從“腎虛濕熱”角度解讀慢性腎臟病相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制

摘 要 慢性腎臟病相關(guān)疲勞是慢性腎臟病最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響慢性腎臟病患者的生活質(zhì)量及預(yù)后?！澳I虛濕熱”是中醫(yī)藥論治慢性腎臟病的核心病機(jī)，臨床運(yùn)用“清利濕熱”法能夠較好地改善慢性腎臟病患者的疲勞癥狀。本文擬從“腎虛濕熱”角度對慢性腎臟病相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述，以期為改善慢性腎臟病預(yù)后、緩解慢性腎臟病相關(guān)疲勞提供新的思路與方法。

關(guān)鍵詞 慢性腎臟病 慢性腎臟病相關(guān)疲勞 腎虛濕熱 虛勞

中圖分類號：R228； R259 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）05-0043-04

引用本文 陳和銳， 蔣春波. 從“腎虛濕熱”角度解讀慢性腎臟病相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（5）： 43-46； 57.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074368）；蘇州市科技計(jì)劃（醫(yī)療衛(wèi)生科技創(chuàng)新）關(guān)鍵技術(shù)項(xiàng)目（SKY2021058）

The interpretation of the pathogenesis of fatigue associated with chronic kidney disease from the perspective of “damp-heat caused by kidney deficiency”

CHEN Herui1， JIANG Chunbo2

（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China； 2. Department of Nephrology， Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Suzhou 215000， China）

ABSTRACT Chronic kidney disease-related fatigue is one of the most common complications of chronic kidney disease， which seriously affects the quality of life and prognosis of patients with chronic kidney disease. “damp-heat caused by kidney deficiency” is considered as the etiology of chronic kidney disease in traditional Chinese medicine. Clinically， the use of“invigorating kidney to clear heat-damp” method has a good effect in the improvement of fatigue in patients with chronic kidney disease. This paper aims to explain the pathogenesis of chronic kidney disease-related fatigue from the perspective of “damp-heat caused by kidney deficiency” in order to provide new ideas and methods for improving the prognosis of chronic kidney disease and alleviating chronic kidney disease- related fatigue.

KEY WORDS chronic kidney disease； chronic kidney disease related fatigue； damp-heat caused by kidney deficiency； asthenia

慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）指各種原因引起的超過3個(gè)月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常[1]，目前已經(jīng)成為威脅全球公共健康的主要疾病之一[2]。2016年全球范圍內(nèi)CKD患病人數(shù)為2.76億[3]，在中國，CKD的患病率已高達(dá)10.8%[4]。CKD相關(guān)疲勞是CKD患者最常見且最痛苦的癥狀[5]，近年來逐漸受到研究者關(guān)注，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CKD相關(guān)疲勞尚缺乏有效的改善方法。CKD相關(guān)疲勞屬中醫(yī)“虛勞”范疇，《臨證指南醫(yī)案》中指出“（虛勞）當(dāng)認(rèn)明原委，隨其機(jī)勢而調(diào)之”，“腎虛濕熱”作為中醫(yī)對于CKD的病因病機(jī)的高度概括，在CKD相關(guān)疲勞的發(fā)生過程中扮演著重要的角色。本文試從“腎虛濕熱”角度解讀CKD相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制，為中醫(yī)藥緩解CKD相關(guān)疲勞、改善CKD預(yù)后提供新的思路與方法。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CKD相關(guān)疲勞的認(rèn)識

