基于擴散磁共振成像的腦組織微結構成像在腦腫瘤診療中的應用

胡芷瑄，毛椿平，王夢珠，嚴序，毛家驥，沈君*

作者單位 1.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院放射科，廣州 510120；2.西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司磁共振科研市場部，上海 201318

0 引言

擴散MRI（diffusion MRI, dMRI）是基于人體內(nèi)不同組織及其在病理生理情況下水分子擴散程度和方向的改變來產(chǎn)生信號對比獲取MR 圖像，在腦腫瘤、腦梗死、腦損傷及脫髓鞘病變等疾病的診療方面具有重要的臨床應用價值[1]?；赿MRI的腦組織微結構成像需要采用擴散序列采集dMRI信號，再通過擬合物理模型將腦組織微觀結構特征、隨時間變化的水分子擴散模式與體素級dMRI信號相互聯(lián)系，最終實現(xiàn)對諸如神經(jīng)軸突直徑、密度和方向等腦組織微結構的在體評估[2]。因此，基于dMRI的腦組織微結構成像技術與MR信號采集技術及所采用的擬合模型密切相關。隨著MRI序列和數(shù)據(jù)解析方法的發(fā)展以及硬件的升級，越來越多的dMRI技術被不斷提出，如體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、平均表觀傳播MRI（mean apparent propagator MRI, MAP-MRI）、軸突定向擴散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）、擴散譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）、分數(shù)微積分（fractional order calculus, FROC）、連續(xù)時間隨機游走（continuous-time random walk, CTRW）、基于受限擴散譜編譯的微結構參數(shù)成像（imaging microstructural parameters using limited spectrally edited diffusion,IMPULSED）及多維度擴散成像（multidimensional diffusion, MDD）等，這些dMRI 技術助推了腦組織微結構成像的蓬勃發(fā)展[3]。腦腫瘤包括原發(fā)性與繼發(fā)性腦腫瘤兩大類，是嚴重危害人類健康的重大疾病，且近年來的整體發(fā)病率呈上升態(tài)勢[4]。基于dMRI的腦組織微結構成像對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進行早期診斷、鑒別診斷、分級評估、分子分型、療效評估和預后預測等具有重要臨床意義。因此，本綜述從信號采集和模型擬合兩個角度闡述基于dMRI 的腦組織微結構成像技術的發(fā)展概況，以期為腦腫瘤的早期診斷、鑒別診斷、腫瘤分級、分子分型以及預后預測提供有力依據(jù)。

1 基于dMRI的腦組織微結構成像的發(fā)展概況

1.1 信號采集

dMRI 能夠在微米尺度上對水分子的位移信息進行編碼。因此，dMRI 信號是一種極好地探測人體組織微觀結構的探針，不斷發(fā)展更新的MR擴散編碼技術實現(xiàn)了dMRI在腦組織微結構探測的廣泛應用。擴散編碼技術的主要參數(shù)包括擴散敏感梯度方向和擴散敏感因子b值，前者能夠提供水分子擴散的方向信息，后者代表水分子擴散過程對梯度磁場的敏感程度，即表征dMRI信號對擴散的加權程度。隨著擴散編碼序列的發(fā)展，基于腦組織微結構成像技術在檢測白質(zhì)纖維完整性、神經(jīng)突密度與直徑、神經(jīng)纖維幾何結構及空間走行方面逐步深入。目前常用的幾種擴散編碼包括單擴散編碼（single diffusion encoding, SDE）、雙擴散編碼（double diffusion encoding, DDE）、振蕩擴散編碼（oscillating diffusion encoding, ODE）及多維度擴散編碼（multidimensional diffusion encoding, MDE）。

