阿爾茨海默病相關(guān)血腦屏障的影像學(xué)研究進(jìn)展

王兵兵，羅與，白巖，吳亞平，申雨，王梅云*

作者單位 1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003

0 引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是以認(rèn)知功能減退為主要癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其具有年齡依賴性，患病率隨著人口老齡化的加劇而逐年激增，是危害老年人健康的主要疾病。目前，AD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）過(guò)度沉積、tau 蛋白過(guò)度磷酸化、神經(jīng)炎癥、載脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）、腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)功能障礙等都與其發(fā)病緊密相關(guān)[1-2]。血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）作為腦組織與外周血液之間的保護(hù)性屏障，對(duì)于維持腦內(nèi)生理穩(wěn)態(tài)具有重要意義，其結(jié)構(gòu)及功能異常參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，BBB損傷在AD發(fā)病進(jìn)程中具有重要作用[4-6]，而其與AD 病理學(xué)的關(guān)聯(lián)有助于闡明其作用機(jī)制。目前，尚無(wú)能逆轉(zhuǎn)AD 疾病進(jìn)程的有效方法，因而早期識(shí)別AD 并進(jìn)行干預(yù)可能是延緩疾病發(fā)展的有效措施。

影像學(xué)技術(shù)可以在體反映BBB 結(jié)構(gòu)及功能改變，是研究BBB 損傷與AD 病理學(xué)關(guān)聯(lián)的重要方法。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL）以及血管-水交換成像（vascular-water-exchange imaging, VEXI）可以定量檢測(cè)BBB滲透性的改變，不同于DCE-MRI需要使用外源性對(duì)比劑，ASL及VEXI均以內(nèi)源性水分子為對(duì)比劑，屬于完全無(wú)創(chuàng)的MRI檢查新技術(shù)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）可以通過(guò)應(yīng)用不同類型的放射性示蹤劑反映BBB轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常。而新近發(fā)展起來(lái)的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（magnetic resonance-guided focused ultrasound, MRgFUS）則能可逆性打開血腦屏障，有可能為AD的治療開辟路徑。

1 BBB的組成

BBB 主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cerebral micro vascular endothelial cell, BMEC）、緊密連接（tight jointions, TJ）、周細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞組成。BMEC是BBB 的主要結(jié)構(gòu)，其排列相對(duì)緊密，胞飲活性較低，但其細(xì)胞上鑲嵌有多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，胞內(nèi)含有多種酶，因而可以選擇性介導(dǎo)血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)清除代謝廢物及其他有害物質(zhì)[7-8]。TJ 是由細(xì)胞骨架蛋白、胞質(zhì)附著蛋白及跨膜蛋白共同組成的復(fù)合物，位于BMEC 之間，與BMEC一起構(gòu)成BBB 選擇通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[9-10]。周細(xì)胞位于BMEC 外，不僅參與緊密連接蛋白的表達(dá)的調(diào)控，而且能夠誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足突極化[11-13]。星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋于腦毛細(xì)血管外，能夠分泌多種體液分子，表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與維持腦內(nèi)離子及酸堿平衡并介導(dǎo)腦內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14-16]。以上結(jié)構(gòu)相互作用，協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)，對(duì)進(jìn)出腦組織的物質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定。

2 BBB損傷與AD病理學(xué)

BBB 損傷主要包括結(jié)構(gòu)及功能的改變，滲透性增加、轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常是其主要方面，相關(guān)任何節(jié)點(diǎn)發(fā)生紊亂，都可能引起腦組織病理改變，與AD 的病理學(xué)改變密切相關(guān)[17]。

