新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素分析及風險預警模型的構(gòu)建

［收稿日期］2023-07-10

［作者簡介］李婷婷（1989—），女，主治醫(yī)師，主要從事兒科呼吸與重癥研究。

［通訊作者］毛國順，主任醫(yī)師。

（安徽醫(yī)科大學附屬阜陽人民醫(yī)院 阜陽市人民醫(yī)院兒科，安徽 阜陽 236000）

［摘" 要］目的" 探討新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，并構(gòu)建新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型。方法" 選取2021年1月至2023年7月安徽醫(yī)科大學附屬阜陽人民醫(yī)院收治的226例新生兒作為模型組，另收集2021年8月至2023年10月同院收治的100例新生兒作為驗證組。采用Logistic回歸分析新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，采用R軟件構(gòu)建新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型，并進行模型驗證。結(jié)果" 與無晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組相比，晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組胎齡較小、機械通氣占比高、出生體重較低、腸外營養(yǎng)占比高、胎膜早破時間長、長時間抗生素暴露占比高，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2/t值介于6.089～11.605之間，Plt;0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胎齡lt;37周、機械通氣、低出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間較長及長時間抗生素暴露等是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，其OR值及95%CI分別為4.031（1.492～10.982）、3.064（1.306～7.188）、3.262（1.200～8.873）、2.852（1.092～7.450）、1.517（1.275～1.806）、2.947（1.216～7.140），Plt;0.05；模型組和驗證組的校正曲線均顯示預測值與實際值基本吻合；模型組的受試者工作特征（ROC）曲線下面積是0.856（0.820～0.892），驗證組的曲線下面積是0.846（0.800～0.893）；模型組及驗證組的決策曲線顯示閾值概率分別是1%～100%、1%～98%時，列線圖預測新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的凈獲益值較高。結(jié)論" 胎齡lt;37周、機械通氣、低出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間較長及長時間抗生素暴露等是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型具有較高的準確性及臨床應用價值。

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.06.005

［關(guān)鍵詞］新生兒；大腸埃希菌；晚發(fā)型敗血癥；危險因素；列線圖

［中圖分類號］R174.1""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）06-0025-08

Analysis of risk factors and construction of risk warning model for

late-onset Escherichia coli sepsis in newborns

LI Tingting，MAO Guoshun

（Department of Pediatrics，The Affiliated Fuyang Peoples Hospital of Anhui Medical University/

Fuyang Municipal Peoples Hospital，Anhui Fuyang 236000，China）

［Abstract］ Objective To explore risk factors of late-onset Escherichia coli sepsis in newborns and construct a column chart model for the late-onset Escherichia coli sepsis in newborns.Methods A total of 226 neonates who admitted to our hospital from January 2021 to July 2023 were selected as the model group，and another 100 neonates who admitted to our hospital over a period from August 2021 to October 2023 were selected as the verification group.Logistic regression was used to analyze risk factors for neonatal late-onset Escherichia coli sepsis，and R software was used to build a column chart model for late-onset Escherichia coli sepsis in newborns and the model was verified. Results There were significant differences in gestational age，mechanical ventilation，birth weight，parenteral nutrition，premature rupture of membranes and long-term antibiotic exposure between the late-onset Escherichia coli septicemia group and the non-late-onset Escherichia coli septicemia group （χ2=11.492，11.605，10.748，11.494，6.089 and 7.222 respectively，all Plt;0.05）.That was，compared with the non-late-onset Escherichia coli septicemia group，the neonates in the late-onset Escherichia coli septicemia group had lower gestational age，higher proportion of mechanical ventilation，lower birth weight，higher proportion of parenteral nutrition，longer duration of premature rupture of membranes and longer antibiotic exposure.Logistic regression analysis showed that gestational age lt;37 weeks （OR=4.031，95%CI：1.492-10.982），mechanical ventilation （OR=3.064，95%CI：1.306-7.188），low birth weight （OR=3.262，95%CI：1.200-8.873），parenteral nutrition （OR=2.852，95%CI：1.092-7.450），long time of premature rupture of membranes （OR=1.517，95%CI：1.275-1.806） and prolonged antibiotic exposure （OR=2.947，95%CI：1.216-7.140） were risk factors for late-onset Escherichia coli septicemia in newborns （all Plt;0.05）.The calibration curves in both the model group and the verification group showed that the predictive values were basically consistent with the actual values.The area under ROC curve of the model group was 0.856 （95%CI：0.820-0.892），and that of the verification group was 0.846 （95%CI：0.800-0.893）.The decision curve analysis showed that when the threshold probability were at 1% to 100% in the model group and 1% to 98% in the verification group，the net benefit values of the nomogram for predicting neonatal late-onset Escherichia coli sepsis were higher. Conclusion Gestational age lt;37 weeks，mechanical ventilation，low birth weight，parenteral nutrition，long time of premature rupture of membranes and prolonged antibiotic exposure are risk factors for neonatal late-onset Escherichia coli sepsis.The nomogram model of neonatal late-onset Escherichia coli sepsis is of high accuracy and clinical application value.

