運(yùn)動康復(fù)治療心力衰竭的作用機(jī)制研究

王穎　張虹

[摘要] 目前心力衰竭的高發(fā)病率、高致死率、高致殘率仍是臨床心臟專家面臨的重大挑戰(zhàn)。運(yùn)動康復(fù)作為心臟康復(fù)的重要組成部分，因其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，在心力衰竭的治療上受到各臨床指南、共識的推薦。該文介紹了運(yùn)動康復(fù)治療心力衰竭的作用機(jī)制，為運(yùn)動康復(fù)在治療心力衰竭的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，并提出問題。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭；運(yùn)動康復(fù)；治療；作用機(jī)制

[中圖分類號] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）32-0165-04

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，引起機(jī)體血流動力學(xué)異常，不能滿足機(jī)體組織代謝需求的一種病理過程，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要死因。流行病學(xué)資料顯示，我國35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，男性0.7%，女性1.0%[1]，HF仍是住院的主要原因，而癥狀性HF患者的1年病死率可高達(dá)45%[2]。2013年ACC/AHA指南將HF運(yùn)動康復(fù)列為ⅠA類推薦[3]，一定量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其是安全有效的，運(yùn)動康復(fù)可降低HF患者的病死率，減少反復(fù)住院次數(shù)，改善患者運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，合理控制醫(yī)療成本[4]。目前各臨床指南、共識均推薦運(yùn)動康復(fù)，強(qiáng)調(diào)其在HF治療中的重要性和必要性。

1 運(yùn)動康復(fù)治療心力衰竭的研究現(xiàn)狀

既往運(yùn)動康復(fù)被列為HF患者的禁忌證，20世紀(jì)70年代末國外開始注意到運(yùn)動康復(fù)可提高HF患者運(yùn)動耐力[5]，我國也在20世紀(jì)90年代成立了中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會，國內(nèi)外大量研究證實(shí)了HF患者進(jìn)行運(yùn)動康復(fù)的益處，但我國HF運(yùn)動康復(fù)仍處于早期階段，很多醫(yī)生及患者對HF運(yùn)動康復(fù)的認(rèn)識不足，接受正規(guī)系統(tǒng)運(yùn)動康復(fù)治療的HF患者少之又少，這就需要加大對HF運(yùn)動康復(fù)治療的推廣力度，使越來越多的醫(yī)生及患者了解與接受，而臨床醫(yī)生對運(yùn)動康復(fù)治療HF作用機(jī)制的了解與掌握則是最基本的。

2 運(yùn)動康復(fù)治療心力衰竭的作用機(jī)制

2.1 運(yùn)動康復(fù)與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)

神經(jīng)體液機(jī)制是HF發(fā)生發(fā)展的重要途徑，隨著疾病進(jìn)展，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)逐漸失衡，心肌損傷加重，HF進(jìn)一步發(fā)展，此過程交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的作用最為重要。

2.1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng) HF失代償期，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，血漿去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平升高，作用于心肌β1腎上腺素能受體，周圍血管收縮，心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌肥厚，細(xì)胞核及線粒體的增大、增多均落后于心肌的纖維化，致心肌功能不足，繼續(xù)發(fā)展最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。另外NE還對心肌細(xì)胞有直接毒性作用，促使心肌細(xì)胞凋亡。Rengo等[6]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動康復(fù)可降低HF患者的心率、血漿NE及腦利鈉肽水平，從而改善患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

有動物研究顯示，運(yùn)動康復(fù)可通過上調(diào)心肌G蛋白偶聯(lián)受體激酶2的表達(dá)和下調(diào)β1腎上腺素能受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)末梢、腎上腺髓質(zhì)NE的釋放量[7]，以及通過抑制下丘腦室旁核γ-氨基丁酸的釋放[8]，控制交感神經(jīng)活動，恢復(fù)循環(huán)和心肌NE水平。

