嘌呤能配體門控離子通道7變異體在腫瘤中的研究進(jìn)展

李嘉萌 劉永瑄 盛開雯 余立華

[摘要]?嘌呤能配體門控離子通道7（purinergic?ligand-gated?ion?channel?7，P2X7）是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的腺苷三磷酸配體門控離子通道。在腫瘤微環(huán)境中，大量腺苷三磷酸因細(xì)胞凋亡而釋放，P2X7被持續(xù)激活，進(jìn)而進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。人P2X7基因具有高度多態(tài)性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其存在多種剪接變異體。本文主要概述P2X7變異體在腫瘤細(xì)胞生長和凋亡中的作用機(jī)制，為研發(fā)新型抗腫瘤靶向藥物提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?嘌呤能配體門控離子通道7；變異體；腫瘤；作用機(jī)制

[中圖分類號]?R730??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.032

P2嘌呤能受體是由核苷酸激活的質(zhì)膜蛋白，分為代謝型P2Y受體和離子型P2X受體[1]。P2嘌呤能受體可在胞外腺苷三磷酸（adenosine?triphosphate，ATP）的作用下被激活，引起Na+、K+、Ca2+等離子內(nèi)流，激活一系列細(xì)胞內(nèi)下游反應(yīng)，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡[2]。嘌呤能配體門控離子通道7（purinergic?ligand-gated?ion?channel?7，P2X7）是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的ATP配體門控離子通道。P2X7有多種亞型，表達(dá)于骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺腺癌和急性髓系白血病等多種類型腫瘤細(xì)胞中[3-7]。P2X7B廣泛表達(dá)于正常組織中，其在免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)高于P2X7A[8]。P2X7J表達(dá)于宮頸癌細(xì)胞中[9]。P2RX7-V3表達(dá)于葡萄膜黑色素瘤中[10]。非功能性P2X7（non-functional?P2X7，nf-P2X7）表達(dá)于乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌和基底細(xì)胞癌等細(xì)胞中，但在正常組織細(xì)胞膜上未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)[11]。P2X7的剪接變異體在不同組織中表達(dá)的差異與P2X7變異體功能相關(guān)。

1??P2X7嘌呤能受體的結(jié)構(gòu)

人P2X7基因位于12號染色體，由13個外顯子組成，全長（P2X7A）包含595個氨基酸，由一個大的細(xì)胞外環(huán)、兩個ATP結(jié)合位點、兩個α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1和TM2）及細(xì)胞內(nèi)N端和延伸的C端尾部組成[12]。其中，N端較短（含30個氨基酸），其序列高度保守，具有調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流的作用[13]；C端含有200個氨基酸，該結(jié)構(gòu)域不同位置的突變與多種生理功能喪失有關(guān)[12-13]。

P2X7具有高度多態(tài)性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種P2X7變異體（P2X7B～P2X7J）。P2X7B在第10和第11外顯子之間插入一個內(nèi)含子從而產(chǎn)生一個新的終止子，導(dǎo)致P2X7B缺少全長受體的最后171個氨基酸，但在跨膜結(jié)構(gòu)域TM2之后含有18個氨基酸[2]。P2X7C～P2X7F缺乏編碼細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的外顯子。P2X7C和P2X7E在第10和第11外顯子之間含有與P2X7B相同的內(nèi)含子。P2X7G和P2X7H位于外顯子2和外顯子3之間的內(nèi)含子中包含一個額外的外顯子（稱為外顯子N3），新引入的起始密碼子可導(dǎo)致跨膜結(jié)構(gòu)域TM1蛋白翻譯出現(xiàn)問題[2]。P2X7I位于外顯子1和2之間的內(nèi)含子出現(xiàn)罕見點突變，形成一個空等位基因[14]。P2X7J缺少第8外顯子，不表達(dá)截斷之后的258個氨基酸，包括羧基末端的10個氨基酸。P2X7J是非功能性的。當(dāng)P2X7J與P2X7A共表達(dá)時，可形成非功能性P2X7A/P2X7J異型受體。P2X7J在正常和宮頸癌組織中均表達(dá)，且在宮頸癌組織中表達(dá)水平較高，提示該變異體可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受ATP介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的影響[9]。在嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)剪接變體P2X7K，其產(chǎn)生是由于外顯子1和外顯子2之間的內(nèi)含子中插入額外的外顯子，導(dǎo)致P2X7K在第一個跨膜結(jié)構(gòu)域具有交替的N端，因此在激動劑作用下可提高其形成大孔的敏感性[15]。

