大腸埃希菌腸道外感染及其治療的研究近況

楊君洋+盧洪洲

摘 要 大腸埃希菌是人類常見(jiàn)的腸道致病菌，其感染主要引起腹瀉。但在一定條件下大腸埃希菌也可造成尿路、腹腔、膽道，肺部和血流感染等腸道外感染，且其臨床表現(xiàn)因感染部位的不同而不同?？咕委熓谴竽c埃希菌腸道外感染的主要治療措施，必要時(shí)還可予以手術(shù)治療。本文主要就大腸埃希菌腸道外感染的臨床表現(xiàn)及治療予以綜述。

關(guān)鍵詞 大腸埃希菌 臨床表現(xiàn) 治療

中圖分類號(hào)：R516 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）07-0021-04

Research progress of the extraintestinal infection caused by Escherichia coli and its treatment*

YANG Junyang1，2， LU Hongzhou1，3，4**

（1. Department of Infection Diseases， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China； 2. Department of Graduate School， Wenzhou Medical University， Zhejiang 325000， China； 3. Department of Infection Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 4. Department of Internal Medicine， School of Medicine， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Escherichia coli （E. coli） is an common enteric pathogen and can cause intestinal disease， usually diarrhea. However， E. coli can also cause extraintestinal infections， such as urinary， abdominal， biliary， pulmonary and， bloodstream infections and so on under the certain conditions， of which clinical symptoms vary because of the differences of the infectious site. Antibiotic therapy is a main way for the treatment of E. coli extraintestinal infection. Surgery can also be used for the treatment of E. coli extraintestinal infection when necessary. The advances in E. coli infection and its treatment are reviewed in this article.

KEY WORDS Escherichia coli； clinical symptoms； treatment

大腸埃希菌（Escherichia coli，E. coli）是正常人結(jié)腸內(nèi)主要的寄生菌，也是人類常見(jiàn)的腸道致病菌。但在少數(shù)情況下，E. coli還可引起腸道外感染，如E. coli可通過(guò)污染尿道上行感染泌尿系統(tǒng)引起膀胱炎甚至腎盂腎炎，或經(jīng)血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)下行感染引起腎臟感染；E. coli也可自血液達(dá)到膽囊，或經(jīng)門靜脈感染；E. coli還可透過(guò)腸壁感染腹腔引起腹膜炎。

1 E. coli腸道外感染的臨床表現(xiàn)

大腸埃細(xì)菌腸道外感染根據(jù)感染部位不同可以分為尿路感染、腹腔感染、膽道感染，肺部感染，血流感染、腦部感染和肌肉結(jié)締組織感染等。

1.1 尿路感染

泌尿系統(tǒng)是大腸埃細(xì)菌最常見(jiàn)的腸道外感染部位，且其發(fā)生與年齡、性別和生殖泌尿系畸形等因素有關(guān)。E. coli尿路感染可分為急性尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎甚至膿毒血癥。大多數(shù)的膀胱炎表現(xiàn)為尿急，尿頻，尿痛等膀胱刺激癥狀，如感染菌株為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）菌株還可出現(xiàn)遺尿癥狀[1]。腎盂腎炎除表現(xiàn)為膀胱炎外還可出現(xiàn)發(fā)熱和腰痛。發(fā)熱癥狀一般在正規(guī)治療5～7 d后消失。如患者出現(xiàn)持續(xù)性的高熱和中性粒細(xì)胞增多，則需懷疑并發(fā)腎內(nèi)或腎周膿腫，伴或不伴有尿路梗阻。此外，腎盂腎炎可導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損害及腎功能不全。孕婦的尿路感染易發(fā)展為腎盂腎炎，還可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育不良等問(wèn)題。

1.2 腹腔感染

E. coli是肝硬化患者自發(fā)性腹膜炎最常見(jiàn)的致病菌[2]。致病菌的來(lái)源主要包括腹腔內(nèi)排泄物污染、腹腔或腹腔內(nèi)臟（如肝臟、胰腺、脾臟）膿腫、胰腺假性囊腫，闌尾炎、小腸憩室炎癥穿孔及全身感染等。此外腹腔內(nèi)感染多合并厭氧鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌感染，膿液多有臭味。另有研究稱，E. coli也是腹部外科手術(shù)后并發(fā)2、3級(jí)腹膜炎最常見(jiàn)的致病菌，過(guò)度肥胖、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、惡性腫瘤以及敗血癥等均可導(dǎo)致其發(fā)病率增高。該研究還指出腹部外科手術(shù)后并發(fā)2、3級(jí)腹膜炎可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，但對(duì)于患者病死率并無(wú)明顯影響[3]。