2.1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) RAAS激活，血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平升高，是心肌肥厚的又一重要原因，AngⅡ協(xié)同醛固酮、抗利尿激素促進(jìn)心臟和血管重塑，加重心肌損傷和心功能惡化。Coats[9]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動康復(fù)可使HF患者的靜息血漿Ang Ⅱ和醛固酮水平分別減低26%和32%，同時抗利尿激素和心鈉肽水平分別降低30%和27%。另外有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動康復(fù)可通過調(diào)控下丘腦室旁核AngⅡ1型受體的表達(dá)，阻斷RAAS進(jìn)一步激活，降低血漿AngⅡ及醛固酮水平[10]，延緩神經(jīng)激素水平紊亂導(dǎo)致的HF發(fā)生發(fā)展的惡性循環(huán)。

2.2 運(yùn)動康復(fù)與心臟功能

心臟以其收縮射血為主要功能，該功能來自心肌自動的收縮與舒張。收縮功能障礙，心排血量下降，舒張功能障礙，不能保證收縮期的有效泵血，任一功能障礙均可導(dǎo)致HF的發(fā)生。

2.2.1 收縮功能 心室重塑是HF發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，心肌細(xì)胞減少使心肌整體收縮力下降；纖維化的增加又使心室順應(yīng)性下降，重塑更趨明顯，心肌收縮力不能發(fā)揮其應(yīng)有的射血效應(yīng)，形成惡性循環(huán)。沈玉芹等[11]3個月的研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動對慢性心力衰竭患者左心室重構(gòu)，左心房重構(gòu)作用效果不佳。但Giannuzzi等[12]報(bào)道，6個月以上的運(yùn)動康復(fù)具有抗心室重構(gòu)效果，國內(nèi)黃南清[13]12個月的研究表明運(yùn)動康復(fù)可提高左室射血分?jǐn)?shù)，縮小左室舒張末容積，增強(qiáng)運(yùn)動耐力，改善預(yù)后。以上研究提示運(yùn)動康復(fù)對心臟收縮功能的影響與治療時間有關(guān)，6個月以上的治療時間可取得有效的治療效果。

2.2.2 舒張功能 HF患者心臟舒張功能不全的機(jī)制大致分為兩類：一是能量供應(yīng)不足時鈣離子回?cái)z入肌漿網(wǎng)及泵出胞外的耗能過程受損，導(dǎo)致主動舒張功能障礙，二是心室肌順應(yīng)性減退及充盈障礙。Belardinelli等[14]經(jīng)過10年的研究發(fā)現(xiàn)，長期運(yùn)動康復(fù)可改善等容松弛時間、舒張?jiān)缙诩巴砥诔溆?，改善舒張功能。另外有國?nèi)研究顯示，運(yùn)動康復(fù)對舒張性心力衰竭患者有同樣益處，試驗(yàn)組的腦鈉素水平由（815.9±50.5）ng/L下降至（295.3±36.4）ng/L（P<0.05），6 min步行試驗(yàn)距離由（314.80±11.5）m上升至（386.6±16.3）m，較對照組有明顯改善，上述指標(biāo)提示運(yùn)動康復(fù)可改善舒張性心力衰竭患者的心功能，提高生活質(zhì)量[15]。

2.3 運(yùn)動康復(fù)與外周適應(yīng)

HF的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和體液潴留所致的運(yùn)動不耐受，涉及中央機(jī)制和外周機(jī)制，而外周適應(yīng)是運(yùn)動康復(fù)治療獲益的主要機(jī)制，決定患者運(yùn)動能力的主要外周因素包括外周血管、骨骼肌及通氣系統(tǒng)[2]。

2.3.1 外周血管 血管內(nèi)皮細(xì)胞是一道半透膜屏障，也是一個內(nèi)分泌器官。心力衰竭時，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致收縮因子和舒張因子失衡，使外周血管收縮，加重血液動力學(xué)紊亂，形成惡性循環(huán)。Mammi等[16]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動康復(fù)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。大量研究數(shù)據(jù)表明運(yùn)動康復(fù)可通過動員骨髓源性的內(nèi)皮祖細(xì)胞和循環(huán)血管生成細(xì)胞，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的更新，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)[17]，恢復(fù)正常血液動力學(xué)。

