尿激酶注射結(jié)合四聯(lián)抗結(jié)核方案對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者療效及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響

【摘要】目的 探討結(jié)核性胸膜炎患者接受尿激酶注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案治療的臨床療效，以及對(duì)患者轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的影響，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2021年1月至2023年12月濱海縣中醫(yī)院收治的結(jié)核性胸膜炎患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（58例，四聯(lián)抗結(jié)核方案治療）和觀察組（58例，尿激酶注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案治療）。兩組患者均治療2個(gè)月。對(duì)比兩組患者的臨床癥狀緩解情況，治療前后的肺功能指標(biāo)、TGF-β水平及Treg占比。結(jié)果 觀察組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間及胸水吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，胸膜厚度小于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者的每分鐘最大通氣量占預(yù)計(jì)值百分比（MVV%）、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）及Treg占比均升高，且觀察組均高于對(duì)照組，TGF-β水平降低，且觀察組低于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 尿激酶注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案治療結(jié)核性胸膜炎不僅能加快緩解患者的臨床癥狀，還能有效調(diào)節(jié)TGF-β水平和Treg，改善肺功能和免疫功能。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核性胸膜炎 ; 四聯(lián)抗結(jié)核療法 ; 尿激酶 ; 胸腔注射 ; 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β ; 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 ; 肺功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R521.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.08.0085.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.028

據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織報(bào)道，僅2021年，全球新發(fā)結(jié)核病病例就高達(dá)1 060萬(wàn)，發(fā)病率134/10萬(wàn)，全球因結(jié)核病死亡的人數(shù)也有所增加，成為目前威脅人們生命健康的主要疾病之一[1]。結(jié)核性胸膜炎是結(jié)核病的一種，好發(fā)于中青年人群，臨床常見(jiàn)干咳、發(fā)熱等癥狀，常并發(fā)胸腔積液導(dǎo)致患者呼吸困難。目前臨床上治療結(jié)核性胸膜炎的常見(jiàn)藥物為抗生素，采用四聯(lián)抗結(jié)核方案（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）進(jìn)行治療，但由于近年來(lái)抗生素藥物的廣泛濫用，其有效性已有所降低[2]。尿激酶屬于纖溶酶原激活物，能有效降解機(jī)體內(nèi)的纖維蛋白及纖維蛋白原；胸腔積液是導(dǎo)致結(jié)核性胸膜炎患者胸膜增厚、粘連的元兇，內(nèi)含大量纖維蛋白和纖維蛋白原，由于尿激酶能將其降解從而有效緩解患者胸膜增厚和粘連，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床[3]。鑒于此，本研究選擇116例結(jié)核性胸膜炎患者，旨在研究注射尿激酶聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案所發(fā)揮的臨床作用及對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濱?？h中醫(yī)院2021年1月至2023年12月收治的116例結(jié)核性胸膜炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各58例。對(duì)照組患者年齡30～45歲，平均（37.18±1.49）歲；男性20例，女性38例；左側(cè)肺發(fā)病15例，右側(cè)肺發(fā)病43例。觀察組患者年齡29～44歲，平均（37.36±1.28）歲；男性22例，女性36例；左側(cè)發(fā)病14例，右側(cè)發(fā)病44例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《協(xié)和呼吸病學(xué)（第2版）》 [4]中關(guān)于結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過(guò)胸膜活檢確診；⑵出現(xiàn)胸悶、胸痛等結(jié)核性胸膜炎的臨床癥狀；⑶符合進(jìn)行胸腔置管的體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并支氣管瘺；⑵存在聽(tīng)力、語(yǔ)言或精神障礙；⑶對(duì)四聯(lián)抗結(jié)核藥物或尿激酶存在過(guò)敏；⑷合并惡性腫瘤、其他重要臟器器質(zhì)性病變。本研究經(jīng)濱?？h中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 給予對(duì)照組患者四聯(lián)抗結(jié)核方案治療：利福平膠囊（吉林金恒制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22023263，規(guī)格：0.15 g/粒）口服，當(dāng)患者不超過(guò)55 kg時(shí)，服藥劑量為0.45 g/次，1次/d；當(dāng)患者在55 kg以上時(shí)，服藥劑量為0.6 g/次，1次/d。異煙肼片（浙江巨泰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020938，規(guī)格：0.3 g/片）口服，0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片（哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021272，規(guī)格：0.25 g/片）口服，0.5 g/次，3次/d；鹽酸乙胺丁醇片（大同市利群藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020504，規(guī)格：0.25 g/片）口服，0.75 g/次，1次/d。四聯(lián)抗結(jié)核藥物持續(xù)服用2個(gè)月，且在服藥同時(shí)定期為患者導(dǎo)出胸腔積液，通過(guò)彩色多普勒超聲診斷儀[通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)（中國(guó)）有限公司，蘇械注準(zhǔn)20202061015，探頭型號(hào)：RAB2-6-RS]確定定位點(diǎn)，在定位點(diǎn)處穿刺放置導(dǎo)管，從導(dǎo)管注入20 mL 0.9%氯化鈉注射液，封閉管道2 h后，打開(kāi)導(dǎo)管以不超過(guò)30 mL/min的流速導(dǎo)出胸腔積液，每次總引流量不超過(guò)800 mL，后續(xù)通過(guò)彩色多普勒超聲診斷儀判斷積液是否符合引流標(biāo)準(zhǔn)，2～3次/周，超聲檢測(cè)，確定胸腔內(nèi)暫時(shí)無(wú)積液后停止引流，拔管。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上另外向觀察組患者胸腔內(nèi)注射尿激酶，即在患者胸腔積液引流至600 mL以下時(shí)通過(guò)導(dǎo)管為患者注射注射用尿激酶（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020645，規(guī)格：10萬(wàn)U/支），每支注射用尿激酶用20 mL 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋后注入，封閉導(dǎo)管，夾閉導(dǎo)管2 h后繼續(xù)引流，每3 d重復(fù)1次上述步驟，拔管時(shí)間同對(duì)照組。持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴肺功能指標(biāo)。用便攜式肺功能檢測(cè)儀（江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司，蘇械注準(zhǔn)20192070166，型號(hào)：KH2）檢測(cè)兩組患者治療前后的每分鐘最大通氣量占預(yù)計(jì)值百分比（MVV%）、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）水平。⑵臨床癥狀緩解情況。觀察記錄治療后兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間、胸水吸收時(shí)間及胸膜厚度。⑶細(xì)胞因子水平。治療前后取患者外周靜脈血2 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），獲得上層血清，用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清TGF-β，治療前后取患者外周靜脈血2 mL，通過(guò)流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BriCyte E6）檢測(cè)全血Treg水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者M(jìn)VV%、FVC%、FEV1%指標(biāo)水平與治療前比均升高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解情況比較 觀察組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間、胸水吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，胸膜厚度小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者細(xì)胞因子水平比較 治療后兩組患者TGF-β水平與治療前比均降低，Treg占比均升高，且觀察組TGF-β水平低于對(duì)照組，Treg占比高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)核分歧桿菌入侵患者機(jī)體或胸膜會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)遲發(fā)性的變態(tài)反應(yīng)引發(fā)結(jié)核性胸膜炎。臨床常用四聯(lián)抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，四聯(lián)抗結(jié)核方案中的利福平為半合成廣譜抗菌藥，對(duì)于結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌都有顯著殺菌作用。異煙肼能夠抑制結(jié)核菌菌璧分枝菌酸的合成，通過(guò)削弱結(jié)核桿菌的增殖能力和疏水性從而使其死亡。乙胺丁醇作為人工合成的抑菌類(lèi)抗結(jié)核藥，針對(duì)生長(zhǎng)繁殖期分枝桿菌，能入侵其體內(nèi)干擾RNA合成從而將其殺滅。吡嗪酰胺能轉(zhuǎn)化為吡嗪酸滲透入吞噬細(xì)胞進(jìn)入結(jié)核桿菌體內(nèi)發(fā)揮抗菌作用，還能取代煙酰胺干擾脫氫酶從而阻止脫氨，抑制結(jié)核桿菌利用氧氣，從而使其死亡。但四聯(lián)抗結(jié)核藥物受到胸腔積液的阻礙導(dǎo)致療效難以有效發(fā)揮，治療結(jié)核性胸膜炎的臨床療效并不理想[5]。

