肝癌TACE術(shù)后生存期小于1年及大于3年的相關(guān)影響因素分析

吳梅梅

[摘要] 目的 探討肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）后小于1年及大于3年生存期的影響因素。 方法 收集采用TACE治療肝癌患者的臨床資料，按生存期分組，對各變量進(jìn)行單因素方差分析，采用多因素Cox逐步回歸分析影響生存期的因素。 結(jié)果 單因素方差分析與生存期有關(guān)的因素有：年齡、門靜脈癌栓、腫瘤縮小率、AFP狀態(tài)、癌灶類型和分布、治療次數(shù)、腫瘤數(shù)目、癌灶占據(jù)率、碘油沉積率、Child-Pugh分級、BCLC臨床分期、有無假包膜；多因素分析與生存期顯著相關(guān)的變量為：Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、 BCLC臨床分期。 結(jié)論 除了Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、 BCLC臨床分期為中位生存期獨(dú)立危險(xiǎn)性因素外，AFP變化、腫瘤數(shù)目、年齡為生存期小于1年的相對危險(xiǎn)性因素；腫瘤縮小率、癌灶占據(jù)率為大于36個(gè)月的生存期相對危險(xiǎn)性因素。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；化療栓塞；生存期；回歸分析

[中圖分類號] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）32-0026-04

對于不能手術(shù)切除的 HCC（肝細(xì)胞癌）患者，TACE已成為目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)姑息性治療方法，能夠顯著延長患者生存期[1]。采用 TACE治療 HCC，其適應(yīng)證的選擇是治療成功與否的關(guān)鍵因素。在此方面，國內(nèi)外學(xué)者作了大量的探究，尤以3～6個(gè)月、1年、2年、3年、5年作為存活長和短的時(shí)間比對點(diǎn)，而以生存期少于1年及大于3年這兩個(gè)時(shí)間界限分析和研究與之相關(guān)影響因素的較為少見，且由于側(cè)重點(diǎn)及選擇的參數(shù)不同，結(jié)果不盡相同。因此，本研究分別選取肝癌TACE術(shù)后按生存期小于1年及大于3年的兩類患者的資料行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以期為原發(fā)性肝癌患者制定合理的治療方案及估計(jì)介入治療預(yù)后提供補(bǔ)充和參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2014年1月在福州南京軍區(qū)總醫(yī)院及福州市第二醫(yī)院肝膽內(nèi)科治療的、資料完整的TACE治療后存活6～12個(gè)月（1組）及存活大于36個(gè)月（2組）的原發(fā)性肝癌患者各60例。1組中男48例、女12例，平均年齡（53.9±5.8）歲。2組中男41例、女19例，平均年齡（48.9±6.2）歲。術(shù)前行CT增強(qiáng)檢查明確病因、腫瘤形態(tài)、大小、數(shù)目、有無門靜脈癌栓、有無假包膜、Child-Pugh分級、BCLC臨床分期、AFP（甲胎蛋白）水平及治療后碘油沉積情況等。入選的患者排除合并嚴(yán)重的心、腎功能障礙及肝外轉(zhuǎn)移者，均未行手術(shù)切除或局部消融治療，無大量腹水、惡病質(zhì)者；無癌栓完全阻塞門靜脈主干以及嚴(yán)重凝血功能障礙等。

1.2 方法

120例患者均符合2011年衛(wèi)生部下發(fā)的原發(fā)性肝癌診治指南的適應(yīng)證及無相應(yīng)禁忌證[2]，行肝動(dòng)脈造影及TACE術(shù)[3]。依據(jù)患者體表面積，按腫瘤大小及肝功能等情況確定藥物用量，包括卡鉑、順鉑或奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素C[4]等。選用超液化碘油和明膠海綿栓塞劑，藥物劑量按腫瘤大小、分布及肝功能情況決定。術(shù)后常規(guī)保肝、輸液水化及病因治療等處理。TACE術(shù)后1個(gè)月影像學(xué)（CT/MRI/B超）復(fù)查了解腫瘤縮小率、碘油沉積率等。

