WBSCR22在腫瘤惡性生物學(xué)行為中的研究進展

王莉 趙海燕

本期導(dǎo)讀??目前，中國的惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)持續(xù)上升，2022年估計的惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡人數(shù)與前幾年相比有所增加，惡性腫瘤每年所致的醫(yī)療花費超過2200億，腫瘤仍是中國的重大公共衛(wèi)生問題。腫瘤發(fā)病人數(shù)的增長一是歸因于人口老齡化，二是隨著公眾腫瘤預(yù)防意識的提升和更便捷的醫(yī)療條件，越來越多的居民主動參加腫瘤體檢及國家篩查早診早治項目，更多的腫瘤病例被及時檢出。死亡數(shù)的增長則更多是由于人口老齡化導(dǎo)致的。雖然在腫瘤篩查和治療方面已取得較大進展，但腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制復(fù)雜，至今仍未完全明確。本期特別關(guān)注從鋅指蛋白對腫瘤干細胞的調(diào)控作用、WBSCR22和P2X7變異體對腫瘤生物學(xué)行為的影響、Warburg效應(yīng)在腫瘤耐藥中的作用等多個方面闡述腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、耐藥等病理機制，為臨床尋找新的治療靶點提供參考。

[摘要]?Williams-Beuren綜合征染色體區(qū)域22（Williams-Beuren?syndrome?chromosome?region?22，WBSCR22）是一種核糖體RNA甲基轉(zhuǎn)移酶，參與核糖體的成熟過程。近年來，越來越多的研究表明RNA修飾在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用；WBSCR22參與腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲過程，但其在腫瘤惡性生物學(xué)行為中的具體作用機制尚未完全明確。本文對WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用機制進行綜述，旨在從惡性腫瘤發(fā)生的RNA修飾角度為控制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移及尋找新的治療分子靶點等提供理論參考。

[關(guān)鍵詞]?惡性腫瘤；Williams-Beuren綜合征染色體區(qū)域22；RNA修飾

[中圖分類號]?R730.23??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.028

惡性腫瘤已成為危害中國公民健康的三大疾病之一。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年中國惡性腫瘤死亡病例數(shù)為241.35萬例，其中男性患者死亡153.07萬例，女性患者死亡88.28萬例[1]。受人口老齡化、不健康生活方式、食品安全和生態(tài)環(huán)境破壞等因素影響，中國腫瘤的發(fā)病率持續(xù)升高。Williams-Beuren綜合征染色體區(qū)域22（Williams-Beuren?syndrome?chromosome?region?22，WBSCR22）是一種核糖體RNA（ribosomal?RNA，rRNA）甲基轉(zhuǎn)移酶，亦是可促進核糖體成熟的調(diào)節(jié)因子[2]?，F(xiàn)已證實WBSCR22與腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移和凋亡有關(guān)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、化療藥物耐受及代謝異常等過程。本文對WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用機制研究進展作一綜述，旨在從惡性腫瘤發(fā)生的RNA修飾作用角度為控制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移及尋找新的治療分子靶點等提供理論參考。

1??WBSCR22的結(jié)構(gòu)與功能

WBSCR22是Williams-Beuren綜合征中缺失的26個染色體區(qū)域基因之一，位于第7對染色體長臂近端（7q11.23）。Williams-Beuren綜合征由染色體7q11.23區(qū)域間質(zhì)缺失或重復(fù)引起，具有復(fù)雜的表型特征[3]。WBSCR22包含一個核定位信號域和一個S-腺苷基甲硫氨酸依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶折疊[4]。WBSCR22是一種rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，是rRNA上的N7-甲基鳥苷修飾，參與前rRNA的加工及核糖體40S亞基的生物合成[5]。WBSCR22可介導(dǎo)人18S?rRNA中G1639的N7-甲基化[6]。WBSCR22影響18S?rRNA加工的后期步驟。WBSCR22的消耗對18S?rRNA合成的動力學(xué)有較強影響。WBSCR22的消耗可延遲18S?rRNA的形成[7]。WBSCR22在40S亞基生物發(fā)生中的功能與其作為RNA甲基轉(zhuǎn)移酶的功能無關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)WBSCR22與TRMT112（tRNA?methyltransferase?activator?subunit?11-2）協(xié)作，并通過26S蛋白酶體泛素化途徑降解[8]。WBSCR22可調(diào)控組蛋白甲基化，如糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白啟動子中組蛋白3賴氨酸79（H3K79）和H3K9甲基化[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)WBSCR22通過啟動子區(qū)域核心組蛋白H3K9甲基化抑制鋅指蛋白Zac1表達，進一步抑制p53轉(zhuǎn)錄活性，抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[4]。