1.3 膽道感染

E. coli膽道感染多見(jiàn)于膽石癥患者，主要由膽石梗阻膽囊管或膽管引起。其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、右上腹痛或絞痛，可向右肩放射，局部有壓痛、肌緊張等，可伴有全身毒血癥狀，部分嚴(yán)重感染患者還可并發(fā)中毒性休克、黃疸、膽管炎、肝膿腫及門靜脈血栓性靜脈炎等。肝臟膽道蛔蟲(chóng)也可將E. coli帶人膽囊及膽管，造成上行感染。

1.4 肺部感染

E. coli在正常人口咽部只能生存很短的時(shí)間，因此很少引起肺部感染。但是，E. coli在患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或長(zhǎng)期使用廣譜抗生素和免疫抑制劑患者的口咽部可生存較長(zhǎng)時(shí)間，從而增加了該類患者發(fā)生E. coli肺部感染的幾率。因此，E. coli肺炎多為醫(yī)院獲得性感染，尤其多見(jiàn)于手術(shù)后和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）內(nèi)患者。E. coli肺炎的主要臨床表現(xiàn)為累及肺下葉的支氣管肺炎，部分患者可伴發(fā)膿胸、血流感染。又因E. coli能產(chǎn)生細(xì)胞毒素，引起肺部組織的壞死，因而E. coli肺炎預(yù)后差、病死率高。

1.5 血流感染

E. coli腸道外感染均可引起菌血癥。新生兒、嗜中性粒細(xì)胞減少患者、外傷患者和燒傷患者等也可經(jīng)皮膚毛細(xì)血管、直腸前列腺黏膜，腸道黏膜等部位的定植菌直接彌漫擴(kuò)散引起菌血癥。E. coli血流感染主要臨床表現(xiàn)為急性起病，高熱，細(xì)菌內(nèi)毒素引起的全身毒血癥狀，神志淡漠，反應(yīng)遲鈍，部分患者還可出現(xiàn)中毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等。此外E. coli敗血癥新生兒易并發(fā)腦膜炎[4]。

1.6 腦部感染

E. coli腦膜炎多見(jiàn)于新生兒，尤其多見(jiàn)于早產(chǎn)兒（發(fā)病率為足月新生兒的7倍），且絕大多數(shù)的新生兒在出生后的第0～3天（主要為早產(chǎn)新生兒）和第11～15天（主要為足月產(chǎn)新生兒）發(fā)生E. coli腦膜炎[4]。新生兒E. coli腦膜炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，表現(xiàn)為發(fā)熱、少吃或拒乳、反應(yīng)差、驚厥等，約有一半的患兒還可出現(xiàn)低鈉血癥[5]。E. coli中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染還可表現(xiàn)為硬膜下積膿，但其發(fā)病率低，多由慢性中耳炎、鼻旁竇炎、乳突炎、手術(shù)、外傷、腦膜炎[6]等引起。此外，還有報(bào)道稱極少數(shù)情況下，硬膜下血腫也可引起硬膜下積膿[7]。E. coli感染引起的硬膜下積膿的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為感覺(jué)改變、發(fā)熱、局灶性運(yùn)動(dòng)障礙等[7]。

1.7 結(jié)締組織骨骼肌肉感染

E. coli感染常引起褥瘡，多發(fā)生于糖尿病人和神經(jīng)血管疾病患者的潰瘍創(chuàng)口，甚至還可通過(guò)感染的創(chuàng)口浸潤(rùn)引起骨髓炎。有研究表明，E. coli還是慢性骨髓炎的常見(jiàn)致病菌，其發(fā)生率僅次于金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌[8]。此外E. coli還可引起結(jié)締組織蜂窩織炎或燒傷傷口感染及手術(shù)創(chuàng)口感染，且當(dāng)創(chuàng)口靠近會(huì)陰部時(shí)感染的幾率將大大增加。有報(bào)道稱，腎移植后患者出現(xiàn)由E. coli引起的壞死性筋膜炎[9]。

