新型冠狀病毒感染對心血管疾病影響的研究進展

渠大利 鄧志華

摘要 ?新型冠狀病毒感染（COVID.19）是由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2號（SARS.CoV.2）引起的，該病對心血管系統(tǒng)有嚴重影響。血管緊張素轉換酶Ⅱ（ACE2）可能參與SARS.CoV.2感染和心血管疾病。綜述COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響，促進其潛在機制的了解。

關鍵詞 ?心血管疾病；新型冠狀病毒肺炎；血管緊張素轉換酶Ⅱ；熊去氧膽酸；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.017

自嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS.CoV.2） 引起的新型冠狀病毒感染（COVID.19）暴發(fā)以來，全球確診感染人數已升至2.42億例，死亡約500萬例 ?［1］ 。心血管疾病是COVID.19病人的主要合并癥，與COVID.19感染嚴重程度密切相關。SARS.CoV.2感染可直接或間接引起一系列心臟并發(fā)癥，包括急性心肌損傷和心肌炎、心力衰竭和心臟驟停、心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心肌病、凝血功能異常等。故需深入研究COVID.19感染病人相關心血管并發(fā)癥，有助于制定有效的防治策略 ?［2］ 。 綜述COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響，促進其潛在機制的了解。

1 COVID.19

1.1 結構和基因組特征

新型冠狀病毒是一種直徑70～110 nm的球形或多形包膜病毒，含有一個大的未分段的單鏈正義RNA ?［3］ 。SARS.CoV.2基因組大小約為29.9 kb，介于嚴重急性呼吸 綜合征冠狀病毒（SARS.CoV）（約29.7 kb） 和中東呼吸綜合征冠狀病毒（約30.1 kb）之間 ?［4.5］ ，其由1個5′非翻譯區(qū)（UTR）、復制酶復名體（orf1ab）、S基因、E基因、M基因、N基因、3′UTR和一些非結構開放閱讀框組成，其特征是在保守基因（ORF1ab，S、E、M和N）之間存在數量可變（6～12）的開放閱讀框（ORFs） ?［6］ 。位于ORFs 10和11的S、M、E和N基因編碼4種結構蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N），其負責病毒的復制和繁殖 ?［7］ 。在病毒的包膜中，S蛋白形成冠狀結構，這是冠狀病毒名稱的由來；S蛋白是病毒最具免疫原性的成分，是抑制病毒感染中和抗體的有效靶點。M蛋白是最大、最豐富的結構蛋白，其決定了病毒粒子的形狀， 在病毒粒子從宿主細胞出芽過程中發(fā)揮著重要的作用。E蛋白是病毒感染和復制所必需的 ?［4］ 。S、E和M蛋白的組裝形成病毒的外殼。N蛋白與基因組RNA相關，維持包膜內的遺傳物質，其是病毒復制必需的蛋白質。在病毒粒子的自組裝過程中，M病毒蛋白與其他結構蛋白合作形成完整的病毒粒子 ?［8］ 。

1.2 血管緊張素轉換酶Ⅱ（ACE2）與SARS.CoV.2的關系

ACE2是一種Ⅰ型跨膜單羧肽酶，存在腎素.血管緊張素系統(tǒng)（RAS）負調控中，是對腎臟、心臟、肝臟和呼吸系統(tǒng)疾病的保護分子，是SARS.CoV.2的功能性受體。流行病學數據表明，與老年組相比，青壯年組ACE2表達水平較高，老年組ACE2含量較低可能是老年并發(fā)癥發(fā)生的主要原因 ?［9］ 。SARS.CoV.2利用S蛋白與上皮細胞表面的ACE2結合從而使病毒進入細胞。S蛋白由2個亞基組成：S1亞基含有與宿主細胞受體ACE2接合的受體結合域（RBD），介導與宿主細胞膜融合的S2亞基 ?［10］ 。S蛋白通過RBD與ACE2的強結合激活了跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）對S2亞基的蛋白水解裂解，使病毒進入細胞，促進病毒復制和細胞間傳播，從而促進冠狀病毒在宿主中的傳播 ?［11］ 。ACE2可在肺、動脈、心臟、腎臟和胃腸道等多組織中表達，其在血壓調節(jié)、液體和電解質平衡及心、腎功能中發(fā)揮著關鍵作用 ?［12］ 。SARS.CoV.2侵襲細胞誘導ACE2表達下調，進而上調血管緊張素（Ang）Ⅱ。AngⅡ是由酶ACE裂解AngⅠ得到的RAS產物。上調的AngⅡ與AngⅡ1型受體（AT1R）相互作用，通過核因子.κB（NF.κB）信號轉導，調節(jié)多種炎性細胞因子的基因表達。AngⅡ/AT1R的相互作用影響了巨噬細胞的激活，進而產生炎性細胞因子，從而誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或巨噬細胞激活綜合征（MAS） ?［9］ 。