1.3 觀察指標(biāo)

所選患者均通過門診或電話進(jìn)行隨訪，詳細(xì)了解治療指標(biāo)情況、生存時(shí)間狀況、死亡原因。以生存期分類分析TACE術(shù)后各相關(guān)影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分別搜集1組、2組共120例17項(xiàng)可能與預(yù)后相關(guān)的觀察指標(biāo)進(jìn)行量化。采用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件，確定各因素相應(yīng)的變量并數(shù)量化，見表1。進(jìn)行單因素方差及多因素Cox回歸分析。采用Log-rank、Mann-Whiteney檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素方差分析

對比分析1組、2組的各觀察指標(biāo)與存活期關(guān)系（表2、3）。從兩組的數(shù)據(jù)上看，患者性別、血供、主瘤直徑、動(dòng)靜脈瘺與TACE術(shù)后生存期無明顯相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而1組顯示血清AFP狀態(tài)、腫瘤數(shù)目、年齡、治療次數(shù)、BCLC臨床分期、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、腫瘤碘油沉積率、Child Pugh分級與TACE術(shù)后生存期顯著相關(guān)（P均<0.05）；2組顯示治療次數(shù)、有無假包膜、癌灶類型、腫瘤縮小率、癌灶占據(jù)率、門靜脈癌栓、血清AFP狀態(tài)、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級與TACE術(shù)后生存期顯著相關(guān)（P均<0.05）。兩組分別顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)共12項(xiàng)，分別是腫瘤數(shù)目、年齡、腫瘤縮小率、癌灶占據(jù)率、治療次數(shù)、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、血清AFP狀態(tài)、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級，兩組共同顯示有顯著相關(guān)的指標(biāo)有8項(xiàng)，分別為治療次數(shù)、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、血清AFP狀態(tài)、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級。

2.2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析

將兩組單變量分別引入Cox模型，按照其作用強(qiáng)度得出影響肝癌患者TACE術(shù)后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素依次為Child-Pugh分級、術(shù)后碘油沉積率、門靜脈癌栓， BCLC臨床分期，見表3。

3 討論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者從各個(gè)角度研究、報(bào)道TACE治療可影響肝癌患者的中短期生存時(shí)間因素[5]，但可能因患者的選擇、腫瘤生物學(xué)行為及治療方法等不同，眾多研究對于影響肝癌患者TACE治療預(yù)后和生存期的因素尚未達(dá)成一致。如Richard等[6]研究顯示局限型原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后優(yōu)于彌漫型肝癌的預(yù)后；HUANG等[7]報(bào)道通過隨機(jī)對照研究顯示腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腎功能及女性性別是原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究以6～12個(gè)月及36個(gè)月以上存活期兩組TACE治療患者作為對比研究對象，通過Cox回歸方法分析各影響預(yù)后因素，為肝癌TACE治療方案的選擇提供有效的依據(jù)，具有現(xiàn)實(shí)意義。

3.1單因素分析兩組不同影響因素的意義

6～12個(gè)月以內(nèi)、36個(gè)月以上存活期的兩組TACE治療患者的預(yù)后有著一定的異質(zhì)性，這是腫瘤生物行為與機(jī)體多因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)單因素分析，兩組數(shù)據(jù)共同顯示治療次數(shù)、BCLC臨床分期、AFP狀態(tài)、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、Child Pugh分級、腫瘤碘油沉積率共8項(xiàng)因素與TACE術(shù)后生存期顯著相關(guān)（P均<0.05）。而年齡、腫瘤數(shù)目2項(xiàng)在組1顯示與生存期相關(guān)，在2組則未顯示相關(guān)；腫瘤縮小率、癌灶占據(jù)率2項(xiàng)在1組為非相關(guān)因素，在2組則顯示為相關(guān)因素。可見年齡，尤其在機(jī)體免疫力及各器官代償能力不足時(shí)將成為影響TACE預(yù)后生存期的因素之一，這與賈群玲等[8]的研究報(bào)道有著一致性。AFP值水平升高與Okuda分期、腫瘤分化程度和肝外轉(zhuǎn)移相關(guān)，AFP值升高預(yù)后不良。腫瘤縮小率、癌灶占據(jù)率在短生存期顯示為非相關(guān)因素而中長期則是，說明其為排列居后的相對危險(xiǎn)性因素。這與Farinati等[9]認(rèn)為腫瘤的縮小率與預(yù)后影響沒有顯著相關(guān)有所不同；與Lau等[10]提出的癌灶類型和占據(jù)率為肝癌TACE預(yù)后相關(guān)的觀點(diǎn)吻合。