2 診斷與鑒別診斷

E. coli腸外感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與其他致病菌引起的感染混淆，確診有賴于實(shí)驗(yàn)室分離培養(yǎng)。如尿路感染需取患者清潔中段尿，菌落計(jì)數(shù)>105/ml時(shí)，即可確診尿路感染；若菌落計(jì)數(shù)<105/ml，但患者有明顯的尿路感染癥狀，則也可診斷為尿路感染；若菌落計(jì)數(shù)<104/ml，多表示標(biāo)本污染。恥骨上膀胱穿刺取尿培養(yǎng)，只要出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果則無(wú)論細(xì)菌量多少均可確診。此外，直接鏡檢也有助于診斷。如未離心的尿液涂片染色后，油鏡視野可見(jiàn)1個(gè)以上細(xì)菌，或離心尿沉淀涂片中高倍鏡每個(gè)視野細(xì)菌超過(guò)20個(gè)，均可初步診斷為E. coli感染。此外，新生兒血液培養(yǎng)出E. coli需警惕并發(fā)腦膜炎的可能[4]。

3 腸道外感染的治療

E. coli為條件致病菌，患者大部分患有其他基礎(chǔ)疾病，從而降低抗感染治療的療效。因此，在抗感染治療的同時(shí)要積極治療基礎(chǔ)疾病。對(duì)于侵入性醫(yī)療器械引起的感染需盡早移除，如導(dǎo)尿管。

抗菌治療是E. coli腸道外感染最主要的治療措施。然而，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，許多抗生素對(duì)E. coli并沒(méi)有很好的療效，抗菌藥物的選擇應(yīng)盡可能以藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)。對(duì)于嚴(yán)重感染者在藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)前可先開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療。近些年來(lái)，E. coli的耐藥性發(fā)生了顯著變化，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)E. coli耐藥性的研究表明，E. coli對(duì)于哌拉西林、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、頭孢噻肟、四環(huán)素等的耐藥率均>75.0%，而敏感率較高的藥物有亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等，耐藥率均<20.0%，特別是美羅培南和亞胺培南的敏感率均>98%，而院內(nèi)E. coli感染對(duì)左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率已高達(dá)69.5%和81.7%[10-11]。因此，臨床一般感染的治療可經(jīng)驗(yàn)選用酶抑制劑復(fù)合制劑如頭孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦，并可聯(lián)合阿米卡星，重癥感染可考慮美羅培南和亞胺培南等碳青霉烯類抗生素或替加環(huán)素進(jìn)行治療。呋喃妥英、磷霉素和非那沙星對(duì)于E. coli尿路感染有較好的療效[12]。有研究顯示阿莫西林-克拉維酸鉀具有良好的組織穿透、主要從尿液排出，對(duì)產(chǎn)ESBL菌株感染引起的尿路感染有較好的療效，且對(duì)妊娠期感染者具有較好的安全性，有助于減少碳青霉烯類抗生素的使用，從而減少對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥菌株的產(chǎn)生[13]。此外，E. coli尿路感染易慢性化，使用10 d抗菌治療有助于減少其發(fā)生率[14]。新型抗菌藥物Zerbaxa （ceftolozane/他唑巴坦）和Avycaz（avibactam/頭孢他啶）對(duì)于產(chǎn)ESBL菌株也有較好的療效[15]。對(duì)于耐多藥菌株感染的治療可使用替加環(huán)素和多黏菌素。對(duì)于心內(nèi)膜、肝、肺、腦等部位的感染可根據(jù)藥物在相應(yīng)部位的通透性和濃度以及藥物敏感性選用合適的抗生素。對(duì)于E. coli耐藥性的這種變化，在治療期感染時(shí)需增加使用廣譜抗生素以及使用合適的窄譜抗生素。此外，對(duì)于有E. coli定植但并沒(méi)有發(fā)生感染的患者應(yīng)避免使用抗感染治療。還有報(bào)道稱綠茶含有一種兒茶素的物質(zhì)具有抗菌效果，可與多種抗生素如環(huán)丙沙星、氯霉素、磺胺甲噁唑、阿莫西林、阿奇霉素、左氧氟沙星、慶大霉素、甲氧西林、萘啶酮酸等產(chǎn)生協(xié)同作用增強(qiáng)其抗菌效果且可隨尿液排出，可用于E. coli尿路感染的治療[16]。