SDE 在dMRI技術中應用最為廣泛，它采用一對擴散敏感脈沖梯度來分別編碼和解碼自旋的位置，從而獲得擴散加權[2]，通常由脈沖梯度自旋回波（pulsed-gradient spin-echo, PGSE）序列實現(xiàn)，可用于DTI 測量白質(zhì)纖維束的密度及走行。更先進的白質(zhì)纖維束成像技術如高角分辨率擴散成像（high angular resolution diffusion imaging, HARDI）[5]，也是基于SDE。為了提高對微觀結構變化探測的靈敏度，采用多對脈沖場梯度的DDE 被提出，與傳統(tǒng)的SDE 不同，DDE 由一個混合時間分隔的兩對SDE 組成[6]，其中每對在某個方向上進行測量，以使MR信號對擴散過程的高階矩敏感，通常以雙脈沖場梯度自旋回波（double-pulsed field gradient spin echo,DPFGSE）序列實現(xiàn)。DDE通過設置不同的參數(shù)可以通過五個方面來表征腦組織微觀結構特征：（1）改變兩個SDE 的相對梯度方向，以量化微觀各向異性；（2）利用平行梯度和可變的混合時間來測量隔室間交換率；（3）采用平行/反平行梯度和短混合時間改變流量補償?shù)某潭?，以提高對血容量的估計；?）使用平行/反平行梯度和短混合時間來估計隔室的大?。唬?）通過注意擴散衍射模式的保留來確定非均勻介質(zhì)中的孔隙大小和形狀分布。目前，基于SDE 和DDE 的dMRI 技術主要包括DWI、IVIM、DTI、HARDI、DKI、DSI和MAP-MRI等。

除了改變擴散敏感脈沖梯度的數(shù)量和方向外，新型的擴散編碼技術ODE 及MDE 通過使用非脈沖的時變梯度實現(xiàn)了更精細結構的成像，ODE 將振蕩梯度脈沖取代SDE 中的恒定梯度脈沖，通過重復多個脈沖在較短的擴散時間內(nèi)保持b值，通常以振蕩梯度自旋回波（oscillating gradient spin echo sequence,OGSE）序列實現(xiàn)。OGSE 序列通過使用多個頻率上的振蕩梯度波形沿單個方向探測非常短的擴散時間，提供了更好的組織對比和更小的探測尺度，且對受限擴散具有更好的靈敏度，能夠量化軸突直徑[7-8]。與標準的PGSE 相比，ODE 在b 值較低時具有更好的角度分辨率。振蕩波形可以遵循平滑的正弦/余弦函數(shù)、方波以及不規(guī)則方波，當以高頻執(zhí)行時，具有平滑或方形的規(guī)則振蕩波形的ODE能夠提供較短的編碼時間[9]，而不規(guī)則振蕩波形的ODE可實現(xiàn)各向同性擴散編碼[10]。目前基于ODE 的dMRI 技術主要為IMPULSED。IMPULSED 包含一組擴散加權成像序列，每個序列使用不同的擴散時間，擴散時間范圍使dMRI 圖像對人體組織中細胞大小的變化高度敏感，并且可以從中導出多種用于反映腫瘤微環(huán)境的特征性微結構定量參數(shù)，包括細胞大小、細胞密度、細胞內(nèi)體積分數(shù)及細胞外擴散系數(shù)[11]。MDE 是最近提出的多維擴散編碼框架，該框架將擴散編碼從向量值擴展到張量值。傳統(tǒng)的dMRI 通過一對脈沖梯度對擴散進行編碼，只能生成線性b 張量，張量值編碼使用的梯度在圖像讀出之前對多個方向的擴散進行編碼從而能夠控制b張量的形狀。將獲得的dMRI數(shù)據(jù)與一種以上b張量形狀相結合，可用于區(qū)分微觀各向異性和各向同性異質(zhì)性。目前，常用的張量編碼主要使用連續(xù)梯度波形來實現(xiàn)線性張量編碼（linear tensor encoding, LTE）、平面張量編碼（planar tensor encoding, PTE）和球形張量編碼（spherical tensor encoding, STE），這些波形通過對最小的回波時間進行優(yōu)化從而增強信噪比[12-13]?；贛DE 的dMRI 技術主要包括擴散方差分解（diffusional variance decomposition, DIVIDE）與MDD。DIVIDE可以探測與方向一致性無關的微觀擴散各向異性，它捕獲了由微觀各向異性和非均勻各向同性擴散率引起的平均擴散率和擴散方差（或峰度）。MDD 在一次采集中測量擴散張量的軌跡，并通過其定量參數(shù)（如微環(huán)境形狀測量及微觀各向異性分數(shù)）來分別反映組織內(nèi)微結構的形狀特點和位置特征[14-15]。