［Key words］ newborn;Escherichia coli;late-onset sepsis;risk factor;nomogram

隨著國家生育政策的調(diào)整及人們生育觀念的轉(zhuǎn)變，近年來新生兒的數(shù)量正在逐漸增加［1］。敗血癥是新生兒比較常見的一種感染性疾病，是真菌或細菌侵入血液循環(huán)并繁殖產(chǎn)生各種毒素導致的全身性感染，臨床表現(xiàn)為體溫降低或升高、腹脹、胃食管返流、嘔吐等［2-3］。新生兒敗血癥進展迅速且病情兇險，病死率可超過20%［4］。同時新生兒出現(xiàn)敗血癥后會增加各種并發(fā)癥的發(fā)生風險，容易引起細菌性腦膜炎，導致發(fā)育落后、視力損害、癲癇及腦積水等［5-6］。根據(jù)新生兒敗血癥的發(fā)病時間可將其分為早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥，早發(fā)型敗血癥是指新生兒出生三天內(nèi)出現(xiàn)的敗血癥，晚發(fā)型敗血癥是新生兒出生三天后出現(xiàn)的敗血癥［7］。近年來，臨床醫(yī)生開始預防性使用抗生素以減少敗血癥的發(fā)生，早發(fā)敗血癥的發(fā)生率已經(jīng)有了較為明顯的下降［8］。然而晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率依然較高，其是新生兒死亡的重要原因［9］。因此，及早識別新生兒晚發(fā)型敗血癥的危險因素并構(gòu)建預測模型對于新生兒晚發(fā)型敗血癥的預防和治療具有重要意義。大腸埃希菌為新生兒晚發(fā)型敗血癥常見的病原體，新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥早期的臨床癥狀具有隱匿性，若未及時給予有效治療，極易誘發(fā)感染性休克、菌血癥及膿毒癥等并發(fā)癥，嚴重威脅患兒的生命安全。本研究構(gòu)建新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型，以期為新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的預防及治療提供理論參考。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2021年1月至2023年7月安徽醫(yī)科大學附屬阜陽人民醫(yī)院收治的226例新生兒作為模型組，另收集2021年8月至2023年10月同院收治的100例新生兒作為驗證組。入選標準：活產(chǎn)兒；臨床資料完整；于本院出生；家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：先天性腸梗阻；嚴重先天性畸形；合并遺傳代謝性疾病；心功能不齊；肺炎克雷伯菌等其他細菌感染。本研究已通過我院倫理委員會審核［阜醫(yī)倫審（2022）第（021）號］。

1.2診斷標準

晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的判定標準［10］：出生72h之后無菌體腔內(nèi)或血培養(yǎng)為陽性，且病原菌為大腸埃希菌，并排除肺炎克雷伯菌等其他細菌感染，即可判斷為晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥。

1.3資料收集

收集兩組新生兒的性別、胎齡、分娩方式、母親發(fā)熱、母親妊娠期高血壓、母親妊娠期糖尿病、機械通氣、出生體重、羊水糞染、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間、母親產(chǎn)前應用激素、羊水性狀及長時間抗生素暴露等資料。妊娠期糖尿?。涸衅诳诜咸烟悄土吭囼?小時血糖≥8.5mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗1小時血糖≥10.0mmol/L或空腹血糖≥5.1mmol/L。妊娠期高血壓：妊娠20周后首次出現(xiàn)血壓升高，收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿陰性，在產(chǎn)后12周內(nèi)血壓恢復至正常。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗。采用Lasso回歸分析篩選新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的預測因素，采用Logistic回歸分析新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素。運用R（R4.2.3）軟件構(gòu)建新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型，采用Bootstrap法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證。列線圖模型的預測性能及臨床效用采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校正曲線及決策曲線進行評估。Plt;0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1模型組與驗證組一般資料比較