除予以適當(dāng)?shù)目咕委?，外科手術(shù)治療也是E. coli腸道外感染的重要治療措施，如硬膜下積膿需手術(shù)引流膿液、慢性骨髓炎需手術(shù)清除感染組織。目前，對(duì)于硬膜下積膿的手術(shù)治療方案主要有頭顱鉆孔術(shù)、顱骨切開(kāi)術(shù)和顱骨切除術(shù)3種。許多人認(rèn)為，顱骨鉆孔術(shù)即可充分引流硬膜下積膿。但也有人認(rèn)為，與顱骨鉆孔術(shù)相比顱骨切開(kāi)術(shù)和顱骨切除術(shù)可有效降低患者病死率和復(fù)發(fā)率[6]。

參考文獻(xiàn)

[1] Hanna-Wakim RH， Ghanem ST， El Helou MW， et al. Epidemiology and characteristics of urinary tract infections in children and adolescents [J/OL]. Front Cell Infect Microbiol， 2015， 5： 45. doi： 10.3389/fcimb.2015.00045.

[2] Li YT， Yu CB， Huang JR， et al. Pathogen profile and drug resistance analysis of spontaneous peritonitis in cirrhotic patients[J]. World J Gastroenterol， 2015， 21（36）： 10409-10417.

[3] Ballus J， Lopez-Delgado JC， Sabater-Riera J， et al. Surgical site infection in critically ill patients with secondary and tertiary peritonitis： epidemiology， microbiology and influence in outcomes [J]. BMC Infect Dis， 2015， 15： 304.

[4] Basmaci R， Bonacorsi S， Bidet P， et al. Escherichia coli meningitis features in 325 children from 2001 to 2013 in France [J]. Clin Infect Dis， 2015， 61（5）： 779-786.

[5] 朱敏麗， 麥菁蕓， 朱將虎， 等. 大腸埃希菌致新生兒化膿性腦膜炎31例臨床分析[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2012， 14（12）： 910-912.

[6] Munusamy T， Dinesh SK. Delayed occurrence of Escherichia coli subdural empyema following head injury in an elderly patient： a case report and literature review[J]. J Neurol Surg Rep， 2015， 76（1）： e79-e82.

[7] Dabdoub CB， Adorno JO， Urbano J， et al. Review of the management of infected subdural hematoma[J]. World Neurosurg， 2015， doi： http：//dx.doi.org/10.1016/ j.wneu.2015.11.015.

[8] Jiang N， Ma YF， Jiang Y， et al. Clinical characteristics and treatment of extremity chronic osteomyelitis in southern China： a retrospective analysis of 394 consecutive patients[J]. Medicine （Baltimore）， 2015， 94（42）： e1874.

[9] Turunc V， Eroglu A， Cihandide E， et al. Escherichia colirelated necrotizing fasciitis after renal transplantation： a case report[J]. Transplant Proc， 2015， 47（5）： 1518-1521.

[10] 陳晶， 鄭紹同， 李紅林， 等. 大腸埃希菌感染的臨床分布與耐藥性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2015， 25（1）： 24-26.

[11] 王亞華， 祝永明， 邵平揚(yáng)， 等. 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌的耐藥性分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2015， 25（6）： 1221-1223.

[12] Bartoletti R， Cai T， Perletti G， et al. Finafloxacin for the treatment of urinary tract infections[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2015， 24（7）： 957-963.

[13] Beytur A， Yakupogullari Y， Oguz F， et al. Oral amoxicillinclavulanic acid treatment in urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms[J]. Jundishapur J Microbiol， 2015， 8（1）： e13792.

[14] Scott V C， Haake D A， Churchill B M， et al. Intracellular bacterial communities： a potential etiology for chronic lower urinary tract symptoms [J]. Urology， 2015， 86（3）： 425-431.

[15] Liscio JL， Mahoney MV， Hirsch EB. Ceftolozane/tazobactam and ceftazidime/avibactam： two novel beta-lactam/betalactamase inhibitor combination agents for the treatment of resistant Gram-negative bacterial infections [J]. Int J Antimicrob Agents， 2015， 46（3）： 266-271.

[16] Noormandi A， Dabaghzadeh F. Effects of green tea on Escherichia coli as a uropathogen[J]. J Tradit Complement Med， 2015， 5（1）： 15-20.