2??P2X7變異體在腫瘤中的作用機(jī)制

P2X7的各變異體均與細(xì)胞增殖失調(diào)有關(guān)，但各變異體的功能和作用機(jī)制存在差異。P2X7A作為全長受體對細(xì)胞增殖有雙相調(diào)節(jié)作用。在腫瘤微環(huán)境等高濃度胞外ATP刺激下，P2X7A可通過形成胞膜大孔引起細(xì)胞凋亡。在一些實體腫瘤細(xì)胞中，P2X7A可激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular?signal-regulated?kinase，ERK）1/2等信號通路，通過調(diào)節(jié)下游細(xì)胞因子、核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。P2X7A在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用?；赑2X7各變異體是全長P2X7A的選擇性剪接理論，可認(rèn)為P2X7各變異體在結(jié)構(gòu)上保持高度同源性，在功能上也有相似之處：P2X7B、P2X7J、P2X7L和nf-P2X7可使細(xì)胞喪失大孔形成的功能，P2X7A和P2X7B可調(diào)節(jié)線粒體代謝進(jìn)而影響細(xì)胞代謝，P2X7K可改變細(xì)胞膜的通透性，P2X7B和P2X7J通過與P2X7A形成異源三聚體而免受P2X7誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.1??P2X7A

P2X7A可促進(jìn)細(xì)胞增殖，參與細(xì)胞死亡。P2X7A被病理條件下釋放的高水平ATP激活，細(xì)胞內(nèi)K+水平降低導(dǎo)致前體胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-1裂解為caspase-1，前體白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和前體IL-18轉(zhuǎn)化為成熟的IL-1β和IL-18，從而激活炎癥小體NLRP3[12]。P2X7A可介導(dǎo)胞膜大孔的形成，引起細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。同時，大孔開放也可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物的攝取。研究發(fā)現(xiàn)P2X7A可在增加急性髓系白血病細(xì)胞對柔紅霉素通透性中發(fā)揮作用，促進(jìn)化療藥物的進(jìn)入，從而提高其毒性；急性髓系白血病復(fù)發(fā)患者經(jīng)化療后，P2X7A水平有所降低[14]。

近年來，P2X7A被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。P2X7A表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和胸腺細(xì)胞等造血和免疫細(xì)胞中。在多種實體腫瘤中，P2X7A的表達(dá)水平和活性都有所增加。在急、慢性髓系白血病患者中發(fā)現(xiàn)P2X7A過表達(dá)[14]。既往研究表明，P2X7A可促進(jìn)人胰腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、膠質(zhì)瘤細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和前列腺癌細(xì)胞的增殖和生長[16-20]。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，細(xì)胞外ATP激活P2X7A后，PI3K/Akt信號通路活性增加，Akt/缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible?factor-1α，HIF-1α）軸被激活，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平升高；同時，細(xì)胞內(nèi)Akt可抑制參與細(xì)胞凋亡調(diào)控過程的糖原合成酶激酶-3β活性[19]。P2X7A的激活可增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力；在前列腺癌和卵巢癌細(xì)胞中，P2X7A也可通過激活PI3K/Akt信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[17，20]。在胰腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞及膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，P2X7A的激活可活化ERK1/2，ERK1/2及其介導(dǎo)的信號通路可作用于AP-1、核因子кB等核轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起中介和放大信號的作用[16-18，20]。同時，P2X7A還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝影響細(xì)胞增殖。低水平ATP激活P2X7A后，可誘導(dǎo)Ca2+穿過質(zhì)膜進(jìn)入線粒體，增加線粒體膜電位，提高糖酵解速率和氧化磷酸化效率，有助于ATP的合成代謝反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在生長因子供應(yīng)有限的條件下生長；而高水平ATP激活P2X7A后，可導(dǎo)致線粒體破裂和細(xì)胞死亡[21]。

2.2??P2X7B

P2X7B與P2X7A的組織分布相似，其在大多數(shù)組織中的表達(dá)水平與P2X7A相當(dāng)甚至更多[22]。P2X7B除無法形成質(zhì)膜大孔外，其可介導(dǎo)其他所有依賴P2X7A的反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞外ATP水平升高時，P2X7A可形成質(zhì)膜大孔，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而在這種條件下，P2X7B不僅不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還會進(jìn)一步刺激細(xì)胞增殖。因此，相較于P2X7A，P2X7B具有更強(qiáng)的促細(xì)胞增殖作用。

在轉(zhuǎn)染P2X7B的HEK293細(xì)胞中，P2X7B的激活可增加細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放量；Ca2+可與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活活化T細(xì)胞核因子胞漿1型，激活下游信號通路，從而促進(jìn)HEK293的細(xì)胞增殖[8.23]。與同時轉(zhuǎn)染P2X7A和P2X7B的骨肉瘤細(xì)胞相比，僅表達(dá)P2X7B的骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)骨保護(hù)素顯著增高，可更大程度降低RANK-L與骨保護(hù)素比值，從而增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的侵襲性[3]。研究表明P2X7B還可與P2X7A在質(zhì)膜中形成異源三聚體，這種異源三聚體可顯著增強(qiáng)P2X7A的功能[8]。

2.3??P2X7H

P2X7H又稱為P2X7-V3，其被認(rèn)為是一種與腫瘤高度相關(guān)的可變剪接亞型，參與腫瘤的血管生成、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等過程[24]。P2X7H被證實是促進(jìn)葡萄膜黑色素瘤發(fā)生的重要致癌因子，其可通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路活性，介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。在體外和體內(nèi)實驗中，敲除P2X7H基因均可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[10]。