結(jié)核分歧桿菌侵入機(jī)體后會(huì)導(dǎo)致患者肺部出現(xiàn)胸腔積液，若不及時(shí)干預(yù)，患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、胸腔粘連及胸膜厚度增加的情況，最終導(dǎo)致患者呼吸困難、肺部嚴(yán)重受損、胸腔內(nèi)部嚴(yán)重病變甚至其他部位感染，嚴(yán)重影響患者的生命健康[6]。尿激酶能有效清除患者胸腔積液內(nèi)包含的纖維蛋白與纖維蛋白原，緩解患者胸膜的增厚、粘連情況[7]。因此，本研究旨在研究尿激酶與四聯(lián)抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用的臨床效果。由于胸腔積液會(huì)嚴(yán)重影響患者呼吸通氣，因此肺功能指標(biāo)可以反映患者通氣功能是否得到恢復(fù)，以及病情是否得到緩解。本研究中，治療后兩組患者的MVV%、FVC%及FEV1%指標(biāo)水平與治療前比均升高，且觀察組均高于對(duì)照組；觀察組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間、胸水吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，胸膜厚度小于對(duì)照組，這提示四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)合尿激酶治療結(jié)核性胸膜炎可緩解患者的通氣障礙，縮短患者的病程，改善患者臨床癥狀。分析其原因，在四聯(lián)抗結(jié)核藥物的抗菌基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腔注射尿激酶能改善患者胸腔內(nèi)部病變情況，有效降解纖維蛋白并降低胸腔內(nèi)積液的黏度，從而使被蛋白質(zhì)粘連包裹的胸腔積液能夠有效排出，協(xié)助導(dǎo)管排出胸腔積液后，患者肺部壓力降低，肺泡能得到有效復(fù)張，患者肺通氣及換氣功能恢復(fù)，從而使肺部通氣功能有效改善[8-9]。同時(shí)使四聯(lián)抗結(jié)核的抗生素藥物功能得到有效發(fā)揮，促進(jìn)結(jié)核桿菌殺滅，從而有效改善患者結(jié)核性胸膜炎的臨床癥狀[10]。

