肝細(xì)胞癌組織學(xué)亞型的影像學(xué)特征研究進(jìn)展

丁智慧，朱紹成*

作者單位 1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003

0 引言

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第6 常見(jiàn)惡性腫瘤，同時(shí)是腫瘤第3 致死病因[1-3]。據(jù)2018 年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，全球新發(fā)HCC 84萬(wàn)例，死亡78萬(wàn)例，其中我國(guó)新增及死亡占比均超過(guò)一半（約55%）[4]。HCC 患者的不良預(yù)后與HCC 的病理類型和分子亞類有關(guān)，常見(jiàn)的組織病理類型包括粗梁型、細(xì)梁型、假腺管型和致密型，35%的HCC為特殊的病理亞型[5]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）發(fā)布的第五版《消化系統(tǒng)腫瘤分類》[6]將HCC 按病理亞型分為粗梁-團(tuán)塊型HCC（macrotrabecular-massive HCC, MTM-HCC）、脂肪性肝炎樣型HCC（steatohepatitic HCC, SH-HCC）、纖維板層型HCC（fibrolamellar HCC, FL-HCC）、硬化型HCC（scirrhous HCC, SHCC）、透明細(xì)胞HCC（clear cell HCC, CC-HCC）、嫌色型HCC（chromophobe HCC, CHCC）、富含淋巴細(xì)胞型HCC、富含中性粒細(xì)胞型HCC八種。不同亞型HCC存在組織病理學(xué)上的差異[7]，可能不會(huì)表現(xiàn)動(dòng)脈期高強(qiáng)化和廓清的典型HCC影像特征，這給HCC的無(wú)創(chuàng)診斷帶來(lái)了挑戰(zhàn)。同時(shí)，部分HCC 特殊亞型的預(yù)后有異于常規(guī)HCC，如MTM-HCC 被認(rèn)為是HCC 術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]；已報(bào)道的產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）的HCC病例，腫瘤生長(zhǎng)迅速、易發(fā)生轉(zhuǎn)移[9]，使得各HCC亞型的治療策略尚不明確。故本文總結(jié)了HCC 8 種亞型的影像學(xué)特征，并重點(diǎn)介紹了目前對(duì)這些亞型的病理組織學(xué)理解、與臨床實(shí)踐的相關(guān)性，旨在增加對(duì)HCC 各亞型的了解、幫助術(shù)前無(wú)創(chuàng)識(shí)別HCC 亞型，為管理患者、精準(zhǔn)治療提供更多理論依據(jù)。

1 MTM-HCC

MTM-HCC定義為梁索厚度＞10個(gè)細(xì)胞的HCC[10]，常見(jiàn)于乙型肝炎感染患者[11]。研究證明MTM-HCC與更具侵襲性的生物學(xué)和分子特征密切相關(guān)[12]，如高甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）水平、抑癌基因腫瘤蛋白53（tumor protein 53, TP53）突變[13]、腫瘤較大、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和血管侵犯。據(jù)報(bào)道MTM-HCC 與早期復(fù)發(fā)和低生存率相關(guān)[11]，早期精確地檢測(cè)MTM-HCC有助于優(yōu)化個(gè)體化治療方案。MTM-HCC 在8 種亞型中研究最多、文獻(xiàn)最豐富，目前主要集中于臨床及放射特征，然而對(duì)于預(yù)測(cè)MTM-HCC 的最佳生物標(biāo)志物尚無(wú)共識(shí)，未來(lái)還需進(jìn)一步研究探討。