1.1 CKD相關(guān)疲勞的意義

疲勞對CKD患者影響極大，但在臨床中，醫(yī)者往往較關(guān)注腎功能的變化，而忽視了疲勞的存在，但在患者看來，疲勞是對他們身心限制最大的因素[6]，為了更好地對其進(jìn)行診療，CKD相關(guān)疲勞這一概念被提出。疲勞是一種多維度的、復(fù)雜的主觀體驗(yàn)，包括心理疲勞與生理疲勞兩個(gè)方面，被定義為“與患者的活動程度不成比例的極度且持續(xù)的疲憊、虛弱、缺乏精力”。CKD相關(guān)疲勞可以影響70%的CKD患者[7]，且隨著CKD的進(jìn)展，疲勞的患病率逐漸增高，疲勞帶來的不適感受也更為明顯，顯著影響患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[8]，在干擾日常生活、降低患者自理能力的同時(shí)，還可能造成抑郁、自殺傾向等心理問題[9]，是CKD患者住院、透析乃至死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，緩解疲勞對改善CKD患者預(yù)后具有重要意義。

CKD相關(guān)疲勞因其主觀性，加之疾病表現(xiàn)各異，容易受到多種因素的影響，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床多采用諸如多維疲勞量表（multidimensional fatigue inventory， MFI-20）、健康調(diào)查簡表（the MOS item short from health survey， SF-36）等疲勞量表進(jìn)行評估。在治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出包括心理疏導(dǎo)、運(yùn)用抗抑郁藥物、促進(jìn)造血、補(bǔ)充鈣離子及維生素D等療法，但現(xiàn)有療法的有效性存在爭議[10-11]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)并無緩解CKD相關(guān)疲勞的公認(rèn)的有效方法。

1.2 CKD相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制

1.2.1 氧的利用失常是CKD相關(guān)疲勞的最普遍原因

CKD患者在促紅細(xì)胞生成素相對或絕對不足、紅細(xì)胞生成代謝障礙、鐵缺乏等多種因素的影響下多存在腎性貧血，由貧血導(dǎo)致的血紅蛋白缺乏使機(jī)體攜氧能力下降。且CKD患者往往存在心輸出量降低及氧傳輸功能障礙[12]，這導(dǎo)致相關(guān)臟器，尤其是肌肉攝取氧氣的能力減弱[13]。因此，在使用促紅細(xì)胞生成素等藥物后，盡管CKD患者血紅蛋白能夠上升，但其機(jī)體卻仍然可能處于缺氧狀態(tài)。缺氧狀態(tài)的存在促進(jìn)三磷酸腺苷分解及磷酸肌酸水解，使磷酸基團(tuán)積蓄，從而降低肌原纖維對鈣離子的敏感性，減少肌漿網(wǎng)的鈣離子轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致疲勞的產(chǎn)生[14]?，F(xiàn)有臨床研究亦顯示，在CKD 2～5期患者中，血紅蛋白每下降1 g/dL即可增加19%的疲勞發(fā)生率[15]，而在透析患者中運(yùn)用促紅細(xì)胞生成素可以改善疲勞、運(yùn)動耐量及工作能力[16]。

1.2.2 營養(yǎng)不良是CKD患者長期疲勞的根源

代謝產(chǎn)物及毒素的積累和水電解酸堿平衡紊亂往往與CKD相伴而行，由此帶來的神經(jīng)性厭食及胃蠕動改變使CKD患者食欲減退，導(dǎo)致營養(yǎng)攝入不足。據(jù)報(bào)道，約有30%～40%的透析患者存在厭食表現(xiàn)[17]。蛋白質(zhì)分解增加、合成減少，蛋白經(jīng)由尿液丟失，胰島素抵抗、慢性炎癥等病理因素的存在，進(jìn)一步阻礙了機(jī)體對營養(yǎng)的吸收及利用，故營養(yǎng)不良普遍存在于CKD患者中。一方面，營養(yǎng)不良直接導(dǎo)致機(jī)體無法提供充足的能量，從而產(chǎn)生疲勞感；另一方面，腎功能低下的患者自主進(jìn)食的能力更差，上臂肌肉維度更小，體質(zhì)量指數(shù)也更低[18]，蛋白質(zhì)等營養(yǎng)的缺失帶來骨骼肌絕對質(zhì)量的減少，使CKD患者身體機(jī)能受到極大影響[19]，從而帶來難以恢復(fù)的長期的疲勞。

