，于2019年在歐盟獲批可用于嚴(yán)重血小板減少癥（與計(jì)劃侵入性手術(shù)患者的慢性肝病相關(guān)）的治療。2023年，中國(guó)批準(zhǔn)其可用于計(jì)劃接受手術(shù)（含診斷性操作）的成人慢性肝病伴血小板減少癥患者的治療。研究發(fā)現(xiàn)，蘆曲泊帕可促進(jìn)人CD34+細(xì)胞中巨核細(xì)胞和多倍體巨核細(xì)胞的集落形成[30]。蘆曲泊帕的推薦劑量為3mg，1次/d，持續(xù)7d。與艾曲泊帕和海曲泊帕不同的是，蘆曲泊帕在飲食、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和抗酸劑的聯(lián)合用藥方面無(wú)特別限制[31]。蘆曲泊帕的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、血栓形成及血栓栓塞并發(fā)癥。在接受侵入性手術(shù)的慢性肝病患者和血小板減少癥患者中，蘆曲泊帕可有效達(dá)到并維持目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)，最常報(bào)告的不良事件（>20%）包括術(shù)后發(fā)熱、手術(shù)疼痛、手術(shù)高血壓和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高等[32]。

4??小結(jié)與展望

經(jīng)過(guò)不間斷的深入研發(fā)，TPO-RA的治療效果越來(lái)越突出，不良反應(yīng)越來(lái)越小。新一代TPO-RA的不斷發(fā)展為原發(fā)免疫性血小板減少癥患者帶來(lái)新的解決方案，其不斷擴(kuò)大的臨床適應(yīng)證也為各種原因所致血小板減少的治療提供新思路。此外，TPO-RA與其他藥物聯(lián)合使用可達(dá)到減毒增效的目的。期待未來(lái)能更深入地探究原發(fā)免疫性血小板減少癥的TPO-RA最優(yōu)治療劑量、聯(lián)合用藥種類、不同TPO-RA之間的轉(zhuǎn)換使用、不良反應(yīng)及未來(lái)預(yù)期療效等。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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