2.1 Aβ

BBB上含有多種Aβ相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)Aβ的清除至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者BBB上介導(dǎo)Aβ向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體表達(dá)增高，而介導(dǎo)Aβ從腦內(nèi)清除的磷酸-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1 表達(dá)減低，從而加劇了Aβ 在腦內(nèi)病理性積聚[4]。而其他與葡萄糖、氨基酸相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異?？梢酝ㄟ^(guò)影響腦物質(zhì)及能量代謝加重Aβ病理性沉積。同時(shí)，具有細(xì)胞毒性的Aβ 可以通過(guò)氧化應(yīng)激等途徑破壞TJ相關(guān)蛋白，引起AD患者BBB滲透性增加[18]。

2.2 tau蛋白

病理性tau 蛋白積累可通過(guò)線粒體損傷及慢性神經(jīng)炎癥促進(jìn)BBB 損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，海馬血管周圍tau 蛋白水平與BBB 功能障礙相關(guān)，而tau 蛋白水平減低有助于抑制BBB 的損傷[19]。病理性tau 蛋白可以影響線粒體的分布及功能狀態(tài)，引起能量代謝障礙，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌炎性因子，有助于慢性神經(jīng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而引起B(yǎng)BB損傷[20]。

2.3 神經(jīng)炎癥

顱內(nèi)神經(jīng)炎癥主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子及內(nèi)皮細(xì)胞C3a受體的激活引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高通過(guò)破壞BBB上TJ復(fù)合體的結(jié)構(gòu)引起B(yǎng)BB 滲透性增加[21]。BBB 滲透性增加使得血液中的炎癥、免疫細(xì)胞等進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，尤其是海馬、顳葉皮層等區(qū)域，并釋放促炎細(xì)胞因子等神經(jīng)毒性物質(zhì)，加劇腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)元的損傷甚至死亡[22]。

2.4 APOE風(fēng)險(xiǎn)基因

APOE4 等位基因是遲發(fā)型AD 的最普遍的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)因素，能夠強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)腦內(nèi)Aβ 及tau 相關(guān)病理學(xué)進(jìn)展和神經(jīng)炎癥等的發(fā)生。APOE4主要在腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，可以通過(guò)損傷TJ 復(fù)合體及周細(xì)胞引起B(yǎng)BB滲透性增加[23]。

2.5 淋巴系統(tǒng)

近年來(lái)，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)在AD 發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）不僅是水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白，也是淋巴系統(tǒng)介導(dǎo)Aβ腦內(nèi)清除的主要通道，主要存在于BBB 星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，其表達(dá)及定位異常不僅影響B(tài)BB上的水交換，而且阻礙了Aβ經(jīng)淋巴通路的腦內(nèi)清除[24]。

3 影像學(xué)技術(shù)在AD的BBB損傷中的應(yīng)用

3.1 DCE-MRI

DCE-MRI 是目前評(píng)估BBB 滲透性的標(biāo)準(zhǔn)影像方法，通過(guò)靜脈注射對(duì)比劑后腦組織的T1 信號(hào)變化來(lái)反映不同區(qū)域腦組織灌注及毛細(xì)血管通透性。釓噴酸葡胺是臨床上最常用的對(duì)比劑，其分子質(zhì)量大于水，正常情況下BBB 對(duì)其不通透，但當(dāng)BBB 滲透性增加時(shí)，它可以通過(guò)BBB進(jìn)入細(xì)胞外間隙，使得相應(yīng)組織信號(hào)增高。Ktrans值是評(píng)估對(duì)比劑通過(guò)細(xì)胞旁途徑從血管內(nèi)向組織間隙透過(guò)能力的主要參數(shù)，是評(píng)估BBB滲透性的直接指標(biāo)。