COVID.19感染病人血漿AngⅡ水平升高，AngⅡ水平與病毒總載量和肺損傷程度相關 ?［13］ 。AngⅡ是RAS的主要血管效應因子，通過AT1R激活血管收縮、炎癥和纖維化途徑對心血管系統(tǒng)產生有害作用。已有研究表明，AngⅡ通過多種途徑干擾內皮功能，包括單核細胞募集、活性氧形成、激活促炎途徑（包括通過活化B細胞NF.κB調節(jié)）及促進內皮細胞系統(tǒng)（ECS）中纖溶酶原激活物抑制物.1（PAI.1）的產生 ?［14］ 。因此，增加ACE2表達可能減輕炎癥，并可能作為一種新型的治療方法。

2 COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響

除呼吸道癥狀外，較多病人伴有心悸、胸悶、胸痛等心血管癥狀，是COVID.19感染的首發(fā)臨床表現。COVID.19感染可加重已存在的心血管疾病和/或導致新的心血管損傷。有心血管基礎疾?。ǜ哐獕?、冠心病、心力衰竭等）的COVID.19感染病人臨床結局嚴重，死亡率更高，表明SARS.CoV.2感染有明顯的心血管后遺癥，因此，識別COVID.19感染病人的心臟相關表現非常重要 ?［2］ 。COVID.19感染病人中急性心臟損害的證據常見，包括急性心力衰竭（3%～33%）、心源性休克（9%～17%）、心肌缺血或心肌梗死（0.9%～11%）、心室功能障礙 ［左室（10%～41%）、右室（33%～ 47%）、雙室（3%～15%］）、應激性心肌病（2%～6%）、心律失常（9%～17%）、靜脈血栓栓塞（23%～27%）和病毒介導的凝血病繼發(fā)動脈血栓形成 ?［15］ 。

SARS.CoV.2感染引起心血管損傷的機制尚未明確，推測SARS.CoV.2可能通過多種機制影響心血管系統(tǒng)，包括直接損傷、ACE2下調、免疫損傷、缺氧損傷、心理損傷等 ?［2］ 。有研究顯示，感染人類SARS.CoV的小鼠引發(fā)ACE2依賴性心肌感染，ACE2表達顯著降低，死亡病人心臟中SARS.CoV與ACE2蛋白表達顯著下降有關，提示ACE2在介導SARS.CoV感染心臟中發(fā)揮關鍵作用 ?［16］ 。SARS.CoV.2感染病人血漿AngⅡ水平顯著升高，且與病毒載量呈線性相關 ?［13］ 。因此，SARS.CoV.2感染引起ACE2表達下調可能是心血管損傷的重要原因。通過尸檢獲得樣本，對首例重癥COVID.19感染死亡病人的病理特征進行了分析，該例病人病理特征與心肌炎癥和損傷有關，心肌細胞變性和壞死，且心臟組織存在少量間質性炎癥浸潤，包括單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等 ?［17］ 。感染COVID.19感染的病人有潛在的心血管疾?。ǜ哐獕骸⒐谛牟〉龋?，病理特征可能包括血管內皮細胞脫落、血管內炎癥、血栓形成，重要的是COVID.19感染病人肺部有大量黏液滲出，可能影響心臟功能，這是否對心血管病理有影響仍需進一步深入研究。因此，了解COVID.19感染病人的心血管病理特征，有助于對SARS.CoV2感染引起的心血管疾病的發(fā)病機制提供新的認識，有助于醫(yī)生及時制定治療心血管并發(fā)癥病人的策略，降低死亡率 ?［2］ 。