基于ODE 的IMPULSED 技術通過不同的時間依賴性特征參數(shù)，探測不同長度尺度上的細胞微觀結構，對細胞直徑的變化高度敏感，能夠反映不同組織微環(huán)境。而基于MDE 的DIVIDE 與MDD 技術通過將dMRI 數(shù)據(jù)與多個b 張量的形狀相結合，實現(xiàn)分離組織微觀各向異性和異質(zhì)性。因此，基于dMRI信號采集的新型編碼擴散技術，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進行鑒別診斷、分期和療效評估具有重要臨床意義。

1.2 模型擬合

1.2.1 信號模型

信號模型使用依賴于擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）與MRI信號的數(shù)學近似來提取關于組織微觀結構的信息，如擴散異質(zhì)性指數(shù)、擴散系數(shù)的分布和峰度等。因此，它們適用于任何組織類型，但估計的參數(shù)缺乏特異性。目前，大多數(shù)基于信號模型的dMRI技術已應用于臨床工作中。

DWI 是一種單指數(shù)模型，假設水分子擴散位移服從高斯分布，其表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）可以近似一個體素內(nèi)的平均擴散過程[16]。ADC 的大小與b 值大小有關，一般需要兩個b值（例如0 和1000 s/mm2）來計算得到ADC 值。常規(guī)的DWI尚不能用于腦組織微結構成像的研究。

DTI 是DWI 的簡單擴展，假設每個體素內(nèi)只有一個高斯擴散小室，最常用于評估纖維結構的完整性。DTI 利用擴散張量描述組織內(nèi)各個方向水分子的擴散運動，具體地，它通過采集一個球體上均勻間隔的多個方向上（≥6個）的擴散信息來描述水分子的三維擴散過程[17]。在宏觀和微觀水平上，DTI對腦白質(zhì)結構的微小變化具有高度敏感性，可以提供多個量化指標：（1）軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity, AD）；（2）徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity, RD）；（3）平均擴散系數(shù)（mean diffusivity, MD）；（4）各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA）。由于部分容積效應、路徑平均效應和非高斯擴散等因素影響，DTI對腦組織微結構變化的描述缺乏特異性，也無法描述水分子在交叉或扇形纖維中的擴散。

DKI 在反映腦組織異質(zhì)性及微結構變化方面比DTI 更具敏感性和特異性[18]。DKI 結合DTI 的擴散張量和三維四階峰度張量來描述水分子的非高斯擴散過程，它提供了兩個主要參數(shù)：擴散系數(shù)（類似于ADC）和描述水分子位移與高斯分布偏差的無量綱峰度K。DKI 的定量參數(shù)——平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）常用于反映組織微結構的復雜程度。

與DTI 和DKI 反映組織內(nèi)部水分子擴散運動的方式不同，SEM假設體素內(nèi)擴散系數(shù)是連續(xù)分布而不是簡單的幾種成分。SEM 的經(jīng)驗參數(shù)α 可以解釋水分子在非均勻介質(zhì)中擴散的非高斯性，α 值接近1 表示組織結構越均質(zhì)，α 值接近0 則表示組織結構越復雜；分布擴散系數(shù)（distributed diffusion coefficient,DDC）則代表體素內(nèi)的平均擴散率[18]。CTRW模型減少了SEM 的經(jīng)驗性質(zhì)，它認為組織中的水分子運動在空間和時間上均存在異質(zhì)性[19]，空間異質(zhì)性直接反映組織結構的復雜性，而時間異質(zhì)性則反映水分子在復雜組織結構中擴散時被“捕獲”或“釋放”的可能性，因此，時空擴散異質(zhì)性能夠反映潛在的組織結構異質(zhì)性。在CTRW 模型中，除了擴散系數(shù)D 外，時空擴散異質(zhì)性由α 和β 兩個參數(shù)來描述，在均勻介質(zhì)中的α 和β 均等于1，而隨著組織異質(zhì)性增加，α 和β 逐漸減小。FROC模型是對CTRW 模型的簡化，它只考慮空間異質(zhì)性。FROC 模型引入了三個參數(shù)：μ、β 和D，其中μ 為空間參數(shù)，β 為空間分數(shù)導數(shù)，D 為擴散系數(shù)，它通過求解至少5 個b 值來反解方程后得到這些參數(shù)[20]。在臨床應用中，F(xiàn)ROC 和CTRW 模型都需要相對較高的b值（≥3 000 s/mm2）。