DCE-MRI 是檢測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病BBB 異常應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)技術(shù)，已經(jīng)被應(yīng)用于AD、腦卒中、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中[25]。目前，其在探索BBB 損傷與AD 的關(guān)聯(lián)上已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。MONTAGNE 等[26-27]采用DCE-MRI 聯(lián)合Patlak 分析模型探索不同年齡輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI）患者和正常對(duì)照者（normal control,NC）BBB 滲透性變化，發(fā)現(xiàn)兩組受試者海馬CA1 亞區(qū)和齒狀回的Ktrans值均隨著年齡呈線性增長(zhǎng)，且MCI組Ktrans值上升速度更快，增幅達(dá)60%，提示海馬BBB滲透性增加具有年齡依賴性，與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，可能是AD 早期診斷的敏感生物學(xué)標(biāo)記物。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MCI 及AD 患者BBB 滲透性增加與Aβ 淀粉樣蛋白的腦內(nèi)沉積嚴(yán)重程度及海馬萎縮程度呈正相關(guān)[28]，說(shuō)明BBB滲透性增加與AD的病理學(xué)相關(guān)，其嚴(yán)重程度可能反映AD 的疾病進(jìn)程。APOE4 等位基因被認(rèn)為是遲發(fā)型AD 的最敏感的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，MONTAGNE 等[29]應(yīng)用DCE-MRI 發(fā)現(xiàn)APOE4 等位基因攜帶者（無(wú)論是MCI 還是NC）內(nèi)側(cè)顳葉BBB 滲透性增加，內(nèi)側(cè)顳葉是與認(rèn)知功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)，是AD 最早出現(xiàn)異常的區(qū)域，其BBB 損傷可能是APOE4 促進(jìn)AD 進(jìn)展的機(jī)制之一，而且這種機(jī)制在AD的前驅(qū)期就已發(fā)揮作用。

基于DCE-MRI 的研究表明，BBB 滲透性增加可能參與AD 早期發(fā)生，同時(shí)與AD 的病理學(xué)進(jìn)程密切相關(guān)，而海馬BBB 滲透性增加有作為早期認(rèn)知功能下降的生物標(biāo)記物的潛力，可能是AD 的早期診斷的敏感成像標(biāo)記物。DCE-MRI作為迄今為止識(shí)別及定量檢測(cè)早期BBB 滲透性變化的最靈敏技術(shù)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，但由于所用對(duì)比劑分子量稍大，可能對(duì)BBB 滲透性的更細(xì)微變化檢測(cè)效能較低，且對(duì)比劑輸注的風(fēng)險(xiǎn)也不能忽略，未來(lái)新的敏感、安全的對(duì)比劑的研制可能是其研究方向。

3.2 ASL

ASL 是一種間接測(cè)量BBB 水交換率的無(wú)創(chuàng)MRI技術(shù)。它以磁性標(biāo)記的水作為內(nèi)源性示蹤劑對(duì)腦組織進(jìn)行成像，通過(guò)比較毛細(xì)血管和腦組織中磁化水?dāng)U散系數(shù)的差異反映BBB 對(duì)水的滲透性。相差動(dòng)脈自旋標(biāo)記（water extraction with phase contrast ASL, WEPCASL）及擴(kuò)散制備動(dòng)脈自旋標(biāo)記（diffusion-prepared ASL,DP-ASL）是基于ASL 一般原理量化全腦水提取分?jǐn)?shù)的新技術(shù)。WEPCAST 可以選擇性地測(cè)量上矢狀竇中標(biāo)記的水而避免組織灌注的混雜影響[30]。DP-ASL則使用多個(gè)擴(kuò)散權(quán)重區(qū)分毛細(xì)血管和腦實(shí)質(zhì)磁性標(biāo)記的水信號(hào)的差異，其信噪比相較于傳統(tǒng)ASL 技術(shù)顯著提高，但掃描時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)[31]。