趨化因子TGF-β在結(jié)核分歧桿菌入侵機(jī)體導(dǎo)致感染及發(fā)病的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，TGF-β表達(dá)水平越高則表明患者機(jī)體的滲出液纖維化越嚴(yán)重[11]。患者Treg占比出現(xiàn)紊亂則影響患者胸腔感染細(xì)菌后的免疫應(yīng)答，Treg與結(jié)核性胸膜炎患者的免疫病理機(jī)制有關(guān)，水平越高則表明患者的免疫作用越強(qiáng)。本研究中，治療后兩組患者的TGF-β水平與治療前比均降低，且觀察組低于對(duì)照組；Treg占比與治療前比均升高，且觀察組高于對(duì)照組，這提示四聯(lián)抗結(jié)核聯(lián)合尿激酶治療結(jié)核性胸膜炎可有效緩解患者的滲出液纖維化癥狀，并能夠調(diào)節(jié)患者免疫功能，減輕機(jī)體炎癥程度。尿激酶清除胸腔內(nèi)纖維蛋白原造成的粘連，還能增強(qiáng)血管通透性，使胸腔積液能進(jìn)一步滲出，為四聯(lián)抗結(jié)核藥物提供發(fā)揮藥效的空間[12]。

綜上，尿激酶注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案治療結(jié)核性胸膜炎，不僅能加快緩解患者的臨床癥狀，還能有效調(diào)節(jié) TGF-β水平和Treg，改善肺功能和免疫功能，但是本研究觀察時(shí)間較短，需要進(jìn)一步深入探討。

參考文獻(xiàn)

[1]梁晨， 于佳佳， 唐神結(jié). 世界衛(wèi)生組織《全球結(jié)核病報(bào)告2022》解讀[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐， 2023， 22（1）： 21-30.

[2]宋薇， 淡春英， 蘇江波， 等. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療老年結(jié)核性腦膜炎的療效及對(duì)腦脊液細(xì)胞學(xué)的影響分析[J]. 貴州醫(yī)藥， 2022， 46（10）： 1566-1567.

[3]馬蘭， 黃倩倩. 胸腔內(nèi)注入肝素或尿激酶治療結(jié)核性胸膜炎的效果研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2022， 16（5）： 110-112.

[4]蔡柏薔， 李龍蕓. 協(xié)和呼吸病學(xué)[M]. 2版. 北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2011： 746-757.

[5]凌寅， 曾令武. 莫西沙星配合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療方案對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者的療效與炎癥因子及免疫功能改善的影響[J]. 抗感染藥學(xué)， 2022， 19（11）： 1622-1624.

[6]薛建華， 成揚(yáng)， 陳建杰， 等. 加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合尿激酶治療包裹性結(jié)核性胸膜炎的效果[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020， 17（9）： 114-117， 122.

[7]田瑤， 吳浩宇， 李然， 等. 胸腔內(nèi)注射尿激酶預(yù)防兒童結(jié)核性滲出性胸膜炎胸膜肥厚和粘連的價(jià)值[J]. 中國(guó)防癆雜志， 2020， 42（10）： 1036-1041.

[8]郭春艷， 陳星， 梁燕， 等. 47例兒童肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎及淋巴結(jié)結(jié)核的臨床特點(diǎn)分析[J]. 山東醫(yī)藥， 2023， 63（25）： 67-69.

[9]劉俊. 尿激酶胸腔注射治療結(jié)核性胸膜炎并發(fā)包裹性胸腔積液臨床效果觀察[J]. 臨床軍醫(yī)雜志， 2020， 48（11）： 1359-1360，"1362.

[10]伏志杰， 張德振， 劉鳳麗. 利肺膠囊聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核方案治療結(jié)核性胸膜炎臨床研究[J].新中醫(yī)， 2023， 55（21）： 50-54.

[11]李振云，崔俊偉，劉衛(wèi)國(guó)，等.活血化瘀方對(duì)血清中γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平的影響及結(jié)核性胸膜炎療效的研究[J]. 安徽醫(yī)藥， 2022， 26（7）： 1449-1453.

[12]張中， 黃華， 汪莉. 尿激酶聯(lián)合懸飲方對(duì)結(jié)核性包裹性胸膜炎胸腔積液患者臨床體征及炎癥指標(biāo)的影響[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（19）： 52-55.