HARDI 采用球形諧波數(shù)學模型，利用方向分布函數(shù)（orientation distribution function, ODF）來描述在每個像素中水分子擴散的方向分布，主要用于描繪腦白質(zhì)的神經(jīng)纖維束的方向和結構。HARDI的主要優(yōu)勢在于通過在更多個方向（＞45個）采集擴散信息，能夠更好地描繪復雜的腦白質(zhì)纖維交叉區(qū)域[21]。

DSI 可以進一步精確顯示復雜的纖維束和精細的腦白質(zhì)結構。DSI 是基于多b 值、多方向的q 空間成像技術，除了應用頻率編碼梯度實現(xiàn)的傳統(tǒng)“K-space”數(shù)據(jù)，增加了由擴散編碼梯度采集的q 空間信息，且通過計算擴散ODF來得到擴散信號和氫質(zhì)子位移之間的關系重建參數(shù)圖[22]。DSI的定量參數(shù)主要包括定量各向異性（quantitative anisotropy, QA）、廣義分數(shù)各向異性（general fractional anisotropy, GFA）和各向同性擴散分量（isotropic diffusion component,ISO）[23]。隨著MR 掃描加速技術的發(fā)展，DSI 的掃描時間大大縮短，同時利用專業(yè)后處理軟件可以擬合出其他dMRI 技術（如DWI、DTI 和DKI 等）的定量參數(shù)[24]。基于DSI的MAP-MRI不對擴散性質(zhì)進行任何假設，而是直接測量水分子運動的擴散概率密度函數(shù)[25]。MAP-MRI 的參數(shù)包括返回原點的概率（return to origin probability, RTOP）、返回軸的概率（return to axis probability, RTAP）、返回平面的概率（return to plane probability, RTPP）、均方位移（mean squared displacement, MSD）和信號方差（q-space inverse variance, QIV），這些參數(shù)對擴散受限和組織成分的變化十分敏感，能夠反映腦白質(zhì)微結構特征。

1.2.2 隔室模型

為了能夠更有效、更精細地區(qū)分腦組織成分以實現(xiàn)腦組織微結構成像，隔室模型將一個體素中的擴散信號視為來自幾個隔室的貢獻總和，每個隔室都對應不同的結構或細胞成分，各自的擴散模式不同。原理上，基于隔室模型的dMRI技術首先通過改變擴散編碼梯度的強度、方向和時間采集擴散信號；然后基于不同腦組織微結構（如軸突內(nèi)、外空間）建立簡單、理想化的幾何模型（如圓柱體、球體或橢球體等）的先驗假設，或基于擴散特性將每個體素劃分成多個隔室；最后，在亞體素水平上將擴散模型參數(shù)與生物相關的微觀結構聯(lián)系起來。每種基于隔室模型的dMRI技術都有不同的假設和復雜度，隨著腦組織微結構成像的逐步發(fā)展，不斷有新的隔室模型被提出，以下對常用的且用于腦組織微結構研究的隔室間模型進行簡介。

IVIM 假設組織中存在兩種不同的擴散運動：一種由紅細胞偽隨機運動引起，另一種由水分子布朗運動引起。IVIM 提供了三個參數(shù)：（1）D 代表擴散系數(shù)；（2）D*代表微血管系統(tǒng)或灌注過程中的水分子的擴散系數(shù)；（3）f 代表單個體素內(nèi)微血管信號的占比，它們對評估組織的血液灌注和微循環(huán)狀態(tài)具有重要意義[13]。

STANISZ 等[26]提出了第一個模擬神經(jīng)組織的微觀結構的隔室模型，該模型假設水分子在神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)、軸突內(nèi)及細胞外空間中以不同模式擴散，旨在估計每個隔室的體積分數(shù)、細胞空間大小以及細胞內(nèi)外的水交換率。隨后陸續(xù)出現(xiàn)的球棍模型[27]、阻礙與限制復合擴散模型（composite hindered and restricted model of diffusion, CHARMED）[28]、AxCaliber模型[29]、ActiveAx 模型[30]、白質(zhì)束完整性（white matter tract integrity, WMTI）模型[31]、雙隔室模型[32]和多室球面平均數(shù)技術（multi-compartment spherical mean technique, MC-SMT）[33]在理論上可以用來評估纖維束的密度和方向、反映神經(jīng)突起密度與方向變化以及、反映神經(jīng)突取向變異性和鑒定腦組織損傷。