CHA 等[14]研究顯示MTM-HCC 在CT 和MRI 上主要表現(xiàn)為瘤內(nèi)動(dòng)脈、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化及腫瘤邊緣不光滑等影像特征。LI 等[15]將動(dòng)脈期病灶強(qiáng)化范圍超過(guò)20%或50%、壞死和缺血確定為MTM-HCC 獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。MULé 等[16]基于多期增強(qiáng)MRI 鑒別MTM-HCC與非MTM-HCC，結(jié)果顯示實(shí)質(zhì)性壞死是MTM-HCC 獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，65%的MTM-HCC（17/26）伴有實(shí)質(zhì)性壞死，預(yù)測(cè)特異性為93%（117/126）。CHEN 等[12]定量定性分析比較兩者的影像學(xué)表現(xiàn)差異，發(fā)現(xiàn)MTM-HCC 患者較非MTM-HCC 患者腫瘤明顯較大、動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低、肝膽期（hepatobiliary phase, HBP）腫瘤/肝臟實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度比值較低、腫瘤/肝臟表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）比值較低；定性分析顯示MTM-HCC 患者更多表現(xiàn)為T2WI 明顯高信號(hào)、病灶壞死或缺血、靶樣外觀、包膜缺失或不完整、暈狀強(qiáng)化和馬賽克結(jié)構(gòu)。RHEE 等[17]基于MTM-HCC 提出2個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：＞20%動(dòng)脈期低血管成分；＞50%的低血管成分和≥2個(gè)輔助表現(xiàn)（瘤內(nèi)動(dòng)脈、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、腫瘤邊緣不光滑）。其中標(biāo)準(zhǔn)1 具有高敏感性，標(biāo)準(zhǔn)2 具有高特異性。YANG 等[18]研究多因素分析發(fā)現(xiàn)暈狀強(qiáng)化是MTM-HCC亞型獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2 SH-HCC

非酒精性脂肪性肝病是西方國(guó)家最常見(jiàn)的肝臟疾病[19]。2019 WHO《消化系統(tǒng)腫瘤分類》將SH-HCC分類為常見(jiàn)的HCC 亞型之一，發(fā)生率為5%～20%[20]。SH-HCC分化良好，表現(xiàn)出與非腫瘤性脂肪性肝炎相似特征，即炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性、Mallory-Denk小體和細(xì)胞周圍纖維化[21]。與典型HCC 患者相比，SH-HCC患者糖尿病和高血壓發(fā)生率更高，血清膽固醇和甘油三酯水平也更高[22]。SH-HCC 體積較小，分化程度較高，侵犯膽管的頻率較高[22]，多見(jiàn)于基礎(chǔ)脂肪性肝炎患者[23]。2019 WHO《消化系統(tǒng)腫瘤分類》中認(rèn)為SH-HCC 與常規(guī)HCC 預(yù)后相似，但目前尚無(wú)充分報(bào)道對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。

INUI等[24]研究納入20例SH-HCC患者，對(duì)臨床病理和影像學(xué)特征進(jìn)行評(píng)價(jià)。病理結(jié)果顯示SH-HCC中分化18 例（90%）、高分化2 例（10%），20 例腫瘤中有12 例（60%）呈彌漫性脂肪肝特征，8 例（40%）呈局灶性。CT結(jié)果顯示16 例（80%）患者平掃低密度、動(dòng)脈期強(qiáng)化和延遲期洗脫。MRI 顯示20 個(gè)腫瘤中有16個(gè)（80%）顯示明顯的脂肪沉積（其中10個(gè)彌漫性，6 個(gè)局灶性），MRI T1WI 反相位信號(hào)降低，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化。SH-HCC還需與其他含脂肝臟病變鑒別，如脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂肪增多癥、腺瘤、再生結(jié)節(jié)等[25]。SH-HCC 雖富含脂肪，但具備HCC 動(dòng)脈期高強(qiáng)化、非周邊廓清和包膜形成典型特征[26]。

3 FL-HCC

FL-HCC 是由Edmondson 于1956 年確診的罕見(jiàn)（＜1%）HCC亞型[27]，肝硬化、病毒性肝炎、AFP升高與FL-HCC 無(wú)關(guān)[28]。大多數(shù)病例診斷時(shí)已處于晚期，通常見(jiàn)于無(wú)肝病的年輕患者，病因尚不清楚[29]。FL-HCC 由包裹在致密纖維間質(zhì)中的大型嗜酸性腫瘤細(xì)胞組成，胞漿內(nèi)也可見(jiàn)蒼白或透明的小體，電鏡下顯示線粒體數(shù)量增加，是FL-HCC 特有的特征[28]。雖然近年來(lái)對(duì)FL-HCC研究進(jìn)展迅速，但在基因組水平上的認(rèn)知尚且有限。