1.2.3 炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激是CKD相關(guān)疲勞的基礎(chǔ)

隨著對CKD相關(guān)疲勞分子機(jī)制研究的深入，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激進(jìn)入研究者的視野。炎癥狀態(tài)普遍存在于CKD患者中，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞因子的激活，該類因子由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體、丘腦下部和腎上腺直接導(dǎo)致疲勞，或通過影響睡眠和精神狀況間接導(dǎo)致疲勞，慢性炎癥導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)能耗增加也是產(chǎn)生疲勞的可能途徑之一[20]?，F(xiàn)有研究表明，CKD患者的疲勞程度與炎性細(xì)胞因子白介素-6以及C-反應(yīng)蛋白水平密切相關(guān)[21-22]。疲勞患者中活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平的升高則表明氧化應(yīng)激無疑是導(dǎo)致機(jī)體疲勞的推手之一，氧化應(yīng)激指機(jī)體在應(yīng)對各種有害刺激時(shí)，產(chǎn)生超過機(jī)體清除能力的ROS和活性氮，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡的病理過程。CKD患者ROS和丙二醛（malondialdehyde， MDA）水平高于正常值，ROS拮抗劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）水平低，表明氧化應(yīng)激的存在。多種ROS拮抗劑已經(jīng)被證明具有顯著的抗疲勞作用[23]，但氧化應(yīng)激致疲勞機(jī)制尚未探明，這可以成為今后CKD相關(guān)疲勞的研究方向之一。

2 中醫(yī)學(xué)對CKD相關(guān)疲勞的認(rèn)識

中醫(yī)自古并無與CKD相關(guān)疲勞對應(yīng)的病名。分而論之，依據(jù)CKD的水腫、夜尿增多、食欲減退、尿量減少等癥狀，多辨病為“水腫”“關(guān)格”等。疲勞作為一種癥候，在中醫(yī)古籍中亦多有記載，如“腰膝酸軟”“身疲乏力”“身重”等，大致可歸屬于“虛勞”范疇。腎虛濕熱是中醫(yī)藥解讀CKD相關(guān)疲勞的“鑰匙”。

2.1 腎虛與CKD相關(guān)疲勞

“腎虛”是CKD的發(fā)病基礎(chǔ)?！端貑枴げ貧夥〞r(shí)論》中提到“腎病者，腹大脛腫，咳喘身重”，腎病致虛而致水腫諸證早有記載。腎虛本身可導(dǎo)致開合失司，無法助膀胱蒸騰氣化，影響水液代謝，并可導(dǎo)致脾、肺以及三焦功能失調(diào)，CKD由此產(chǎn)生。

腎虛與疲勞密切相關(guān)。《靈樞·海論》中提到“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，明確指出了腎精不足、髓海失充是引起疲勞的重要病機(jī)。腎藏精，腎精是體力的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣充足、腎精充沛則精力旺盛，體力強(qiáng)盛；腎主骨，生髓，充腦，若腎精虧耗則髓海不足，導(dǎo)致失眠健忘，神疲乏力；腰為腎之府，故腎虛常見腰膝酸軟，符合CKD相關(guān)疲勞的臨床特點(diǎn)?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治》中有“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味腎氣丸主之”之言，即主張從腎虛論治虛勞。

2.2 濕熱與CKD相關(guān)疲勞

《醫(yī)方考》曰：“下焦之病，責(zé)于濕熱?！盋KD與濕熱關(guān)系密切?！吨T病源候論》曰：“水病無不由脾腎虛所為，脾腎虛則水妄行，盈溢肌膚而令周身腫滿?！逼⒛I兩臟衰敗，水液缺乏脾臟的轉(zhuǎn)運(yùn)及腎臟的蒸騰，妄行盈溢，久而化濕，濕積化熱，濕熱又進(jìn)一步耗傷脾腎，循環(huán)往復(fù)?！稘駸嵴摗吩唬骸盁岬脻穸鵁嵊鸁?，濕得熱則濕愈橫?！蹦z結(jié)脈絡(luò)，影響血運(yùn)而致瘀，耗傷正氣津液，病邪積蓄而為毒?，F(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為，濕熱瘀毒等病理產(chǎn)物是導(dǎo)致CKD各項(xiàng)癥狀的直接原因。

