曲拉西利在小細胞肺癌藥物治療中的骨髓保護作用

摘 要 目的：探討曲拉西利在小細胞肺癌藥物治療中的骨髓保護作用，為安全用藥提供參考。方法：1例廣泛期小細胞肺癌患者應用依托泊苷、卡鉑、度伐利尤單抗治療后出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制。臨床藥師參與患者的藥物治療過程，為醫(yī)護人員及患者提供藥學服務。結果：在后期治療中，患者在使用抗腫瘤藥前4 h應用曲拉西利，其白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小板未再出現(xiàn)明顯降低。結論：對應用抗腫瘤藥后出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的小細胞肺癌患者，再次應用原方案治療時可以應用曲拉西利，但應高度重視曲拉西利導致的靜脈炎、血栓等不良反應。

關鍵詞 小細胞肺癌 依托泊苷 卡鉑 曲拉西利 骨髓抑制

中圖分類號：R973.4； R734.2 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）05-0065-05

引用本文 宋慧娜， 方英立， 李際盛. 曲拉西利在小細胞肺癌藥物治療中的骨髓保護作用[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（5）： 65-69.

The myeloprotective effect of trilaciclib in the treatment of small cell lung cancer

SONG Huina1，2， FANG Yingli1， LI Jisheng3

（1. Department of Clinical Pharmacy， Qilu Hospital of Shandong University， Ji’nan 250012， China； 2. Department of Clinical Pharmacy， Juxian Hospital of Chinese Medicine， Rizhao 276599， China； 3. Department of Medical Oncology， Qilu Hospital of Shandong University， Ji’nan 250012， China）

ABSTRACT Objective： To explore the myeloprotective effects of trilaciclib in the chemotherapy of small cell lung cancer（SCLC） so as to provide references for safe medication. Methods： A case of extensive-stage SCLC patient experienced gradeⅣ bone marrow suppression after first cycle of etoposide and carboplatin chemotherapy plus durvalumab monoclonal antibody. Clinical pharmacists participated in the patient’s drug treatment process and provided pharmaceutical service for healthcare professionals and patients. Results： During the later stages of chemotherapy plus immunotherapy， the patient was administered trilaciclib 4 hours before using anti-tumor drugs and there was no significant decrease in white blood cells count， neutrophils count， hemoglobin level， and platelets count subsequently. Conclusion： For SCLC patients who experienced a significant bone marrow suppression after chemotherapy， trilaciclib can be administered when the original regimen is reapplied. However， close attention should be paid to potential adverse reactions such as phlebitis and thrombosis caused by trilaciclib.

KEY WORDS small cell lung cancer； etoposide； carboplatin； trilaciclib； myelosuppression

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤[1]，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占15%，且約70%的患者確診時為廣泛期。多數(shù)SCLC患者對藥物治療比較敏感，規(guī)范治療可以使腫瘤的客觀緩解率達到60%～70%。目前依托泊苷、卡鉑（etoposide plus carboplatin，EC）聯(lián)合度伐利尤單抗[程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑]是廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的標準一線治療方案之一（ⅠA類證據(jù)），但骨髓抑制是該方案劑量限制性毒性。曲拉西利是一種選擇性、短暫可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）抑制劑，可將造血干/祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）及淋巴細胞暫時阻滯在細胞周期的G1期，降低血液學不良事件發(fā)生率（如白細胞、中性粒細胞、血小板計數(shù)減少，貧血等），從而預防化療導致的骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）[2]。

1 病例資料

1.1 基本資料

患者，男，75歲，身高175 cm，體質量70 kg，體表面積1.88 m2，美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group， ECOG）評分1分?；颊呒韧哐獕翰∈?年，口服苯磺酸氨氯地平治療，血壓得到有效控制；有吸煙史，戒煙2年余；有飲酒史，戒酒1年。臨床診斷：小細胞肺癌并肺門、縱隔、腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結轉移（廣泛期）；阻塞性肺炎；高血壓。