LIN等[32]用WEPCASL對(duì)MCI組及NC組進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)MCI 組BBB 水交換率增加，不僅能反映Aβ病理及tau 病理的嚴(yán)重程度，而且可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能，這與DCE-MRI 研究結(jié)果一致，而對(duì)白蛋白的通透性方面，則與MONTAGNE 等[27]得出的結(jié)果不同，研究者認(rèn)為這可能是因?yàn)樗肿幼鳛樾》肿游镔|(zhì)，可以在BBB損傷達(dá)容許白蛋白通過(guò)之前檢測(cè)到滲透性的細(xì)微變化，佐證了ASL 檢測(cè)BBB 滲透性變化的敏感性。而一項(xiàng)基于DP-ASL 的研究則發(fā)現(xiàn)認(rèn)知正常老年人BBB 水交換率減低，并與腦內(nèi)Aβ病理嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但缺乏與認(rèn)知功能的相關(guān)性，研究者認(rèn)為這可能與BBB 上AQP4 異常相關(guān)，其作為淋巴系統(tǒng)清除Aβ 的主要通道，其表達(dá)及定位異常不僅影響水分子的跨膜交換，而且影響Aβ 的清除[33]。水分子的跨膜交換主要通過(guò)細(xì)胞旁途徑自由擴(kuò)散、經(jīng)AQP4 介導(dǎo)及與離子共同轉(zhuǎn)運(yùn)三種途徑，AD 不同階段水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的異?？赡芡ㄟ^(guò)不同途徑介導(dǎo)，因而可能造成試驗(yàn)結(jié)果的差異，如何正確解讀這些差異也許是ASL相關(guān)研究面臨的挑戰(zhàn)。

相較于DCE-MRI，ASL 可以檢測(cè)BBB 滲透性更細(xì)微變化，是研究AD 相關(guān)BBB 損傷的更敏感成像方式。但ASL 是基于全腦水滲透性變化的測(cè)量，不能反映特定腦區(qū)的BBB損傷，因而具有一定局限性；在AD 的不同階段，引起B(yǎng)BB 水滲透性變化的主導(dǎo)途徑也許不同，未來(lái)需進(jìn)行大樣本縱向隊(duì)列研究探究這種階段性改變及其與AD病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

3.3 VEXI

VEXI 是在擴(kuò)散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的MRI技術(shù)，能夠無(wú)創(chuàng)定量監(jiān)測(cè)血管內(nèi)外空間的水交換能力，從而對(duì)BBB滲透性變化進(jìn)行評(píng)估[34]。其主要參數(shù)是表觀交換速率（apparent exchange rate, AXR）。

VEXI已經(jīng)應(yīng)用于BBB滲透性異常的研究中，它可以反映區(qū)域BBB 水滲透性的變化，并表現(xiàn)出與DCE-MRI 相媲美的檢測(cè)效能[35-36]。ZHANG 等[37]對(duì)AD 連續(xù)體進(jìn)行VEXI，發(fā)現(xiàn)海馬AXR 值在NC-MCI、MCI-AD 階段均顯著增高，與認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，且海馬CA1 亞區(qū)是最早出現(xiàn)AXR 變異的腦區(qū)，而丘腦及內(nèi)側(cè)眶額葉皮層在MCI-AD 階段才受到累及，這與LIN 等[32]運(yùn)用DCE-MRI得出的結(jié)論一致，說(shuō)明海馬AXR 值可能對(duì)早期識(shí)別AD 有重要意義，具有作為AD 早期診斷成像標(biāo)記物的潛力。而丘腦、內(nèi)側(cè)眶額葉皮作為與記憶、注意力及執(zhí)行功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)，其BBB 損傷可能是AD 介導(dǎo)相關(guān)認(rèn)知功能下降的機(jī)制之一[38-40]。

VEXI 兼具DCE-MRI 及ASL 的優(yōu)點(diǎn)，可以在AD前驅(qū)期發(fā)現(xiàn)區(qū)域BBB 滲透性的微小變化，且能預(yù)測(cè)認(rèn)知功能，從而有望使AD 的診斷治療窗口前移，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。目前其針對(duì)AD 相關(guān)BBB損傷的研究仍處于初始階段，樣本量相對(duì)較小，結(jié)果可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，未來(lái)可加大樣本量并聯(lián)合AD病理學(xué)指標(biāo)對(duì)其檢測(cè)效能進(jìn)一步評(píng)估。

