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    不同疾病進(jìn)展率ALS患者生存期影響因素分析*

    2021-10-20 00:30:28周燕妮王久存陳向軍
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2021年19期
    關(guān)鍵詞:進(jìn)展影響分析

    周燕妮,王久存,3,陳向軍

    (1.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,上海 200438;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200040;3.復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院,上海 200438)

    肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)簡稱漸凍癥,是一種神經(jīng)退行性疾病,可選擇性引起腦和脊髓中運(yùn)動神經(jīng)元退行。ALS起病隱匿,約1/3的患者為延髓起病。延髓起病者以口齒不清、吞咽困難、喝水嗆咳為主要臨床表現(xiàn)[1-2];四肢起病者以肌肉無力、萎縮、肌束震顫為主要臨床表現(xiàn)。ALS患者常因呼吸衰竭于3~5年后死亡[1]。目前用于治療ALS的藥物主要為利魯唑和依達(dá)拉奉,其中利魯唑可延長患者約3個(gè)月的生存期[3],依達(dá)拉奉可提高患者的運(yùn)動能力,但其對生存期的影響未知[4-5]。藥物僅對部分ALS患者有一定療效[6],臨床上以支持性治療為主。

    ALS致病機(jī)制復(fù)雜,且患者間存在較大異質(zhì)性,這給藥物開發(fā)及治療方法的研究帶來了挑戰(zhàn)。根據(jù)不同疾病特征,ALS患者可被分為有明顯家族史的家族型ALS(fALS)和無明顯家族史的散發(fā)型ALS(sALS);根據(jù)起病年齡不同可分為青少年型ALS和非青少年型ALS[2]。此外,影響ALS患者預(yù)后的因素也較多,如性別、起病部位、起病年齡、診斷亞型、發(fā)病至診斷期、初診評分、發(fā)病前體重指數(shù)(BMI)、疾病進(jìn)展率(DPR)等[7-13]。

    DPR被認(rèn)為是ALS患者生存的重要獨(dú)立預(yù)測因子,進(jìn)展快的患者往往預(yù)后更差[14]。在WESTENENG[10]等的生存預(yù)后模型中,DPR對ALS患者生存期表現(xiàn)出了較強(qiáng)的影響效應(yīng)。雖然DPR常被用于預(yù)示ALS的疾病進(jìn)展,但其并不能完全預(yù)示患者的生存期長短,ALS患者生存期還受其他因素影響。有研究指出,患者DPR的不同可能會影響對干預(yù)效應(yīng)的判斷[15]。一些研究者會在患者入組時(shí)按DPR分組,然后研究干預(yù)效果[16]。在分析影響ALS患者生存期的影響因素時(shí),排除DPR的影響十分必要。本文按不同DPR將患者進(jìn)行分組,研究ALS患者生存期的影響因素。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取2018年6月至2020年12月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的117例ALS患者,按DPR將其分為快速進(jìn)展組(65例)和慢速進(jìn)展組(52例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)為Awaji標(biāo)準(zhǔn)[17]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有ALS家族史;(2)不配合隨訪;(3)合并額顳葉癡呆或患有其他嚴(yán)重影響ALS疾病表型及生存期的疾病;(4)其他相似疾病,如脊肌萎縮癥、進(jìn)行性肌萎縮等。所有研究對象均簽署知情同意書。

    1.2方法 通過問卷記錄ALS患者人口學(xué)資料、發(fā)病日期、診斷日期、起病年齡、起病部位、發(fā)病時(shí)體重、身高、家族史、疾病表型與進(jìn)展詳情、輔助檢查結(jié)果(肌電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、磁共振成像)。使用改良版ALS功能等級量表(ALSFRS-R)[18]對患者進(jìn)行功能評分。每例患者至少有1次門診隨訪記錄,每3~4個(gè)月進(jìn)行1次隨訪,未能門診隨訪者則進(jìn)行電話隨訪,記錄患者病情變化及生存期等。生存期指從確診至氣管切開、超過23 h的無創(chuàng)通氣或死亡的時(shí)間。發(fā)病至診斷期指從出現(xiàn)肌肉無力或延髓癥狀(即起病)到診斷的時(shí)間[10]。DPR=(48—初診時(shí)ALSFRS-R評分)/起病至初診間隔的月份[14],其中快速進(jìn)展組DPR≥0.5,慢速進(jìn)展組DPR<0.5[19-20]。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R4.02軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,采用Log-rank法檢驗(yàn)不同進(jìn)展組生存差異。采用單因素Cox回歸法評估未調(diào)整單變量的風(fēng)險(xiǎn)比(HR),采用多因素Cox回歸法分析生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。由于納入的樣本量有限,在Cox多因素分析中,保留單因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但在多數(shù)研究中被認(rèn)為會影響ALS患者生存期的變量,以篩選出生存期的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較 不同進(jìn)展組在性別、起病部位、診斷類型、BMI、起病年齡方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同進(jìn)展組在初診ALSFRS-R評分、發(fā)病至診斷期及結(jié)局方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較