模型組與驗證組的性別、胎齡、分娩方式、母親發(fā)熱、母親妊娠期高血壓、母親妊娠期糖尿病、機械通氣、出生體重、羊水糞染、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間、母親產(chǎn)前應用激素、羊水性狀及長時間抗生素暴露等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組與無晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組一般資料比較

與無晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組相比，晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥組胎齡較小、機械通氣占比高、出生體重較低、腸外營養(yǎng)占比高、胎膜早破時間長、長時間抗生素暴露占比高，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2/t值介于6.089～11.605之間，Plt;0.05）；兩組性別、分娩方式、母親發(fā)熱、母親妊娠期高血壓、母親妊娠期糖尿病、羊水糞染、母親產(chǎn)前應用激素及羊水性狀等資料差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的預測因素篩選

Lasso回歸分析結(jié)果顯示，胎齡、機械通氣、出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間及長時間抗生素暴露是系數(shù)不為零的預測因素（Plt;0.05），見圖1。

注：A是通過進行10倍交叉驗證，確定最優(yōu)λ值的過程。隨著懲罰系數(shù)λ的增大，最后部分影響因素的系數(shù)會逐漸被壓縮為0，同時模型中納入的影響因素的系數(shù)也會被壓縮，從而實現(xiàn)了最佳的影響因素選擇效果。兩條虛線分別表示lambda.min和lambda.1se。根據(jù)lambda.1se變量的篩選準則，最終在lambda.1se=0.027時得到了一個同時具備優(yōu)良性能和最少自變量個數(shù)的模型，該模型最終納入了6個變量。B是調(diào)整參數(shù)λ后，各個臨床特征系數(shù)與log（λ）的關(guān)系圖。圖B中各線段分別代表：1=性別、2=胎齡、3=分娩方式、4=母親發(fā)熱、5=母親妊娠期高血壓、6=母親妊娠期糖尿病、7=機械通氣、8=出生體重、9=羊水糞染、10=腸外營養(yǎng)、11=胎膜早破時間、12=母親產(chǎn)前應用激素、13=羊水性狀、14=長時間抗生素暴露。

2.4新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素

將胎齡、機械通氣、出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間及長時間抗生素暴露等項目作為自變量，以新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥發(fā)生情況為因變量，進行影響新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的Logistic回歸分析，各變量賦值見表3?；貧w結(jié)果顯示，胎齡lt;37周、機械通氣、低出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間較長及長時間抗生素暴露等是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，其OR值及95%CI分別為4.031（1.492～10.982）、3.064（1.306～7.188）、3.262（1.200～8.873）、2.852（1.092～7.450）、1.517（1.275～1.806）、2.947（1.216～7.140），Plt;0.05，見表4。

2.5新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型

進一步構(gòu)建了新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型，見圖2，總分為240～400分，對應新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的概率是0.002～0.960。模型組和驗證組的校正曲線均顯示預測值與實際值基本吻合，見圖3。模型組的ROC曲線下面積是0.856（0.820～0.892），驗證組的ROC曲線下面積是0.846（0.800～0.893），見圖4。模型組的決策曲線顯示閾值概率是1%～100%時，列線圖預測新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的凈獲益值較高；驗證組的決策曲線顯示閾值概率是1%～98%時，列線圖預測新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的凈獲益值較高，見圖5。

3討論

3.1新生兒晚發(fā)型敗血癥現(xiàn)狀

新生兒敗血癥是指真菌或細菌侵入新生兒的血液循環(huán)，在血液循環(huán)中生長繁殖引起全身各系統(tǒng)出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，是新生兒比較常見的疾病，也是導致新生兒預后不良和死亡的重要原因［11-12］。隨著臨床醫(yī)生對新生兒敗血癥認識的不斷加深和醫(yī)學技術(shù)的飛速發(fā)展，近些年新生兒敗血癥的死亡率已經(jīng)有一定程度的下降，但是新生兒敗血癥的發(fā)病率依然沒有降低，嚴重影響新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能及生長發(fā)育［13］。其中新生兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生風險相對更高，發(fā)生率可達10%［14］。因此新生兒敗血癥需要引起臨床高度重視，早期識別危險因素，早期干預、早期預防能夠降低新生兒敗血癥的發(fā)生風險，有利于改善新生兒預后。