2.4??P2X7J

P2X7J已被證實表達(dá)于宮頸癌細(xì)胞中[9]。P2X7J是P2X7A的天然截短變異體之一。相對于P2X7A，P2X7J缺少羧基末端、第二跨膜結(jié)構(gòu)域TDM2和細(xì)胞外環(huán)遠(yuǎn)端1/3部分。這種變異體被認(rèn)為可保護(hù)宮頸癌細(xì)胞免受P2X7誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。在Feng等[25]的研究中，P2X7J變異體與P2X7A以異源寡聚化形式結(jié)合并形成非功能性P2X7低聚物，該低聚物使P2X7A喪失誘導(dǎo)P2X7依賴性細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制在于P2X7J和P2X7A的共表達(dá)可阻斷細(xì)胞凋亡和孔形成，抑制P2X7受體激動劑BzATP激活的Ca2+內(nèi)流，從而保護(hù)宮頸癌細(xì)胞免受P2X7誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的作用。

與正常宮頸組織相比，P2X7各變異體在人宮頸鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)也支持上述結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，盡管P2X7J在人宮頸鱗狀細(xì)胞癌和正常宮頸組織的裂解物中表達(dá)水平相當(dāng)，但P2X7A在人宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著低于正常宮頸組織?；赑2X7A在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)減少有利于P2X7J/?P2X7A異源寡聚體復(fù)合物的形成這一發(fā)現(xiàn)，單獨或相對于P2X7J測定P2X7A在細(xì)胞中的含量或許可為腫瘤的診療提供新線索[25]。

2.5??P2X7K

在小鼠等嚙齒類動物中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種新的剪接變體P2X7K。相較于P2X7A，P2X7K對激動劑有更高的敏感性，可快速觸發(fā)膜通透性的改變；P2X7K在脾淋巴細(xì)胞中的表達(dá)更有選擇性，其N端結(jié)構(gòu)域的改變可影響孔內(nèi)Ca2+通道區(qū)分滲透性陽離子的能力。P2X7A是低親和力的嘌呤能受體，需要毫摩爾濃度級的ATP才能完全將其激活。相比之下，P2X7K可被微摩爾濃度級的ATP完全激活，從而產(chǎn)生較P2X7A更微弱的Ca2+電流。因此，這一功能可視作防止鈣超載對細(xì)胞增殖產(chǎn)生不利影響的安全閥[26]。

2.6??P2X7L

P2X7L在信使RNA水平缺失外顯子7和外顯子8，這使得天冬酰胺292和精氨酸294殘基被切除，這兩個殘基可與人P2X7配體結(jié)合位點ATP相互作用，殘基被切除后P2X7L缺乏ATP的結(jié)合位點。在被P2X7L和P2X7A雙重轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中，P2X7A和P2X7L的共表達(dá)對胞外ATP的刺激僅表現(xiàn)出吞噬功能，而不具有質(zhì)膜出泡、細(xì)胞死亡、通道或膜孔形成等功能[27]。

2.7??nf-P2X7

nf-P2X7在尿路上皮癌、腎癌、結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌、肉瘤和胸膜癌中均有表達(dá)。nf-P2X7是P2X7A的錯誤折疊形式，其保留P2X7A的離子通道和營養(yǎng)功能，但不具有P2X7A形成胞膜大孔的功能，可支持腫瘤細(xì)胞生存，有利于腫瘤細(xì)胞的生長[28]。在無ATP刺激的條件下，nf-P2X7常以胞內(nèi)蛋白的形式存在于胞漿內(nèi)。當(dāng)細(xì)胞暴露于高濃度ATP時，胞內(nèi)的nf-P2X7可轉(zhuǎn)運至胞膜上，上調(diào)nf-P2X7在胞膜上的表達(dá)水平，下調(diào)P2X7A表達(dá)水平，抑制胞膜大孔的形成，減少腫瘤細(xì)胞的凋亡[28]。

nf-P2X7的表達(dá)水平隨腫瘤級別的變化而變化。在前列腺癌中，nf-P2X7展示出區(qū)分潛在和侵襲性腫瘤的潛力。正常前列腺組織缺乏nf-P2X7，而分化良好的前列腺癌組織內(nèi)表達(dá)中等密度的nf-P2X7。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹蟹只虻头只癄顟B(tài)時，nf-P2X7的密度增加。在生長非常緩慢的低級別前列腺癌中，nf-P2X7幾乎完全為細(xì)胞內(nèi)的受體表達(dá)模式，而浸潤性前列腺癌患者質(zhì)膜和基底細(xì)胞表面nf-P2X7密度顯著升高[29]。因此，胞膜nf-P2X7表達(dá)的上調(diào)可能是P2X7變異體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的原因之一。

3??小結(jié)

近年來，越來越多的研究證實P2X7變異體與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前，關(guān)于P2X7變異體和nf-P2X7亞型的研究表明，既保留P2X7的促細(xì)胞增殖功能且無法形成胞膜大孔的變異體在腫瘤組織的高侵襲性中發(fā)揮重要作用。因此，繼續(xù)深入探索P2X7變異體在腫瘤細(xì)胞增殖中的作用機(jī)制，可為新型抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)提供更多可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–12）

（修回日期：2024–05–21）