    續(xù)表1 不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較

    2.2不同進(jìn)展組生存期比較 快速進(jìn)展組中位生存期為54.6個(gè)月,慢速進(jìn)展組中位生存期為70.0個(gè)月,二者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。

    圖1 不同進(jìn)展組Kaplan-Meier曲線圖

    2.3分組前生存期影響因素分析 分組前,單因素Cox回歸分析顯示,BMI、起病年齡、初診ALSFRS-R評分、DPR對生存期有影響(P<0.1)。見表2。多因素Cox回歸分析顯示,起病年齡和DPR對生存期有顯著影響(P<0.01),其中,BMI和診斷類型對生存期有影響,但影響并不顯著。見表3。

    表2 分組前單因素Cox回歸分析

    續(xù)表2 分組前單因素Cox回歸分析

    表3 分組前多因素Cox回歸分析

    2.4分組后生存期影響因素分析 分組后,單因素Cox回歸分析顯示,快速進(jìn)展組中起病年齡、初診ALSFRS-R評分對生存期有顯著影響(P<0.01),慢速進(jìn)展組中發(fā)病至診斷期對生存期有顯著影響(P<0.05)。見表4。多因素Cox回歸分析顯示,快速進(jìn)展組中起病年齡和BMI對生存期有顯著影響(P<0.05),慢速進(jìn)展組中起病年齡、發(fā)病至診斷期和起病部位對生存期有顯著影響(P<0.05)。見表5、6。

    表4 分組后單因素Cox回歸分析

    表5 快速進(jìn)展組Cox回歸分析

    表6 慢速進(jìn)展組Cox回歸分析

    3 討 論

    本研究結(jié)果顯示,DPR能有效區(qū)分生存期不同的ALS患者,再次驗(yàn)證了DPR在預(yù)測ALS患者生存期中的重要作用,但其并不能完全作為ALS患者生存期的替代指標(biāo),患者的生存期還往往受到其他因素的影響。本研究結(jié)果顯示,不同進(jìn)展組在初診ALSFRS-R評分、發(fā)病至診斷期及結(jié)局方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示進(jìn)展快的患者的初診ALSFRS-R評分更低,發(fā)病至診斷期更短,出現(xiàn)不良結(jié)局的概率更高,這也反映了DPR與這些因素存在著關(guān)聯(lián)。

    無論是否對患者進(jìn)行DPR分組,ALS患者生存期都會受到起病年齡的影響,且年齡越大,出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高,與文獻(xiàn)[21-22]研究結(jié)果一致。未分組時(shí),DPR對生存期的預(yù)測具有較強(qiáng)的作用,與WESTENENG等[10]所建立的生存期預(yù)測模型結(jié)果類似。但未分組時(shí),僅起病年齡和DPR對生存期有顯著影響,其他因素雖有影響趨勢但卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能是:(1)樣本量較小。(2)表1結(jié)果顯示初診ALSFRS-R評分和發(fā)病至診斷期在不同進(jìn)展組中有顯著差異,提示DPR可能會干擾其他因素的作用效應(yīng),且DPR本身常因?qū)ι嫫谟休^強(qiáng)的預(yù)測作用而被用作結(jié)局變量[23-24]。在按DPR進(jìn)行分組后,快速進(jìn)展組起病年齡和BMI對生存期具有顯著的影響,且高BMI患者比低BMI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.26);慢速進(jìn)展組起病年齡、發(fā)病至診斷期和起病部位對生存期具有顯著的影響。按DPR分組前后,影響生存期的因素有明顯差異,其中,未分組時(shí)對生存期無顯著影響的BMI在快速進(jìn)展組中對生存期有著顯著影響,高BMI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于低BMI患者(HR=0.29);在慢速進(jìn)展組中,患者BMI對生存期雖有影響趨勢,但影響并不顯著。這與LUDOLPH等[25]、DORST等[12]研究結(jié)論一致。提示DPR確實(shí)是影響ALS患者生存期的重要影響因素。