GANESHAN 等[30]研究納入33 例術(shù)前行多期增強(qiáng)CT 檢查的FL-HCC 患者，結(jié)果示67%（22/33）患者表現(xiàn)為孤立性腫塊，64%（21/33）邊界清晰，91%（30/33）呈低密度，73%（24/33）出現(xiàn)中央星狀瘢痕。伴有中央星狀瘢痕中88%（21/24）瘢痕內(nèi)可見(jiàn)鈣化，動(dòng)脈期82%（27/33）呈顯著強(qiáng)化，門靜脈期64%（21/33）呈等或輕度強(qiáng)化。一項(xiàng)回顧性研究[31]納入了31 例行腹部CT 檢查、11 例行MRI 檢查的FL-HCC 患者，31 例CT 檢查患者中24 例（77%）腫瘤邊界清晰，21 例（68%）鈣化，22 例（71%）存在中央瘢痕，20 例（65%）發(fā)生腹部淋巴結(jié)病變。11 例行MRI 檢查患者T1WI上均呈低信號(hào)，10例T2WI呈高信號(hào)，9例存在中央瘢痕并在T1WI和T2WI顯示低信號(hào)。

綜上，F(xiàn)L-HCC CT通常表現(xiàn)為單發(fā)低密度較大腫塊，邊界清晰、呈分葉狀，65%～70%病例存在鈣化、星狀瘢痕以及腫瘤壞死[28]。FL-HCC非瘢痕部分MRI顯示T1WI 低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)，中央瘢痕T1WI 和T2WI 均呈低信號(hào)。MRI 增強(qiáng)模式與CT 相似，動(dòng)脈期呈明顯非均勻強(qiáng)化，門靜脈和延遲期呈等或輕度強(qiáng)化。FL-HCC 影像學(xué)特征一般需與局灶性結(jié)節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia, FNH）鑒別，兩者都見(jiàn)于無(wú)肝硬化病史年輕患者，且影像學(xué)都存在中央瘢痕。具體鑒別如下：FL-HCC 中央瘢痕T2WI 呈低信號(hào)，而FNH 的中央瘢痕呈高信號(hào)[26]；釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI 肝膽期，F(xiàn)L-HCC 通常表現(xiàn)為低信號(hào)，而FNH表現(xiàn)為顯著高信號(hào)[32]。

4 SHCC

SHCC發(fā)病率約占HCC的5%[33]，與乙型肝炎相關(guān)性較弱，血清AFP 水平較低[26]。關(guān)于SHCC 的預(yù)后存在爭(zhēng)議[26]，預(yù)后優(yōu)于常規(guī)HCC，與常規(guī)HCC 預(yù)后相似或比常規(guī)HCC預(yù)后差等皆有報(bào)道，具體還需進(jìn)一步研究確定。SHCC病理特征表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞嵌于豐富的纖維間質(zhì)中[34]，這一病理特征使其在影像學(xué)上與膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）相似，均表現(xiàn)為分葉狀腫塊，早期腫瘤外周邊緣強(qiáng)化，隨后對(duì)比劑漸進(jìn)式向心填充[35]。CHOI 等[35]研究顯示T2WI 中心低信號(hào)、包膜和纖維間隔是區(qū)分SHCC 與ICC 的重要影像學(xué)表現(xiàn)。PARK等[36]研究提出動(dòng)脈高強(qiáng)化比例≥腫瘤直徑的20%是鑒別SHCC與ICC的唯一顯著MRI特征。