3 熊去氧膽酸（UDCA）防治COVID.19的潛力

UDCA是二級膽汁酸，可減輕炎癥反應，顯著降低腫瘤壞死因子α（TNF.α）、白細胞介素（IL）.1、IL.2和IL.6等促炎細胞因子 ?［18］ 。20世紀初，有研究者發(fā)現了UDCA，將其命名為熊膽酸，由于最初是在熊膽中發(fā)現的，并認為是去氧膽酸的異構體。20世紀70年代，合成的UDCA作為一種新型藥物應用于西醫(yī)，治療某些膽汁淤積性肝病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，具有減少膽石形成的作用。研究證據表明，UDCA具有細胞保護和抗炎作用 ?［19］ 。UDCA是一種天然膽汁酸，未發(fā)現可測量的毒性，可穿過血腦屏障，病人可口服給藥?！秶业乩怼穲蟮溃骸爸袊罅ν茝V熊膽作為治療冠狀病毒的藥物” ?［20］ 。

目前，尚未檢索到使用COVID.19模型進行UDCA治療的臨床前數據?；赨DCA及其細胞保護、免疫調節(jié)和抗炎特性的作用有大量文獻報道。Brevini等 ?［21］ 研究顯示，法尼醇X受體（FXR）是ACE2表達的調節(jié)劑，FXR是一種普遍存在的膽汁酸敏感蛋白，被鵝去氧膽酸（CDCA）激活后，ACE2在膽道、氣道和腸道類器官中增加，FXR可直接結合ACE2啟動子并激活其轉錄；應用UDCA可抑制FXR信號通路，通過下調ACE2減少SARS.CoV.2感 染。動物實驗中，研究者納入了15只小鼠，其中9只小鼠使用了UDCA， 另外6只作為對照組注射生理鹽水，之后15只小鼠與感染了Delta變異株的小鼠共同被關進籠子；此后，小鼠被安樂死，研究者分析了肺樣本中新型冠狀病毒的遺傳物質，結果顯示，對照組6只小鼠均被感染，接受UDCA治療的9只小鼠中，3只感染了新型冠狀病毒 ?［21］ 。Brevini研究團隊得出結論，UDCA可能降低小鼠感染COVID.19感染概率；其次在人體試驗中研究者使用2個捐獻的人體肺進行通氣并灌注血液樣液體，保持其功能，將2個人體肺均暴露于COVID.19感染，其中一個使用UDCA，另一個以生理鹽水處理作為對照，結果提示，使用UDCA的人體肺COVID.19感染情況更低 ?［21］ 。研究者招募了8名志愿者測試UDCA藥物，通過擦拭鼻子，發(fā)現ACE2水平較低，表明病毒侵入并感染志愿者鼻細胞的機會更低。Brevini研究團隊回顧分析了2個獨立慢性肝病病人隊列的數據，結果顯示，使用過UDCA的人感染COVID.19后，發(fā)展為住院或重癥的可能性更低，研究結果確定了FXR可能作為治療COVID.19感染的一個新指標，通過FXR調節(jié)ACE2預防SARS.CoV.2感染及其他使用ACE2進入細胞的病毒提供了新方法。我國使用UDCA治療COVID.19療效，目前暫無相關報道。總之，探索性和驗證性隊列的發(fā)現支持進一步調查UDCA對大型前瞻性臨床試驗中COVID.19病人臨床結果的影響。

4 小 結

SARS.CoV.2是COVID.19的病原體，其通過蛋白與宿主細胞受體ACE2結合，從而感染心臟、血管組織和循環(huán)細胞。急性心臟損傷是COVID.19感染常見的肺外表現，具有潛在的嚴重后果。疫苗接種是預防COVID.19的基石。病毒易變異，疫苗的保護作用有限，針對ACE2和其他進入蛋白的治療方法是一種有效的預防及治療方法。ACE2是一種RAS成分，主要通過對抗AngⅡ引起的炎癥有害影響發(fā)揮保護作用。UDCA衍生物作為ACE2的激活劑，從動物模型的研究中獲得了大量數據，可為今后研究尋找以RAS為靶點的治療及預防COVID.19感染和合并癥的有效藥物提供了依據。

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（收稿日期：2023.03.30）

（本文編輯 薛妮）