拉帕替尼聯(lián)合微波熱療治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效

朱月豐 宋建文 戴妍妍

[摘要]?目的?研究拉帕替尼聯(lián)合微波熱療治療人類表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）陽性晚期乳腺癌患者的療效。方法?選取2019年1月至2020年1月于湖州市中心醫(yī)院就診的HER2陽性晚期乳腺癌患者134例，根據(jù)抽簽法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各67例。兩組均使用拉帕替尼治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合微波熱療治療。比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原153（carbohydrate?antigen?153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic?antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue?peptide?antigen，TPA）]、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating?tumor?cell，CTC）數(shù)量、波形蛋白表達(dá)和生存質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床療效及生存狀態(tài)。結(jié)果?治療后，兩組患者的CA153、CEA、TPA、CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)均顯著低于本組治療前，生存質(zhì)量評(píng)分均顯著高于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的CA153、CEA、TPA、CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)均顯著低于對(duì)照組，生存質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=5.350，P=0.021）。兩組患者的不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪24個(gè)月，觀察組患者的總生存期、無進(jìn)展生存期均顯著長于對(duì)照組，24個(gè)月累積生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論?拉帕替尼聯(lián)合微波熱療治療HER2陽性晚期乳腺癌效果良好，可改變波形蛋白表達(dá)抑制疾病進(jìn)展，延長患者的生存期。

[關(guān)鍵詞]?拉帕替尼；微波熱療；人類表皮生長因子受體2；晚期乳腺癌；波形蛋白；生存期

[中圖分類號(hào)]?R737.9??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.002

Efficacy?of?lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?in?the?treatment?of?HER2-positive?advanced?breast?cancer

ZHU?Yuefeng，?SONG?Jianwen，?DAI?Yanyan

Department?of?Breast?Surgery，?Huzhou?Central?Hospital，?Huzhou?313000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?of?lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?in?the?treatment?of?human?epidermal?growth?factor?receptor?2?（HER2）?positive?advanced?breast?cancer.?Methods?A?total?of?134?patients?with?HER2-positive?advanced?breast?cancer?treated?in?Huzhou?Central?Hospital?from?January?2019?to?January?2020?were?selected?and?divided?into?control?group?and?observation?group?according?to?the?lottery?method，?with?67?cases?in?each?group.?Both?groups?were?treated?with?lapatinib，?and?the?patients?of?observation?group?was?treated?with?microwave?hyperthermia?on?this?basis.?Tumor?markers?[carbohydrate?antigen?153?（CA153），?carcinoembryonic?antigen?（CEA），?tissue?peptide?antigen?（TPA）]，?the?number?of?circulating?tumor?cells?（CTC），?vimentin?expression?and?quality?of?life?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?The?clinical?efficacy?and?survival?status?of?two?groups?were?analyzed.?Results?After?treatment，?CA153，?CEA，?TPA，?the?number?of?CTC?and?vimentin?expression?in?two?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?and?the?quality?of?life?score?was?significantly?higher?than?before?treatment?（P<0.05）.?CA153，?CEA，?TPA，?the?number?of?CTC?and?vimentin?expression?in?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group，?and?the?quality?of?life?score?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（P<0.05）.?The?total?effective?rate?of?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?control?group?（χ2=5.350，?P=0.021）.?There?was?no?significant?difference?in?adverse?reactions?between?two?groups?（P>0.05）.?After?24?months?of?follow-up，?the?overall?survival?and?progression-free?survival?of?observation?group?were?significantly?longer?than?those?of?control?group，?and?the?24-month?cumulative?survival?rate?was?higher?than?that?of?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?has?a?good?effect?in?the?treatment?of?HER2-positive?advanced?breast?cancer，?which?can?change?vimentin?expression，?inhibit?disease?progression?and?prolong?the?survival?of?patients.