KIM 等[34]納入952 例HCC 患者，其中39 例（4%）患者為SHCC。CT表現(xiàn)為腫瘤邊界不清（76%）、動(dòng)脈期和門靜脈期外周邊緣強(qiáng)化（62%）、延遲強(qiáng)化（95%）、肝表面回縮（59%）。楊曉燕等[33]研究顯示10例SHCC患者7 例病灶形態(tài)不規(guī)則，10 例均表現(xiàn)為T1WI 低信號(hào)，7例動(dòng)脈期呈環(huán)形強(qiáng)化，6例門靜脈及延遲期持續(xù)或填充強(qiáng)化，SHCC包膜皺縮發(fā)生率高（5/10，50%）、延遲包膜強(qiáng)化發(fā)生率低（1/10，10%）。當(dāng)HCC高?；颊叽嬖诮Y(jié)構(gòu)均勻、血管擴(kuò)張、強(qiáng)化時(shí)間延長(zhǎng)、包膜皺縮等影像表現(xiàn)，應(yīng)首先考慮SHCC。

5 CC-HCC

CC-HCC發(fā)病率為3%～7%[26]，據(jù)報(bào)道CC-HCC與肝硬化有關(guān)，預(yù)后優(yōu)于非透明細(xì)胞型肝細(xì)胞癌[37]。CC-HCC組織學(xué)特點(diǎn)為胞漿內(nèi)糖原積聚，80%以上腫瘤呈透明細(xì)胞形態(tài)，腫瘤含變性脂肪可作為診斷依據(jù)[26]。黃科峰等[38]報(bào)道了一例不典型CC-HCC 影像表現(xiàn)，存在延遲期環(huán)形強(qiáng)化假包膜、病變周圍膽管擴(kuò)張，動(dòng)脈期強(qiáng)化-時(shí)間密度曲線呈“快進(jìn)慢出”型。有研究發(fā)現(xiàn)[39]較普通HCC 相比，CC-HCC 瘤內(nèi)脂肪信號(hào)出現(xiàn)率更高，瘤內(nèi)動(dòng)脈征出現(xiàn)率更低。劉欣靈等[37]對(duì)37 例CC-HCC 研究顯示，其中27 例CC-HCC T1WI 為等-稍低混雜信號(hào)，T2WI 均表現(xiàn)為不均勻高信號(hào)，37 例CC-HCC DWI 序列均呈不均勻高信號(hào)。多期增強(qiáng)掃描31 例表現(xiàn)出典型“快進(jìn)快出”強(qiáng)化，即動(dòng)脈期腫瘤呈均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門脈期和/或延遲期病灶強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)?；谏鲜鰣?bào)道，尚不能歸納出CC-HCC 的影像表現(xiàn)，原因在于病例數(shù)目有限、選擇研究的影像學(xué)方式存在差異。

6 CHCC

CHCC是WHO第五版《消化系統(tǒng)腫瘤分類》中新納入的HCC亞型，具有獨(dú)特的組織學(xué)特征（嫌色型細(xì)胞伴間質(zhì)變性和假性囊腫形成），發(fā)病率約為10%[40]。CHCC 定義為幾乎透明的細(xì)胞質(zhì)和局部顯著的核異型性腫瘤細(xì)胞[41]。與普通HCC 相比，兩者總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率相似，但CHCC 多見(jiàn)于女性，與端粒選擇性延長(zhǎng)表型密切相關(guān)[40]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)缺乏對(duì)嫌色型HCC 影像特征的研究，已知WOOD 等[42]報(bào)道了6 例CHCC 患者CT 與5 例CHCC 患者M(jìn)RI 表現(xiàn)，CT上表現(xiàn)出典型HCC 影像特征，即“快進(jìn)快出”；MRI上均表現(xiàn)為T1WI稍低信號(hào)、T2WI稍高信號(hào)，關(guān)于CHCC的影像研究還有待進(jìn)一步開(kāi)展。