濕熱致病，耗氣傷津，則易發(fā)為虛勞?！稘駸嵴摗吩唬骸笆钤虏〕跗稹窬?，四肢懶，脈沉弱，腹痛下利，濕困太陰之陽。”濕熱暑邪為病，脾胃受困可致疲勞?！杜R證指南醫(yī)案·虛勞》曰：“長夏久熱，傷損真陰……肝腎脈由陰漸損及陽明胃絡(luò)，納谷減，肢無力。”指出感受長夏濕熱，損傷肝腎真陰，發(fā)為虛勞。故濕熱是虛勞的重要致病因素。

3 從“腎虛濕熱”角度解讀CKD相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制

3.1 腎虛濕熱與氧氣利用的理論相關(guān)性

血以載氣，血虛則氣隨以脫，這可以說是腎性貧血影響氧運(yùn)載的古老描述。腎所藏之精與血相生，若腎失氣化，則髓不生血；脾則為氣血生化之本，濕熱積聚，脾失運(yùn)化，則津液轉(zhuǎn)輸失常，氣血生化乏源，故腎虛濕熱往往與貧血相伴而行。在證型分布規(guī)律研究中發(fā)現(xiàn)，水濕、濕熱、血瘀是腎性貧血最主要的3個(gè)病理因素。尹玥等[24]總結(jié)腎性貧血的治則為：培補(bǔ)脾腎、活血化瘀、清利濕熱、泄?jié)峤舛尽Ｍ觚R龍[25]從腎虛濕熱論治腎性貧血，對照試驗(yàn)表明益腎化濁生血方（黃芪、黨參、白術(shù)、熟地、當(dāng)歸等）能夠使血細(xì)胞水平上升，改善貧血癥狀。一項(xiàng)針對CKD 3～5期非透析患者的中藥藥物頻次分析亦指出，近20年來中醫(yī)治療腎性貧血多在補(bǔ)氣、補(bǔ)血的基礎(chǔ)上，加用丹參、川芎、茯苓、澤瀉等利水滲濕活血藥物[26]。

腎主納氣，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，自然界的清氣需依靠肺的呼吸及腎的納氣功能才能被人體利用?！峨y經(jīng)·四難》曰：“呼出心與肺，吸入腎與肝?！薄额愖C治裁》曰：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和?！彼鼈兙赋瞿I是人體攝入自然界清氣根本。腎氣充足，則呼吸勻調(diào)，清氣得以散布周身，若腎氣虧虛則攝納無權(quán)，機(jī)體對氣的運(yùn)用就會出現(xiàn)異常。CKD患者肌肉組織對氧的攝取異常，可以被視為腎不納氣的表現(xiàn)之一。

3.2 腎虛濕熱與營養(yǎng)不良的理論相關(guān)性

營養(yǎng)在中醫(yī)學(xué)中有先天之精與后天之精之分，腎虛導(dǎo)致先天之精的耗散?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分忻鞔_指出，隨著腎之精氣逐漸虛衰，人體五臟六腑日漸虧虛的生理過程，最終導(dǎo)致“筋骨解墮”的疲勞表現(xiàn)。濕熱影響后天之精的吸收，水谷皆入于胃，脾助胃以運(yùn)化，由此則水谷精微得以化生，氣血津液得以充盛，肌肉筋骨得以濡養(yǎng)。濕熱猖獗勢必影響脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)，初期可見納差，日久則氣血生化無源，乃至形體消瘦羸弱，從而影響人體的營養(yǎng)狀態(tài)。在非透析CKD患者中，濕熱證是營養(yǎng)不良的最常見的證候[27]，且隨著CKD的發(fā)展，濕熱、濕濁、瘀血證患者的比例升高，其中血瘀患者營養(yǎng)狀況最差，這與CKD腎虛濕熱，日久則血瘀難治的發(fā)生發(fā)展過程吻合。劉寶利等[28]的臨床研究表明，CKD濕熱中阻患者通過三仁湯合黃連解毒湯治療后營養(yǎng)狀況明顯改善。