[Key?words]?Lapatinib;?Microwave?hyperthermia;?Human?epidermal?growth?factor?receptor?2;?Advanced?breast?cancer;?Vimentin;?Survival?time

2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約170萬例，發(fā)病率達(dá)24.3%，其中以人類表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）陽性乳腺癌發(fā)病率最高[1-2]。目前已相繼研制出多個(gè)HER2靶向藥物，曲妥珠單抗作為一線抗HER2陽性乳腺癌藥物具有一定效果，但其毒性和耐藥性一直是臨床所面臨的挑戰(zhàn)[3]。繼曲妥珠單抗之后拉帕替尼作為HER2靶向藥物應(yīng)用于臨床，可阻止乳腺癌的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[4]。微波熱療通過微波產(chǎn)生的熱量加熱腫瘤局部直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。研究顯示乳腺癌的進(jìn)展與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating?tumor?cell，CTC）進(jìn)入外周循環(huán)密切相關(guān)，波形蛋白作為CTC表型基因，在乳腺癌遷移中具有促進(jìn)作用[6]。本研究將拉帕替尼與微波熱療用于患者治療，并以波形蛋白表達(dá)狀況作為觀察指標(biāo)，為臨床HER2陽性晚期乳腺癌患者治療方案的選擇提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2020年1月于湖州市中心醫(yī)院就診的HER2陽性晚期乳腺癌患者134例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為HER2陽性晚期乳腺癌；②年齡≥18歲；③女性；④TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑤未合并其他部位原發(fā)腫瘤；⑥單側(cè)病變；⑦曲妥珠單抗耐藥；⑧晚期治療線數(shù)超過三線者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疾病急劇惡化，預(yù)計(jì)生存期<90d者；②藥物過敏者；③先天免疫系統(tǒng)障礙者；④依從性較差者。根據(jù)抽簽法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各67例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。患者及家屬均知曉并簽署知情同意書，本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：YTL20190689）。

1.2??治療方法

所有患者第1～28天口服拉帕替尼（注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20171251，生產(chǎn)廠商：Glaxo?Operations?UK?Limited，規(guī)格：0.25mg）1250mg/（次·d），28d為1個(gè)療程，服用4個(gè)療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合微波熱療，使用HG-2000I型微波熱療機(jī)，上下極板正對(duì)病灶中心加熱熱療，靶區(qū)溫度39～41℃，若患者出現(xiàn)不適，調(diào)整靶區(qū)溫度，1h/次，2次/周，7d為1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程。

1.3??指標(biāo)觀察

1.3.1??乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物??分別抽取患者治療前、治療4個(gè)療程后靜脈血3ml，3000轉(zhuǎn)/min離心10min分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)乳腺癌相關(guān)糖類抗原153（carbohydrate?antigen?153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic?antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue?peptide?antigen，TPA）等腫瘤標(biāo)志物水平。

1.3.2??CTC數(shù)量及波形蛋白??分別于患者治療前、治療4個(gè)療程后采集靜脈血7ml，分離單個(gè)核細(xì)胞，制備為細(xì)胞懸液，加Fc受體阻斷劑、上皮細(xì)胞黏附分子偶聯(lián)微珠，分選上皮細(xì)胞黏附分子陽性細(xì)胞，樣本使用抗CD45、上皮細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞角蛋白抗體標(biāo)記，CD45-/上皮細(xì)胞黏附分子+/細(xì)胞角蛋白+的細(xì)胞定義為CTC，計(jì)算CTC數(shù)量。使用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)其表型波形蛋白表達(dá)量，獲得細(xì)胞RNA，反應(yīng)體系：引物序列1μl，TaqMan?10μl，cDNA?1.33μl，加無核酸酶水至20μl，45個(gè)循環(huán)，使用2-??Ct計(jì)算波形蛋白表達(dá)量。

1.3.3??臨床療效??治療4個(gè)療程后根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解：病灶完全消失，且至少維持4周；部分緩解：病灶兩徑乘積減少50%以上，至少維持4周；疾病穩(wěn)定：病灶兩徑乘積減少25%；疾病進(jìn)展：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)或有新病灶。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.4??不良反應(yīng)??統(tǒng)計(jì)患者的惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5??生存質(zhì)量??采用漢化版乳腺癌生存質(zhì)量量表[8]評(píng)價(jià)患者治療前、治療4個(gè)療程后的生存質(zhì)量，該量表采用5級(jí)評(píng)分法，評(píng)分越高提示生存質(zhì)量越好。

1.3.6??隨訪??患者療程結(jié)束后，每3個(gè)月進(jìn)行1次電話或門診隨訪，共隨訪8次，統(tǒng)計(jì)總生存期、無進(jìn)展生存期、24個(gè)月累積生存率。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用Log-Rank檢測(cè)進(jìn)行生存期分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)比較

治療前，兩組患者的CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4個(gè)療程后，兩組患者的CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的CTC數(shù)量、波形蛋白表達(dá)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.2??兩組患者的乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者的CA153、CEA、TPA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4個(gè)療程后，兩組患者的CA153、CEA、TPA水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.3??兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=5.350，P=0.021），見表4。