    未分組時(shí),發(fā)病至診斷期對生存期的影響并不明顯,在快速進(jìn)展組中同樣對生存期無顯著影響;但在慢速進(jìn)展組中,發(fā)病至診斷期卻對生存期有顯著影響,且患者發(fā)病至診斷期越長,出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高。而WESTENENG等[10]研究結(jié)果顯示,發(fā)病至診斷期越長,生存期越長。本研究結(jié)果顯示,快速進(jìn)展組發(fā)病至診斷期明顯短于慢速進(jìn)展組。提示進(jìn)展快的患者其發(fā)病至診斷期明顯短于進(jìn)展慢的患者。因此,未分組時(shí)發(fā)病至診斷期越長,生存期越長的結(jié)論可能是因?yàn)槭艿搅薉PR的影響。但在對患者進(jìn)行分組后,本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病至診斷期對快速進(jìn)展組患者生存期無明顯影響,但在慢速進(jìn)展組中卻正好相反。因此推測,快速進(jìn)展患者生存期及病程相對更短,且疾病嚴(yán)重程度更高,就診時(shí)間往往相對較早,受生存期總長的限制,個(gè)體間發(fā)病至診斷期相對差異不大;慢速進(jìn)展患者因疾病進(jìn)展較慢,對生活質(zhì)量影響相對較為緩和,因此發(fā)病至診斷期也會相應(yīng)增加,而ALS被認(rèn)為是個(gè)多疾病進(jìn)程的疾病[26-27],患者就診時(shí)可能已非疾病早期。慢速進(jìn)展患者若是早期便能進(jìn)行支持性治療或改變不良生活習(xí)慣,便很可能會延長其生存期。因此,在慢速進(jìn)展組中,較長的延誤期會成為生存期的危險(xiǎn)因素。DPR可能掩蓋了發(fā)病至診斷期對生存期的真實(shí)效應(yīng)。

    同樣,在未分組時(shí)及分組后的快速進(jìn)展組中,起病部位對生存期無顯著影響,但其在慢速進(jìn)展組中對生存期卻有著顯著影響(HR=6.87)。其他學(xué)者的研究結(jié)果表明,延髓起病者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于四肢起病者[12]。這說明,本研究中的DPR掩蓋了起病部位對不同患者生存期的效應(yīng),未分組時(shí),起病部位的作用效應(yīng)因不同進(jìn)展組患者的差異而相應(yīng)減弱了。此外,未分組時(shí),診斷類型中可能型ALS相對可疑型ALS具有明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢,在分組后的快速進(jìn)展組中,可能型ALS相對可疑型ALS也同樣具有明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢,但在慢速進(jìn)展組中確定型ALS相對可疑型ALS則具有更明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢。雖然診斷類型對生存期的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但可觀察到懷疑型ALS的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于確定型和可能性型ALS,與文獻(xiàn)[7,10]結(jié)論一致,即懷疑型ALS是預(yù)后的保護(hù)因素。此外,診斷類型中每組樣本量的大小也可能影響了變量的真實(shí)效應(yīng),需要有更大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

    綜上所述,不同疾病進(jìn)展ALS患者具有不同的疾病特征,其影響生存期的因素也有差異。對于不同DPR患者,其致病機(jī)理可能存在不同。因此,建議在ALS的研究中,將患者按一定的特征如DPR進(jìn)行分組,這樣可以減少異質(zhì)性的影響。在治療中,不同進(jìn)展率的治療方法可能也具有一定的差別,對進(jìn)展速度不同的患者進(jìn)行更深入的病理機(jī)制研究十分必要。

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