3.3 腎虛濕熱與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的關(guān)聯(lián)

腎虛是炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激發(fā)生的基礎(chǔ)條件，濕熱是兩者的病理產(chǎn)物。氧化原本是機(jī)體的正常生理過程，而炎癥更是機(jī)體對抗外邪的手段，只有當(dāng)機(jī)體功能紊亂，ROS與炎癥因子大量堆積時(shí)，才會導(dǎo)致病理性的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激。從中醫(yī)角度來看，腎主氣化，氣血精液輸布周身有賴于腎的蒸騰氣化作用，腎精不足則氣化失調(diào)，精微物質(zhì)不歸正化，積聚則化濕，郁久而化熱?！澳I虛”導(dǎo)致機(jī)體新陳代謝障礙，導(dǎo)致“濕熱”所代表的代謝產(chǎn)物無法清除，從而導(dǎo)致ROS與炎癥因子的堆積。因此，腎虛可視作炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的基礎(chǔ)條件。

段明亮等[29]認(rèn)為CKD炎癥狀態(tài)屬于“濁毒”“濕濁”“瘀血”范疇，炎性因子的升高屬于“標(biāo)證”。溫旭等[30]則指出“清熱化濕、祛瘀泄?jié)帷笔歉纳艭KD患炎癥狀態(tài)的主線。王億平等[31]用清腎顆粒（白花蛇舌草、丹參、茵陳等）治療CKD濕熱證患者，使ROS、MDA下降，SOD升高，氧化應(yīng)激被有效抑制。藥理研究亦表明，冬蟲夏草、黃芪、黃芩、清風(fēng)藤等臨床常用益腎利濕之品可有效改善CKD患者的炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激狀態(tài)[32-33]。這些研究進(jìn)一步體現(xiàn)了炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激與腎虛濕熱的密切聯(lián)系。

4 結(jié)語與展望

CKD相關(guān)疲勞作為CKD最常見的表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量以及預(yù)后，需要高度重視、科學(xué)應(yīng)對，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CKD相關(guān)疲勞的機(jī)制研究尚不充分，更缺乏行之有效的疲勞預(yù)防及緩解手段。中醫(yī)藥對CKD相關(guān)疲勞現(xiàn)有的研究已經(jīng)一定程度上體現(xiàn)出中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的獨(dú)特價(jià)值?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究初步探明了CKD相關(guān)疲勞的發(fā)病機(jī)制，而這些機(jī)制與“腎虛濕熱”有著千絲萬縷的聯(lián)系，相應(yīng)的中醫(yī)療法也已經(jīng)收獲了一定的效果?？梢哉f，“腎虛濕熱”這一核心病機(jī)在CKD相關(guān)疲勞的研究與治療中能夠發(fā)揮獨(dú)特的指導(dǎo)作用。但目前對CKD相關(guān)疲勞的臨床重視不足，相關(guān)研究較少，證據(jù)強(qiáng)度欠佳，且研究多基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制，鮮有立足于中醫(yī)理論的基礎(chǔ)與臨床研究。本文旨在通過串聯(lián)腎虛濕熱與CKD相關(guān)疲勞，挖掘“腎虛濕熱”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，為中醫(yī)藥論治本病提供理論依據(jù)，也希望能夠?yàn)檫M(jìn)一步的研究提供一些啟發(fā)。

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