2.3.2 骨骼肌 心力衰竭時，骨骼肌質(zhì)量下降，肌肉萎縮伴隨力量下降。運(yùn)動康復(fù)可通過增加骨骼肌毛細(xì)血管密度和線粒體氧化酶的活性，增加Ⅰ型肌纖維[18]。另外，運(yùn)動康復(fù)還可提高微脈管氧氣的運(yùn)輸和利用率，從而增加血液-肌細(xì)胞氧氣流量[19]。動物研究顯示，長期有氧運(yùn)動可提高慢性心力衰竭大鼠骨骼肌糖原含量和運(yùn)動耐力[20]。

2.3.3 通氣系統(tǒng) 通氣效能下降是HF患者運(yùn)動不耐受的重要原因。運(yùn)動康復(fù)可提高無氧閾攝氧量及攝氧量峰值，提高攝氧效率斜率，改善患者心功能和預(yù)后[21]。通氣/二氧化碳產(chǎn)生（VE/VCO2）斜率反應(yīng)通氣效率，大量研究證明，運(yùn)動康復(fù)可使VE/VCO2斜率下降6%～23%，從而提高通氣效能[22]，改善患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

2.4 運(yùn)動康復(fù)與炎癥因子

HF早期血漿炎癥因子水平已升高，常見的炎癥因子主要包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factoralpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等，上述炎癥因子均參與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)心室重塑，影響心肌舒縮功能，進(jìn)而加速HF的進(jìn)展。核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）體系主要通過引起機(jī)體炎癥反應(yīng)、心肌損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡促進(jìn)心室重塑，而NF-κB的激活主要依靠炎癥因子的參與[23]。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動康復(fù)可降低HF患者和HF大鼠的血漿TNF-α和IL-6水平[24，25]，從而抑制NF-κB激活，調(diào)節(jié)免疫，改善心肌肥厚，改善心功能。

2.5 運(yùn)動康復(fù)與焦慮抑郁

HF是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段，隨著疾病進(jìn)展，患者軀體癥狀加重，生活質(zhì)量降低，易出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神癥狀。焦慮、抑郁情緒通過影響機(jī)體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，進(jìn)一步惡化心功能，形成惡性循環(huán)。大型隨機(jī)對照試驗(yàn)研究表明，運(yùn)動康復(fù)可輕微改善患者抑郁情緒[26]。而最新薈萃分析顯示運(yùn)動康復(fù)可明顯改善有癥狀的HF患者的焦慮、抑郁情緒，增加患者自信心，使其回歸社會生活，提高生活質(zhì)量，降低住院率和病死率[27]。

此外，運(yùn)動康復(fù)還有改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝[20]、調(diào)節(jié)脂代謝[28]、降低血壓[29]等作用。

3 結(jié)語

隨著治療技術(shù)的提高，HF患者的壽命得以延長，提高患者的生存質(zhì)量，改善長期預(yù)后，降低病死率與住院率變得十分重要。但HF運(yùn)動康復(fù)目前尚未得到充分利用，究其原因不乏臨床醫(yī)生對運(yùn)動康復(fù)治療HF作用機(jī)制的不明確，導(dǎo)致心臟康復(fù)臨床運(yùn)動處方的制定不能完全符合患者的機(jī)體需求，達(dá)不到預(yù)期治療效果。運(yùn)動康復(fù)治療HF的作用機(jī)制是多方面的，目前對HF運(yùn)動康復(fù)的機(jī)制研究并不全面，對運(yùn)動康復(fù)治療HF的機(jī)制進(jìn)行深入有效的研究十分有必要，例如運(yùn)動康復(fù)治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭與治療射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭間的差異，治療急性心力衰竭與治療慢性心力衰竭間的差異則需進(jìn)一步闡明，為運(yùn)動康復(fù)的應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

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