3.2新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素

本研究發(fā)現(xiàn)胎齡是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，胎齡越小的新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的發(fā)生風險越高。既往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胎齡每降低1周，新生兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生風險可增加20%［15］?？紤]胎齡越小的新生兒其免疫系統(tǒng)發(fā)育就越不成熟，皮膚黏膜對病原菌的抵抗作用就越差，進而引起晚發(fā)型敗血癥。因此，對于早產(chǎn)的新生兒，臨床應當注重病房的消毒工作，同時應當注重新生兒皮膚黏膜的清潔工作。本研究發(fā)現(xiàn)機械通氣是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，機械通氣的新生兒更容易發(fā)生晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥，這與以往相關(guān)研究結(jié)果相似［16］?？紤]由于病原體可通過呼吸機管路侵入機體，從而增加了晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的發(fā)生風險。因此，對于機械通氣的新生兒，臨床應關(guān)注呼吸機管路的清潔工作，注意新生兒的氣道管理，同時保持病房的干凈整潔。

本研究發(fā)現(xiàn)出生體重較低是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，這與徐俊芳等［17］相關(guān)研究結(jié)果相似。又有研究表明，新生兒出生體重每降低100g，其敗血癥的發(fā)生風險可增加9.0%［18］?？紤]可能是由于出生體重低的新生兒其各個器官發(fā)育不成熟，皮膚黏膜屏障易破壞、免疫功能低下，機體對病原菌的抵抗作用較差，進而增加了晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生風險。本研究發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素。張寶輝等［19］研究也發(fā)現(xiàn)，腸外營養(yǎng)的新生兒更容易發(fā)生晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥。考慮可能是由于接受腸外營養(yǎng)的新生兒大多會存在侵入性操作，病原菌可通過導管侵入機體，從而引起晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥。因此，對于腸外營養(yǎng)的新生兒，臨床可適當改變營養(yǎng)支持策略，及早進行腸內(nèi)營養(yǎng)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破時間是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，胎膜早破時間越長的新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的發(fā)生風險越高，與既往研究類似［20］。胎膜早破會使羊膜腔和外界相通，胎膜早破時間越久，羊膜腔與外界環(huán)境接觸的時間就越長，病原菌侵入機體的風險越大，從而引起晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥。本研究發(fā)現(xiàn)長時間抗生素暴露是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素。長時間抗生素暴露會使細菌產(chǎn)生耐藥性，增加細菌繁殖的機會，從而引起晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥。因此，應合理使用抗生素，防止抗生素的濫用及耐藥菌株的產(chǎn)生。

3.3新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型

目前臨床上有關(guān)新生兒晚發(fā)型敗血癥危險因素的研究較多，而尚未有研究構(gòu)建新生兒其晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的預測模型。相關(guān)研究認為列線圖模型可以準確預測不良事件的發(fā)生概率［21］。列線圖模型可以將復雜的回歸方程化為通俗易懂的可視化圖形，醫(yī)務人員利用圖形便能夠計算出各個變量的取值，從而推算不良事件的發(fā)生概率。列線圖模型是近些年新興的一種定量預測模型，目前列線圖模型已經(jīng)成為國內(nèi)外學者預測不良事件的熱門模型［22-23］。本研究構(gòu)建了新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型，模型組和驗證組的校正曲線均顯示預測值與實際值基本吻合。模型組、驗證組的ROC曲線下面積分別是0.856、0.846，說明列線圖模型的準確性和預測效能良好。模型組的決策曲線顯示閾值概率是1%～100%時，凈獲益值較高；驗證組的決策曲線顯示閾值概率是1%～98%時，凈獲益值較高，同樣證明本研究新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥列線圖模型的臨床預測效用較好。

綜上所述，胎齡lt;37周、機械通氣、低出生體重、腸外營養(yǎng)、胎膜早破時間較長及長時間抗生素暴露等是新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的危險因素，新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的列線圖模型具有較高的準確性，能夠在臨床上應用，可為新生兒晚發(fā)型大腸埃希菌敗血癥的防治工作提供一定參考。

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［專業(yè)責任編輯：李占魁］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：楊周岐］