2.4??兩組患者的不良反應(yīng)比較

兩組患者的不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

2.5??兩組患者的生存質(zhì)量比較

治療前，兩組患者的生存質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4個(gè)療程后，兩組患者的生存質(zhì)量評(píng)分均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的生存質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表6。

2.6??兩組患者的生存情況比較

隨訪24個(gè)月，對(duì)照組3例患者失訪，觀察組5例患者失訪。觀察組患者的總生存期、無進(jìn)展生存期均顯著長于對(duì)照組（P<0.05），24個(gè)月累積生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表7。

3??討論

雖然目前乳腺癌的診療手段已取得一定的進(jìn)步，但仍有部分患者在確診時(shí)已為晚期。HER2陽性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，大多預(yù)后較差，這可能與HER2的促癌細(xì)胞增殖、分化作用有關(guān)[9-11]。既往常將曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的治療，但易發(fā)生曲妥珠單抗耐藥，而拉帕替尼與曲妥珠單抗作用機(jī)制不同，可通過抑制HER2和表皮生長因子受體活性降低HER2陽性乳腺癌耐藥風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。研究認(rèn)為拉帕替尼通過阻斷HER2、表皮生長因子受體表達(dá)及配體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)、依賴性信號(hào)傳導(dǎo)影響病灶微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[14-16]。臨床已證實(shí)拉帕替尼可延長HER2陽性乳腺癌患者的生存期[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)4個(gè)療程拉帕替尼干預(yù)后，患者的腫瘤標(biāo)志物水平降低，CTC數(shù)量減少，提示拉帕替尼具有抑制HER2陽性乳腺癌細(xì)胞增殖的作用。

微波熱療具有操作簡單、定向殺滅腫瘤細(xì)胞、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于多種惡性腫瘤的輔助治療。微波熱療過程中，電磁微波透過組織后引起細(xì)胞內(nèi)分子、離子快速運(yùn)動(dòng)，升高細(xì)胞局部溫度改變細(xì)胞生存環(huán)境，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[19-20]。微波熱療除具有殺滅腫瘤細(xì)胞的作用外，還可作用于免疫系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)免疫損傷，提高患者免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力[21-23]。本研究結(jié)果顯示，與單純使用拉帕替尼治療的患者相比，使用微波熱療聯(lián)合拉帕替尼治療的患者腫瘤標(biāo)志物水平降低更顯著，且生存期明顯延長。究其原因：微波熱療通過局部加熱殺滅腫瘤細(xì)胞，起到抗腫瘤進(jìn)展的作用，從而表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物水平降低，生存周期延長；在HER2陽性晚期乳腺癌患者使用拉帕替尼的基礎(chǔ)上加用微波熱療可進(jìn)一步增強(qiáng)拉帕替尼的作用。

HER2陽性晚期乳腺癌復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，此類患者生存期較短。CTC在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用[24]。CTC具有半衰期短、釋放后易被消除等特點(diǎn)，在腫瘤組織不穩(wěn)定和外界刺激下脫離原發(fā)病灶，成功逃避免疫監(jiān)視滲透到靶器官中，在靶器官定植后促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[25]。研究發(fā)現(xiàn)CTC由特定細(xì)胞、多種基因組和多種表型共同組成，而非單一細(xì)胞種群，可經(jīng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[26]。而波形蛋白作為重要的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子，是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)形成的重要成分，在介導(dǎo)CTC定植靶器官中具有重要意義[27]。既往研究表明乳腺癌中波形蛋白隨臨床分期的增加和病灶轉(zhuǎn)移升高，是促進(jìn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的CTC數(shù)量明顯減少，波形蛋白表達(dá)量顯著降低，說明微波熱療聯(lián)合拉帕替尼可通過抑制CTC上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而減少靶器官定植，進(jìn)而發(fā)揮抑制乳腺癌進(jìn)展的作用。與單一拉帕替尼治療相比，拉帕替尼聯(lián)合微波熱療并未增加不良反應(yīng)事件，提示拉帕替尼聯(lián)合微波熱療在HER2陽性晚期乳腺癌治療中安全可行。

綜上所述，HER2陽性晚期乳腺癌患者使用拉帕替尼聯(lián)合微波熱療效果理想，可減少CTC數(shù)量，改變波形蛋白表達(dá)，起到抑制疾病進(jìn)展、延長患者生存期的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–02）

（修回日期：2024–05–20）