3.4 PET

PET是一種分子影像學(xué)成像技術(shù)，通過(guò)使用不同類型的放射性示蹤劑對(duì)腦組織進(jìn)行成像，可視化反映腦內(nèi)多種生化過(guò)程，從而為疾病的診斷和治療提供幫助。目前已有多種不同類型的示蹤劑應(yīng)用于AD的研究，從物質(zhì)代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)方面反映BBB的功能異常。

18F-脫氧葡萄糖是一種常用來(lái)檢測(cè)組織的葡萄糖代謝水平的放射性示蹤劑，已經(jīng)在科研及臨床上得到了廣泛應(yīng)用。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l 是介導(dǎo)葡萄糖從血液進(jìn)入腦組織的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在BMEC 及星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上表達(dá)，可以顯著提高葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，對(duì)保證腦組織能量供應(yīng)十分重要[41]。多項(xiàng)研究使用18F-脫氧葡萄糖作為葡萄糖的替代分子對(duì)MCI和早期AD患者進(jìn)行PET成像，發(fā)現(xiàn)在腦結(jié)構(gòu)改變及臨床癥狀出現(xiàn)之前，腦組織就表現(xiàn)出特征區(qū)域的葡萄糖代謝減低[42-43]，這與AD 腦組織微血管上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 表達(dá)減少以及BBB 轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損有關(guān)。內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及海馬的葡萄糖代謝率表現(xiàn)出隨病情進(jìn)展?jié)u進(jìn)性下降的趨勢(shì)[44]，說(shuō)明BBB 轉(zhuǎn)運(yùn)功能可能對(duì)AD 疾病進(jìn)展具有預(yù)測(cè)作用。P-gp 是BBB 上介導(dǎo)Aβ 從腦內(nèi)清除的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有研究用P-gp 特異性示蹤劑（R)-[11C]維拉帕米對(duì)AD 患者及NC 進(jìn)行PET 成像，發(fā)現(xiàn)與NC 組相比，AD 組全腦皮質(zhì)區(qū)域P-gp 功能減低，尤其在后扣帶回減幅更大，說(shuō)明BBB 的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損可能是AD 患者腦內(nèi)Aβ病理性沉積的機(jī)制之一[45]。（R）-[11C]維拉帕米是P-gp的高親和底物，對(duì)P-gp 功能的微小變化不敏感，而[11C]甲氧氯普胺和[18F]MC225 作為新近研發(fā)的敏感示蹤劑已經(jīng)應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并表現(xiàn)出良好效果，有助于探索BBB上P-gp功能區(qū)域性差異及這種差異與Aβ病理學(xué)的關(guān)聯(lián)[46]。

BBB 的轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常與AD病理學(xué)密切相關(guān)，應(yīng)用不同類型的特異性示蹤劑對(duì)AD 患者進(jìn)行PET 成像，可以反映BBB上不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平，并能可視化其區(qū)域性差異，不僅有助于發(fā)現(xiàn)前驅(qū)期AD患者，且有助于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。另外，BBB 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常有望作為AD治療的靶點(diǎn)，需要深入研究探討。

4 MRgFUS介導(dǎo)BBB開放在AD中的應(yīng)用

雖然BBB 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)性屏障，對(duì)大腦穩(wěn)態(tài)具有重要作用，但它同時(shí)也成為治療性藥物輸送入腦組織的主要障礙?，F(xiàn)階段已經(jīng)提出多種方法以克服這種桎梏，例如直接顱內(nèi)注射、甘露醇給藥等，但效果欠佳。MRgFUS 通過(guò)MRI 精確定位引導(dǎo)超聲靶向大腦特定區(qū)域，使靜脈內(nèi)注射的微泡對(duì)比劑震蕩，產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力使得區(qū)域BBB 內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接分離，從而打開目標(biāo)區(qū)域的BBB。