7 富含淋巴細(xì)胞型HCC

淋巴上皮癌（lymphoepithelioma-like carcinomas,LELC）是一種由大的未分化上皮細(xì)胞和豐富淋巴樣基質(zhì)組成的腫瘤，廣泛存在于鼻咽部、食道、胃、肺等器官，極少發(fā)生于肝臟[43]。2010年，WHO 將LELC 定性為未分化癌細(xì)胞，伴有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[44]。2019 年WHO 更新了LELC 關(guān)鍵組織學(xué)特征，即HE染色在大多數(shù)領(lǐng)域淋巴細(xì)胞數(shù)量超過(guò)腫瘤細(xì)胞。此外WHO 還提出了一種新的HCC 亞型，稱為富含淋巴細(xì)胞型HCC。關(guān)于富含淋巴細(xì)胞型HCC 影像特征的文獻(xiàn)匱乏，僅有少量研究進(jìn)行描述。YUAN等[45]研究報(bào)道了3 例淋巴上皮癌樣HCC，在MRI 上表現(xiàn)如下：異質(zhì)性、中央壞死及T2WI呈高信號(hào)。ZHANG等[43]研究結(jié)果顯示腫瘤在T1WI 序列上呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期強(qiáng)化。

8 富含中性粒細(xì)胞型HCC

富含中性粒細(xì)胞型HCC又稱粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)生型HCC，是一種極為罕見(jiàn)的HCC 亞型，發(fā)生率不到1%[26]，目前關(guān)于富含中性粒細(xì)胞型HCC 的最佳管理治療信息不足。G-CSF 是一種天然產(chǎn)生的糖蛋白，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞合成。G-CSF 刺激祖細(xì)胞分化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能。產(chǎn)生G-CSF 的腫瘤特點(diǎn)是無(wú)感染的白細(xì)胞增多和高血清G-CSF 水平[46]。KOHNO 等[47]報(bào)告了一例富含中性粒細(xì)胞型HCC，增強(qiáng)CT 表現(xiàn)為動(dòng)脈期高強(qiáng)化和非周邊廓清，腫瘤中心呈低密度區(qū)，提示壞死或退變。AUER 等[48]依據(jù)WHO《消化系統(tǒng)腫瘤》第五版中8 種HCC 亞型進(jìn)行分類，探討Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查術(shù)前預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示富含中性粒細(xì)胞型HCC 多見(jiàn)于典型強(qiáng)化模式，DWI 序列130 個(gè)富含中性粒細(xì)胞HCC 其中92 個(gè)可觀察到彌散受限，富含中性粒細(xì)胞HCC 亞型HBP期多呈等至高信號(hào)。

9 總結(jié)與展望

典型HCC 通?？捎捎跋駥W(xué)確診，無(wú)需組織病理學(xué)證實(shí)。然而關(guān)于HCC 亞型，如透明細(xì)胞型HCC、嫌色細(xì)胞型HCC、富含中性粒細(xì)胞型HCC 和富含淋巴細(xì)胞型HCC 等影像學(xué)特征表現(xiàn)并不典型，在無(wú)病理診斷情況下難以實(shí)現(xiàn)術(shù)前預(yù)測(cè)，因此本文總結(jié)了HCC 多種亞型的影像學(xué)特征，旨在增加了解、幫助術(shù)前無(wú)創(chuàng)識(shí)別。另外部分HCC 亞型預(yù)后較差，為臨床醫(yī)生在患者管理、治療上帶來(lái)阻礙。既往雖有關(guān)于HCC 特殊亞型的相關(guān)研究，但樣本量小且基本為單中心、回顧性研究，無(wú)法制訂客觀統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)尚需更多大樣本、多中心、前瞻性的研究，也期待影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)、人工智能投入到HCC特殊亞型的預(yù)測(cè)中，從而制訂出客觀統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以非侵入性影像診斷方式幫助臨床術(shù)前識(shí)別HCC 亞型，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱紹成設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了河南省重點(diǎn)研發(fā)與推廣專項(xiàng)、北京康盟慈善基金會(huì)醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項(xiàng)目倫琴影像科研專項(xiàng)基金資助；丁智慧起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。