3.2 多因素分析結(jié)果的啟示

Child-Pugh分級是目前較為常用的評估肝臟儲備功能的方法，其反映了肝硬化肝細(xì)胞損害的程度[11]。肝臟是機(jī)體代謝的重要臟器，許多凝血因子、蛋白質(zhì)等在此合成，學(xué)界普遍認(rèn)為Child-Pugh分級越高表示肝功能損害越重，預(yù)后越差[12]。比較本研究的1組、2組的數(shù)據(jù)，可見Child-Pugh分級不同與生存期確有顯著差異（P<0.01），是影響TACE術(shù)后生存期的獨(dú)立性因素。Child-Pugh分級越高，TACE之后殘余肝功能恢復(fù)越慢，機(jī)體的免疫力、體內(nèi)多種代謝都受影響，TACE術(shù)后生存期越短。

肝動(dòng)脈被注入碘油后隨血流沖刷成小油滴到達(dá)腫瘤的血竇、小血管或腫瘤細(xì)胞核、細(xì)胞漿內(nèi)，起到末梢栓塞作用。1組、2組的碘油沉積率是按照小于30%、30%～70%和大于70%三檔進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析，顯示沉積率越高，TACE預(yù)后越好，生存期愈長。其直接顯現(xiàn)機(jī)制是：新生腫瘤區(qū)域血供豐富，但血管結(jié)構(gòu)發(fā)展不完善，由于碘油的油性顆粒不易被沖散，虹吸效應(yīng)形成碘油向腫瘤區(qū)集聚、密實(shí)，從而使腫瘤不斷壞死，因此，碘油沉積率是肝癌TACE術(shù)后影響生存期的獨(dú)立保護(hù)性因素。

1組、2組患者的單因素和多因素回歸分析顯示，門靜脈癌栓是影響TACE術(shù)后生存期的主要因素之一。本研究的門靜脈癌栓按無門靜脈癌栓、分支癌栓、主干癌栓三類進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析，1組（生存期6～12個(gè)月以內(nèi)）的主干癌栓、分支癌栓、無門脈癌栓分別占54%、32%、13%；2組（生存期36個(gè)月以上）的主干癌栓、分支癌栓、無門脈癌栓分別占11.3%、41.7%、47%?？梢?，無門靜脈癌栓患者中位生存期明顯高于有靜脈癌栓患者。醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，常見的癌栓可致下腔靜脈阻塞或由下腔靜脈侵入右心房，造成嚴(yán)重的下肢凹陷性浮腫或引起心力衰竭、心力失常，再發(fā)展演進(jìn)導(dǎo)致猝死；癌栓也可致脾在短期內(nèi)迅速膨大，從而反過來又促進(jìn)肝癌的惡化；當(dāng)然癌栓又可以由門靜脈高壓引起嚴(yán)重腹水。因此，門靜脈癌栓是肝癌TACE術(shù)后生存期影響的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。