ZHANG 等[34]于2012 年提出了三室組織模型——NODDI，它將組織劃分為神經(jīng)突內(nèi)、神經(jīng)突外（含神經(jīng)膠質(zhì)細胞和胞體等）和腦脊液三個隔室。NODDI可以產(chǎn)生反映神經(jīng)密度的軸突內(nèi)部體積分數(shù)（intra-cellular volume fraction, ICVF）、量化軸突方向變化和程度的方向離散度（orientation dispersion index,ODI）和各向同性體積分數(shù)（isotropic volume fraction,ISOVF）的定量擴散參數(shù)。VERDICT 模型則包含血管、細胞外血管間隙（extracellular-extravascular space,EES）和細胞內(nèi)三部分[35]，用于量化與組織微觀結構相關的多隔室參數(shù)，每一個參數(shù)模型都描述了一個單獨的水分子擴散信號。VERDICT 可以產(chǎn)生包括ICVF，細胞外體積分數(shù)（extra-cellular volume fraction,ECVF）和血管體積分數(shù)（vascular volume fraction,VVF）等參數(shù)，以量化和繪制腫瘤在體內(nèi)的微觀組織學特征。

作為多個各向異性和各向同性擴散張量的線性組合，擴散基譜成像（diffusion basis spectrum imaging,DBSI）描述擴散系數(shù)中體素內(nèi)異質(zhì)性的全范圍[36]。DBSI 模型假設軸突內(nèi)和/或軸突外隔室間沒有水分子交換，并將各向同性擴散模式分離，以區(qū)分高細胞密度組織內(nèi)的擴散、血管源性水腫和腦脊液內(nèi)的非限制性擴散。DBSI可以生成分別代表各向異性張量（表觀軸突密度）、受限擴散率（表觀細胞數(shù)）和各向同性擴散率（腦脊液）的定量參數(shù)。最近，由SCHERRER等[37]提出的擴散室成像中各向異性微結構環(huán)境的分布（distribution of 3D anisotropic microstructural environments in diffusion compartment imaging,DIAMOND）模型，類似于DBSI，通過連續(xù)分布的擴散張量分解體素內(nèi)的組織隔室，以更好地捕捉亞體素內(nèi)擴散率的多維特征以及在復雜的微觀結構環(huán)境中的組織異質(zhì)性。

基于隔室模型的dMRI 技術雖然能夠?qū)λ肿拥奶禺愋詳U散行為進行區(qū)分，但仍不可避免地存在一些局限性：（1）模型假設過于簡單化和理想化，不能精確反映組織結構的真實形態(tài)和細節(jié)；（2）擴散數(shù)據(jù)采集的時間過長或所需的b 值較多、較大，應用于臨床還需要不斷優(yōu)化；（3）缺乏能夠?qū)⒍喾N組織特征聯(lián)系起來同時進行定性與定量分析的模型。

2 基于dMRI的腦組織微結構成像在常見腦腫瘤的應用

2.1 膠質(zhì)瘤

2.1.1 膠質(zhì)瘤分級

膠質(zhì)瘤的準確分級對于患者治療方案的決策及預后的評估具有重要臨床意義。根據(jù)第五版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade gliomas, LGGs），Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤（high-grade gliomas, HGGs）。HGGs在組織病理上表現(xiàn)為腫瘤細胞密度大、核異型性高、微血管增生和較多壞死，而LGGs 則呈現(xiàn)相反的特點[38]。