2??WBSCR22相關(guān)調(diào)節(jié)因子及調(diào)節(jié)機制

2.1??協(xié)同TRMT112

TRMT112是一種進化保守型蛋白，可作為參與rRNA、轉(zhuǎn)運RNA、DNA和蛋白質(zhì)甲基化的不同甲基轉(zhuǎn)移酶的輔助因子[10]。WBSCR22和TRMT112存在于核質(zhì)中，TRMT112是WBSCR22的交互伙伴，可增強WBSCR22的穩(wěn)定性；WBSCR22與TRMT112形成異二聚體甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，參與前rRNA的加工及核糖體40S亞基的生物合成，同時發(fā)揮監(jiān)視作用，識別錯誤組裝的核糖體并快速清除[7]。

2.2??抑制Zac1

鋅指蛋白Zac1是一種C2H2鋅指轉(zhuǎn)錄因子，通過G1期阻滯和誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)揮抗細胞增殖的作用[11]。WBSCR22的表達水平與Zac1呈負相關(guān)。WBSCR22通過抑制p53共激活因子Zac1抑制p53依賴性細胞凋亡，促進脈管系統(tǒng)腫瘤細胞的存活[4]。

2.3??負向調(diào)節(jié)ISG15

干擾素刺激基因15（interferon-stimulated?gene?15，ISG15）是一種參與蛋白酶體降解的泛素修飾蛋白。在胰腺癌中，ISG15是WBSCR22的下游靶點，WBSCR22可負向調(diào)節(jié)ISG15轉(zhuǎn)錄，過表達WBSCR22可顯著降低ISG15啟動子的活性，使ISG15水平顯著降低[12]。

2.4??調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體

WBSCR22是一種新型的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，通過控制新型糖皮質(zhì)激素受體對靶點的作用，影響或執(zhí)行新型糖皮質(zhì)激素受體指導(dǎo)的組蛋白甲基化，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的功能。WBSCR22可結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體共激活因子GRIP1，但并不與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）通過驅(qū)動保守賴氨酸殘基的泛素化抑制WBSCR22蛋白的表達，而WBSCR22的抑制可進一步抑制胰島素激素受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。

2.5??WBSCR22參與調(diào)控細胞鐵死亡

WBSCR22基因的表達可影響細胞中過氧化物的水平，但并不影響Fe2+濃度。WBSCR22可抑制脂質(zhì)過氧化物的清除，使過氧化物蓄積于細胞內(nèi)，進而促進細胞鐵死亡。WBSCR22可作用于細胞膜上胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)Xc-轉(zhuǎn)運體，作用于線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道等，調(diào)控細胞鐵死亡[13]。

2.6??調(diào)控自然殺傷細胞

研究證實WBSCR22是微RNA（microRNA，miRNA）-146b-5p的直接靶標，二者呈負向調(diào)節(jié)。過表達miR-146b-5p可抑制WBSCR22的表達，而WBSCR22的表達一旦恢復(fù)便顯著逆轉(zhuǎn)miR-146b-5p的過表達[14]。miR-146a通過靶向抑制核因子κB信號通路調(diào)節(jié)自然殺傷細胞中IFN-γ的產(chǎn)生，進而調(diào)控自然殺傷細胞的活性狀態(tài)，兩者相互作用對腫瘤細胞的殺傷及促進凋亡等過程起重要作用[15]。

3??WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用

3.1??宮頸癌

研究發(fā)現(xiàn)敲除WBSCR22的宮頸癌細胞較未敲除WBSCR22的對照細胞生長得慢，提示W(wǎng)BSCR22對宮頸癌細胞生長至關(guān)重要。核糖體合成與細胞生長緊密相關(guān)。腫瘤細胞分裂活動較為活躍，其對核糖體的需求更高，敲除WBSCR22導(dǎo)致核糖體合成受限，腫瘤細胞生長變緩[16]。

3.2??膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，起源于腦部神經(jīng)外胚層，其惡性程度高、血管豐富，且與正常腦組織無明顯界限，是神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后較差的腫瘤。研究顯示W(wǎng)BSCR22在腦膠質(zhì)瘤細胞中表達越高，患者的預(yù)后越差，提示W(wǎng)BSCR22是反映腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的不良指標[17]。WBSCR22的過表達促進膠質(zhì)瘤細胞的生長、侵襲和遷移。此外，研究發(fā)現(xiàn)WBSCR22下調(diào)降低神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中β-連環(huán)蛋白和周期蛋白D1的水平。當WBSCR22過表達時，觀察到相反的效果，提示W(wǎng)BSCR22在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中對腫瘤發(fā)揮促進作用[18]。