1.2 診療經(jīng)過

2023-08-09患者復查血常規(guī)、肝腎功能等，各項指標未見明顯異常。第2天患者應用原方案行第3周期治療（具體藥物同第2周期），并且在應用抗腫瘤藥前4 h靜脈滴注曲拉西利450 mg d1～d3?；颊哂盟庍^程順利，未再次出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。

2023-09-01患者無誘因出現(xiàn)上肢疼痛、腫脹，行四肢血管超聲示：右側頭靜脈（近腕部）血栓形成并靜脈炎；左側貴要靜脈血栓形成；其他未見異常。凝血功能檢查未見明顯異常（部分結果見圖2）。醫(yī)囑利伐沙班20 mg po qd、邁之靈260 mg po bid，治療靜脈血栓和靜脈炎。復查胸腹部增強CT，療效評價為穩(wěn)定。

2 討論

2.1 嚴重骨髓抑制的可能原因

藥物治療期間，患者生活及飲食習慣無明顯變化，并且疾病穩(wěn)定，考慮其嚴重骨髓抑制與藥物相關可能性大：①首次應用依托泊苷、卡鉑和度伐利尤單抗之前血常規(guī)各項指標均未見明顯異常；應用上述藥物10 d后，血常規(guī)示中性粒細胞計數(shù)降低（Ⅳ級），白細胞和血小板計數(shù)降低（Ⅲ級），血紅蛋白降低（Ⅱ級），給予升白細胞、升血小板藥治療后患者上述指標（除血紅蛋白外）明顯好轉。②EC方案導致嚴重中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)降低，發(fā)生率分別為73%、42%，嚴重貧血的發(fā)生率25%[4]。CASPAIN研究結果[5]顯示，化療聯(lián)合度伐利尤單抗，未增加嚴重藥物相關不良事件的發(fā)生率。免疫相關的血液毒性總體發(fā)生率低于1%，且需要糖皮質激素治療。本例患者發(fā)生嚴重骨髓抑制在應用細胞因子行升白細胞、升血小板治療7 d后緩解，并未使用糖皮質激素類藥物，且后續(xù)治療在應用EC方案聯(lián)合度伐利尤單抗之前應用曲拉西利，未再出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，因此基本排除度伐利尤單抗導致的免疫相關骨髓抑制。③患者化療期間應用的其他藥均無致骨髓抑制報道，也不存在明顯藥物相互作用。參考國家藥物不良反應相關性評價標準，患者出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制很可能與依托泊苷、卡鉑有關。

2.2 治療方案的選擇以及CIM的處理措施

依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑是一線治療SCLC的標準方案[4]。順鉑導致骨髓抑制的發(fā)生率較卡鉑低，但順鉑的耳毒性、腎毒性以及延遲性嘔吐的發(fā)生率較卡鉑高。如果患者比較年輕且體質好，可以選用順鉑聯(lián)合依托泊苷治療；對于高齡、體質弱或消化道反應重的患者，可以應用卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療。近年來免疫治療在ESSCLC治療中顯示了良好的臨床療效。CASPAIN研究[5]顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑可將患者中位總生存期（overall survival，OS）延長2.7個月，死亡風險降低27%。本例患者高齡（75歲），對順鉑的耐受性差，給予依托泊苷、卡鉑聯(lián)合度伐利尤單抗治療適宜。

根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023）》[6]、《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識（2023版）》[7]和《中國腫瘤相關貧血診治專家共識（2023版）》[8]，在腫瘤治療過程中，出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制的患者應暫停應用抗腫瘤藥，并給予對癥治療，如中性粒細胞減少應給予重組人粒細胞刺激因子（recombinant human granulocyte colonystimulating factor，rhG-CSF），血小板減少應給予重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）或重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）、或輸入血小板，貧血需要促紅細胞生成治療、輸血或補鐵治療；待骨髓功能恢復正常后，患者后續(xù)應用抗腫瘤藥劑量需要減少25%～50%，或換用其他藥物。