多項(xiàng)AD 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明借助MRgFUS打開BBB 后，靶向腦組織的藥物治療使得腦內(nèi)Aβ沉積減少，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)即使不進(jìn)行藥物輸送，單一行MRgFUS 同樣能減少Aβ 的腦內(nèi)沉積，從而改善AD，但其機(jī)制尚不清楚[47-48]。為了驗(yàn)證MRgFUS臨床效用及安全性，LIPSMAN 等[49]對(duì)5名輕中度AD 患者實(shí)行MRgFUS，選取背外側(cè)前額葉為目標(biāo)區(qū)域，并結(jié)合DCE-MRI 評(píng)估BBB 的功能狀態(tài)，分別在行MRgFUS操作前，操作后即刻及24 h后行DCE-MRI，發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉在行MRgFUS 操作后立即出現(xiàn)明顯對(duì)比劑滲漏，而24 h 后這種外滲消失，表現(xiàn)與基線水平類似，且在后續(xù)隨訪中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及后遺癥，證實(shí)了MRgFUS無(wú)創(chuàng)打開AD患者BBB的臨床可行性。隨后有研究應(yīng)用MRgFUS 技術(shù)成功打開了AD受試者海馬、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的血腦屏障，進(jìn)一步說(shuō)明了其打開大腦深部區(qū)域BBB的效用[50-51]。但針對(duì)單一行MRgFUS操作是否有助于AD患者腦內(nèi)病理性蛋白沉積的減少及認(rèn)知功能的改善結(jié)果并不統(tǒng)一，尚需進(jìn)一步探究。綜上，MRgFUS作為一種安全、無(wú)創(chuàng)打開血腦屏障的技術(shù)手段，為AD的相關(guān)治療，如靶向遞送藥物、免疫療法、基因療法等提供了途徑。

5 總結(jié)與展望

BBB 損傷與AD 病理學(xué)密切相關(guān)，其在AD 發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)成為檢測(cè)BBB 損傷及研究其參與AD 進(jìn)程相關(guān)機(jī)制的主要方法。DCE-MRI、ASL、VEXI 是檢測(cè)AD 相關(guān)BBB 滲透性變化的非侵入性手段，VEXI在早期敏感檢測(cè)區(qū)域性BBB 滲透性變化方面顯示出更大優(yōu)勢(shì)。PET是檢測(cè)AD相關(guān)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常的有效手段，不僅有助于AD 發(fā)病機(jī)制的研究，并有可能為AD 的治療提供新的靶點(diǎn)。MRgFUS是靶向打開BBB的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，為AD 的治療提供可行路徑。但目前影像學(xué)技術(shù)在研究AD 相關(guān)血腦屏障損傷方面仍面臨一些挑戰(zhàn)：（1）多種途徑參與水分子的跨BBB交換，AD不同階段不同途徑對(duì)BBB水滲透性異常的貢獻(xiàn)可能不同，需要大樣本縱向隊(duì)列研究探索其階段性差異；（2）現(xiàn)階段針對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的示蹤劑有待進(jìn)一步開發(fā)，以提高PET檢測(cè)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)功能的敏感性及特異性，并有助于探索不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常在AD 發(fā)病中的貢獻(xiàn)；（3）多項(xiàng)研究采用小樣本橫向斷面設(shè)計(jì)，縱向隊(duì)列研究更是鮮見，未來(lái)需要進(jìn)行大樣本研究對(duì)不同檢測(cè)方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)探索AD連續(xù)進(jìn)程中BBB的異常參與疾病發(fā)展的機(jī)制。相信隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其在AD領(lǐng)域的研究將進(jìn)一步深入，有望為AD 的早期診斷提供可靠依據(jù)，并為治療提供有意義的靶點(diǎn)及可行路徑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王梅云確定本研究的方向并設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目的資助；王兵兵起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋了本研究的相關(guān)文獻(xiàn)及資料；羅與、白巖、吳亞平、申雨獲取、分析或解釋本研究的相關(guān)文獻(xiàn)及資料，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。