3.3??胰腺癌

Khan等[12]研究發(fā)現(xiàn)WBSCR22的過表達在體內(nèi)和體外研究中均可顯著抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制腫瘤發(fā)生，且WBSCR22的表達水平與胰腺癌患者的總生存率相關(guān)，其可作為胰腺癌預(yù)后的預(yù)測因子之一。

3.4??結(jié)直腸癌

WBSCR22在結(jié)直腸癌組織的表達顯著升高。高表達WBSCR22的結(jié)直腸癌患者總生存期顯著短于低表達者，WBSCR22高表達是結(jié)直腸癌患者總生存的獨立風(fēng)險預(yù)測因子。奧沙利鉑是結(jié)直腸癌治療的主要化療藥物，奧沙利鉑耐藥是影響結(jié)直腸癌療效的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)WBSCR22可使結(jié)直腸癌細胞對奧沙利鉑敏感，抑制WBSCR22可能是降低結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑耐藥的潛在治療策略[19]。

3.5??乳腺癌

WBSCR22在浸潤性乳腺癌中呈高表達。WBSCR22高表達可促進乳腺癌向肺和肝臟轉(zhuǎn)移，其機制是WBSCR22的異位表達可促進脈管系統(tǒng)腫瘤細胞的存活，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，但并不影響腫瘤細胞的增殖；而敲低乳腺癌細胞中的WBSCR22可減少腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[4]。

3.6??肝癌

在一項研究DNA甲基化影響肝癌細胞凋亡和細胞周期進程的研究中，篩選出包含WBSCR22在內(nèi)的6種基因，上述6種基因可參與細胞增殖、細胞分化、細胞周期進程、信號傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA和RNA修飾等生物學(xué)過程，其在肝癌中的低甲基化表明其可作為新的抗腫瘤靶標。WBSCR22的缺失可導(dǎo)致腫瘤細胞的生長和侵襲性減弱，但其具體作用機制尚需進一步驗證[20]。

3.7??食管癌

異常代謝是食管癌發(fā)生的主要驅(qū)動力之一。食管癌基因和代謝物通路研究發(fā)現(xiàn)，在5個食管癌預(yù)后基因中，WBSCR22位于代謝網(wǎng)絡(luò)中心，高表達WBSCR22者的生存時間顯著短于低表達者[21]。

3.8??肺癌

在非小細胞肺癌中，WBSCR22的表達水平升高。在一項WBSCR22對化療藥物敏感度的研究中，敲低非小細胞肺癌細胞H1299和H460中的WBSCR22，發(fā)現(xiàn)6種化療藥物的敏感度差異較大，提示W(wǎng)BSCR22對化療藥物敏感度的影響取決于細胞類型和抗腫瘤藥物。這可能與WBSCR22通過抑制p53依賴性細胞凋亡、促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移相關(guān)[2]。

3.9??骨髓瘤

一項關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤基因組規(guī)模的致死率研究證實，WBSCR22是影響多發(fā)性骨髓瘤細胞存活的主要基因之一，WBSCR22在正常個體和原發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤中的表達水平均上調(diào)，其可促進多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖和活性。在功能測試中，WBSCR22的缺失可抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖，WBSCR22是多發(fā)性骨髓瘤細胞的特異性脆弱基因，有作為潛在治療靶點的潛力[22]。

4??小結(jié)與展望

綜上所述，WBSCR22在大多數(shù)惡性腫瘤中高表達，可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤細胞對奧沙利鉑耐藥；而抑制WBSCR22后腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力減弱。研究表明，WBSCR22的表達水平在不同類型的腫瘤中均出現(xiàn)上調(diào)，敲除WBSCR22可抑制宮頸癌、膠質(zhì)瘤、肝癌等多種腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。但在胰腺癌中，WBSCR22的過表達卻可抑制胰腺癌細胞的增殖。WBSCR22在腫瘤中的作用機制不盡相同，尚需進一步研究。WBSCR22可作為新型的腫瘤診斷和預(yù)后標志物，并有望成為腫瘤治療的新靶點。但目前還存在一些亟需解決的難題：①WBSCR22在惡性腫瘤中的具體作用機制尚不清楚；②對WBSCR22及其相關(guān)調(diào)控機制缺乏全面深入的研究；③尚未發(fā)現(xiàn)高效且特異的WBSCR22抑制成分。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–12）

（修回日期：2024–05–19）