該患者在首次應用依托泊苷、卡鉑、度伐利尤單抗治療結束后48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6 mg，但仍出現(xiàn)Ⅳ級中性粒細胞降低、Ⅲ級白細胞和血小板計數(shù)降低，經(jīng)升白細胞、升血小板治療7 d后緩解；在第2周期抗腫瘤治療期間，考慮患者年齡、耐受程度及前期不良反應情況，予降低依托泊苷和卡鉑劑量，并加用曲拉西利保護骨髓，同時密切監(jiān)測患者血常規(guī)?；颊吆罄m(xù)治療未再出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。

2.3 曲拉西利在SCLC中護髓作用機制及相關研究

細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）在細胞調控機制中起關鍵性作用，其中CDK4/6與周期蛋白D組成的復合物使視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB1）磷酸化，使E2家族（E2 family，E2F）轉錄因子釋放，驅動細胞周期從G1進入S期，參與DNA復制。骨髓中HSPCs的增殖高度依賴于CDK4/6的活性。Goel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，曲拉西利作為CDK4/6抑制劑可在化療暴露期間短暫地抑制細胞周期G1期的HSPCs進入S期，從而保護骨髓多種細胞系免受抗腫瘤藥的細胞毒性作用；曲拉西利治療24 h后骨髓中S/G2/M期細胞減少45%，32 h時部分恢復，提示曲拉西利阻滯HSPCs周期是短暫且可逆的。一項關于曲拉西利在ES-SCLC治療中的骨髓保護作用研究[10]（n=242，隨機雙盲、安慰劑對照試驗）顯示了臨床療效：曲拉西利組和安慰劑組嚴重中性粒細胞減少（severe neutropenia，SN）的發(fā)生率分別為11.4%（n=14）和52.9%（n=63），差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.000 1）。TRACES研究結果[11]表明，在藥代動力學、安全性和骨髓保護方面，中國人應用曲拉西利與既往西方研究數(shù)據(jù)相當，且在化療前應用曲拉西利可顯著降低SN持續(xù)時間，降低≥3級不良事件的發(fā)生率，曲拉西利組無藥物導致死亡相關不良事件發(fā)生。

Febres-Aldana等[12]研究顯示，與HSPCs不同，SCLC細胞是通過RB1的特異性缺失進行復制，并不依賴于CDK4/6調控，因此SCLC細胞不會被曲拉西利阻滯，對抗腫瘤藥的細胞毒性作用保持敏感。

2.4 靜脈血栓及靜脈炎的相關性分析

①患者在首次應用抗腫瘤藥之前無靜脈血栓，其出現(xiàn)靜脈血栓及靜脈炎發(fā)生在應用曲拉西利、依托泊苷、卡鉑、度伐利尤單抗之后。②晚期腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，容易出現(xiàn)血栓，但常發(fā)生在下肢靜脈。藥物治療期間，患者D-二聚體稍有波動，其他凝血指標均未見明顯異常。本例患者血栓發(fā)生在雙上肢（靜脈用藥部位），其自身因素導致血栓的可能性小。③曲拉西利靜脈刺激性強，用藥后導致靜脈炎/血栓性靜脈炎的發(fā)生率較安慰劑明顯增加（曲拉西利組9.0%，安慰劑組為0.8%）[13]。度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑也存在輸液部位局部反應（任何級別1.9%），但導致靜脈炎/血栓性靜脈炎的發(fā)生率較曲拉西利低。參考國家藥物不良反應相關性評價標準，患者出現(xiàn)靜脈血栓及靜脈炎可能與曲拉西利有一定關系。

3 治療體會

本例患者在首次治療后發(fā)生了嚴重骨髓抑制，需要同時使用多種生長因子治療，并承擔可能出現(xiàn)嚴重感染及出血的風險。曲拉西利可將對CIM的被動防御轉變?yōu)橹鲃臃雷o，保障患者的用藥安全，但其可能導致靜脈炎、血栓等不良反應，需加強監(jiān)護。另外，曲拉西利屬于非醫(yī)保藥物，患者要承擔較高的經(jīng)濟負擔，是限制其廣泛應用的原因之一。

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