BCLC臨床分期由Liovet提出經(jīng)美國肝臟疾病研究協(xié)會(huì)修改的一種評估患者的患病情況，提供準(zhǔn)確治療方案和預(yù)測患者預(yù)后肝癌臨床分期系統(tǒng)[13]。根據(jù)1組、2組單因素分析對比和多因素分析，顯示BCLC臨床等級越高，肝癌TACE術(shù)后生存期越短。當(dāng)前實(shí)踐中，學(xué)界對于肝功能評估多以Child-Pugh分級作為常用標(biāo)準(zhǔn)[14]。相關(guān)研究[15]認(rèn)為與Child-Pugh分級相比，ICCR15（吲哚氰綠潴留率）能夠更好地評估介入化療前的肝儲備功能，但由于ICCR15試劑設(shè)備要求較高、整個(gè)操作過程較為繁瑣復(fù)雜，在臨床中較為少用。因此，本研究中將BCLC分期與Child-Pugh分級同時(shí)列入考察指標(biāo)，起到相互印證作用，說明BCLC分期是影響TACE術(shù)后生存期的獨(dú)立性因素。

本研究無論從單因素分析的結(jié)果或多因素回歸分析結(jié)果來看，原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后生存期受多個(gè)臨床病理因素的影響且部分因素相互關(guān)聯(lián)作用。這也提示我們并非TACE治療可使所有的無法手術(shù)切除的肝癌患者受益，但Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、BCLC臨床分期這四個(gè)指標(biāo)可以作為我們選擇治療方案的重要考慮因素。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lo CM，Ngan H，Tso WK，et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol cheemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology，2012，35：1161-1171.

[2] 康俊杰，吳劍華，陳進(jìn)春. 肝病指歸[M]. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：213-218.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中國肝臟病雜志，電子版，2011， 3（1）：40-56.

[4] 李強(qiáng). 肝癌臨床治療學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：126-134.

[5] Plequezuelo M， Marelli L， Misseri M，el al. TACE versus TAE as therapy for hepatocellular carcionma[J]. Expert REVanticancer Ther，2008，8（10）：1623-1641.

[6] Richard R，Lopez Jr，Shi-Hui pan，et al. Comparison of transarteri chemoembolizafon in patients with unreseetable. Diffuse vs focal hepatocellular carcinoma[J]. Arch Surg，2002，137（6）：653-658.

[7] Huang YH，Wu JC，Chau GY，et al. Supportive treatment rescection and transeatheter arterial themoemhllization in re-sectable hepatocellular carcinoma：Oil analysis of survival in 419 patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11（3）：315-321.

[8] 賈群玲，高萬勤. 影響原發(fā)性肝癌病人TACE治療的預(yù)后因素[J]. 河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，27（6）：158-159.

[9] Farinati F，Maria ND，Marafin C，et al. Unresectable hepatocellular carcinoma in cirrhosis：Survival，prognostic factor and unexpected side effects after transcatheter arterial chemoembolization[J]. Digest Dis SCI，1996，4（21）：2232-2339.

[10] Lau WY，Leung TW，YuSC，et al. Percutaneous local ablative therapy for heatocellulr carcinoma：A review and look intio the future[J]. Ann Surg，2013，237（1）：171-178.

[11] 朱倩，喬國梁，晏建軍. 乙肝肝硬化相關(guān)早期肝癌切除術(shù)預(yù)后[J]. 中華肝膽外科雜志，2014，20（4）：258-264.

[12] 戴光榮，劉文娜. 乙肝后肝硬化患者胃鏡與B超及Child-Pugh分級的相關(guān)性研究[J]. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，2（11）23-24.

[13] 孫志德，程利民，平萍等. 肝癌分期系統(tǒng)對手術(shù)患者預(yù)后的評估作用[J]. 解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，6（30）：56-58.

[14] 孫偉，李忱瑞. 不同肝功能Child-Pugh分級對巨塊型肝癌TACE治療預(yù)后的影響[J]. 世界華人消化雜志，2015， 3（18）：1323-1327.

[15] 呂天石，鄒英華，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀[J]. 臨床肝膽病雜志，2016，1（32）：49-55.

（收稿日期：2016-08-03）