在信號模型方面，INOUE 等[39]通過DTI 研究發(fā)現(xiàn)LGGs 的FA 值顯著低于HGGs（P＜0.001），在HGGs 和LGGs 鑒別診斷方面具有重要臨床價值。MOON 等[40]的研究也表明常規(guī)DWI 中的ADC 值及DTI中的FA值與膠質(zhì)瘤分級呈負相關。QIU等[41]通過DKI 研究發(fā)現(xiàn)RK 值對HGGs 和LGGs 的鑒別診斷效能很高，AUC 達0.982。QU 等[42]基于SEM 的研究顯示，LGGs的α值顯著高于HGGs（P＜0.001），該結果符合兩者的組織病理特征。ZHANG 等[43]利用多模態(tài)MRI對膠質(zhì)瘤患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)DKI中的MK值與膠質(zhì)瘤的分級呈正相關，而SEM 中的α 值與膠質(zhì)瘤的分級呈負相關。KARAMAN 等[44]探討了CTRW 在鑒別Ⅱ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤中的臨床價值，研究結果發(fā)現(xiàn)CTRW 的三個定量參數(shù)D、α 和β 聯(lián)合構建的模型的診斷效能最高（AUC=0.900）。SUI 等[45]基于FROC 的研究發(fā)現(xiàn)其定量參數(shù)D、β 和μ 均可應用于膠質(zhì)瘤的分級，其中β 的診斷效能（AUC=0.853）優(yōu)于D 和μ 以及傳統(tǒng)DWI的ADC。WANG 等[46]初步探討了MAP-MRI在膠質(zhì)瘤分級中的應用價值，研究結果發(fā)現(xiàn)，NG、NGAx和NGRad可用于鑒別Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤（AUC=0.823～0.838），而NG、NGAx、NGRad、RTAP、RTOP 和QIV 可用于鑒別Ⅱ級與Ⅳ級膠質(zhì)瘤（AUC=0.769～0.929）。SUN 等[47]也探討了MAP-MRI在膠質(zhì)瘤分級中的價值，研究結果發(fā)現(xiàn)Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤的QIV和MD顯著高于Ⅳ級膠質(zhì)瘤（P＜0.05），而Ⅰ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤的RTAP和RTOP要顯著低于Ⅳ級膠質(zhì)瘤（P＜0.05），其中RTAP 的診斷效能最高。XIE等[48]同時利用DKI和MAP-MRI來研究膠質(zhì)瘤的分級，結果發(fā)現(xiàn)MK、NG 和RTOP 能夠用于鑒別LGGs和HGG（AUC=0.819～0.933）。

在隔室模型方面，WANG 等[49]通過IVIM 對膠質(zhì)瘤患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)HGGs 相對于LGGs 具有較低的ADC 值和D 值以及較高的D*值和f 值，表明IVIM 可在術前無創(chuàng)地預測膠質(zhì)瘤的病理分級。GEN? 等[50]探討了NODDI 聯(lián)合DTI 和DKI 在膠質(zhì)瘤分級中的診斷價值，研究結果發(fā)現(xiàn)，與LGGs 相比，HGGs 中的FA、AK、MK、RK 和ICVF 顯著升高（P＜0.001），其中AK的鑒別診斷效能最高（AUC=0.972）。ZACCAGNA 等[51]通過VERDICT 研究膠質(zhì)瘤的病理分級，研究結果發(fā)現(xiàn)，相較于與LGGs，HGGs 的ICVF值較高，而ECVF/VVF 則較小。FIGINI 等[52]也發(fā)現(xiàn)HGGs 的ICVF 和VVF 高于LGGs，并隨著膠質(zhì)瘤級別的增加，腫瘤核心的ICVF 會逐漸增高，這種變化趨勢符合膠質(zhì)瘤的組織病理學特征，表明VERDICT具有描繪膠質(zhì)瘤組織微結構的潛力，可為膠質(zhì)瘤的分級提供新的影像學標志物。

最近，ZHANG 等[53]基于IMPULSED 技術的最新研究結果發(fā)現(xiàn)，其定量參數(shù)細胞密度可用于小兒LGGs和HGGs的鑒別診斷，AUC達0.911。LI等[54]通過DIVIDE 的研究結果發(fā)現(xiàn)在HGGs 和LGGs 的鑒別診斷中的最佳指標是MKT（AUC=0.866）。

綜上，基于信號模型、隔室模型以及新型擴散編碼的多種腦組織微結構成像技術已被報道能夠用于膠質(zhì)瘤的分級研究，相應定量擴散參數(shù)的鑒別診斷效能表現(xiàn)優(yōu)異。新型擴散編碼技術還能夠進一步反映細胞水平的微結構變化，例如，IMPULSED 能夠反映獨特的微觀結構特性（如細胞結構或細胞大?。?，DIVIDE 則能夠提供與腫瘤的組織微觀各向異性和異質(zhì)性有關的定量擴散參數(shù)。

2.1.2 膠質(zhì)瘤分子分型

目前，越來越多的分子標志物，諸如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突變、1p/19q共缺失和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）啟動子突變等，被證明在評估膠質(zhì)瘤的分子分型方面發(fā)揮著重要作用[53]。因此，在術前通過無創(chuàng)的方式鑒別膠質(zhì)瘤的分子分型具有重要的臨床價值。

在信號模型方面，HUANG 等[55]通過DTI 研究膠質(zhì)瘤的分子分型，結果發(fā)現(xiàn)FA 值對于島葉LGGs 的IDH 突變和TERT 啟動子突變的預測效能最高（AUC=0.750），而MD 在其1p/19q 編碼缺失方面的預測效能最高（AUC=0.783）。GAO 等[56]通過多模態(tài)MRI 直方圖特征研究膠質(zhì)瘤的IDH 突變和1p/19q 共缺失，結果發(fā)現(xiàn)DTI、DKI、NODDI 和MAP-MRI 的擴散參數(shù)的直方圖特征均具有良好的診斷效能（AUC=0.760～0.880）。SUN 等[47]的一項關于膠質(zhì)瘤的MAP-MRI 研究也發(fā)現(xiàn)IDH-1 突變型膠質(zhì)瘤的MSD、QIV 和MD 均顯著高于IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤（P＜0.05），而IDH-1 突變型膠質(zhì)瘤的RTAP、RTOP、RTPP和FA 均顯著低于IDH-1野生型（P＜0.05）。在隔室模型方面，GU 等[57]通過IVIM 研究膠質(zhì)瘤時發(fā)現(xiàn)IDH1 野生型中的D*顯著低于IDH1 突變型（P＜0.05），而IDH1 野生型中D、f 水平顯著高于IDH1 突變型（P＜0.05）。ZHAO 等[58]的一項關于膠質(zhì)瘤的NODDI研究結果發(fā)現(xiàn)其定量參數(shù)在檢測IDH-1突變方面的效能不佳，有待大樣本量研究進一步驗證。在新型擴散編碼技術方面，ZHANG 等[53]基于IMPULSED 的一項最新的研究結果表明，細胞直徑對中線膠質(zhì)瘤患者h3k27 突變的診斷效能最高（AUC=0.918），當細胞直徑與細胞外擴散系數(shù)聯(lián)合時，相應診斷效能可進一步提高（AUC=0.929）。LI等[54]通過DIVIDE 研究膠質(zhì)瘤的分子分型時發(fā)現(xiàn)，鑒別IDH 野生型和突變型膠質(zhì)瘤的最佳擴散參數(shù)指標為FA（AUC=0.881）。

綜上，基于信號模型和隔室模型的多種dMRI技術能夠提供反映組織微結構特征的不同擴散參數(shù)，它們在術前無創(chuàng)性預測膠質(zhì)瘤分子分型方面提供了重要的影像線索，有望成為可靠的影像學指標。

2.1.3 膠質(zhì)瘤療效評估

膠質(zhì)瘤的治療一般采用手術切除并結合放化療的綜合治療方案，然而HGGs 患者的預后常常不理想，這可能與HGGs 的高度時空異質(zhì)性有關[59]。因此，在膠質(zhì)瘤患者的術前診斷和后續(xù)治療過程中，通過影像學標志物來表征膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性有望實現(xiàn)對HGGs 患者的個性化精準診療從而改善患者的預后。

在信號模型方面，JIN 等[60]對膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma, GBM）患者在不同復發(fā)時間點和治療后的DTI 進行回顧性研究，結果發(fā)現(xiàn)FA 和神經(jīng)突密度指數(shù)（neurite density index, NDI）會隨時間發(fā)生顯著變化，GBM 復發(fā)前2 個月的FA 和NDI 比GBM 復發(fā)放療后1 個月分別低11.2%和6.4%（P＜0.05），這表明通過DTI 檢測腦微結構變化和神經(jīng)元密度丟失可能預測GBM 的復發(fā)。常規(guī)的MRI 難以鑒別膠質(zhì)瘤接受放化療后的假性進展和復發(fā)，而SHI 等[61]基于DKI 的研究結果表明相對MK 可用于鑒別HGGs 假性進展和復發(fā)。WU 等[62]進一步對比了DKI 和DTI在HGGs復發(fā)和假性進展中的診斷效能，研究結果發(fā)現(xiàn)DKI 中的相對MK（AUC=0.914）在鑒別HGGs 復發(fā)和HGGs 假性進展的診斷效能要高于DTI 中的相對MD（AUC=0.760），可作為鑒別HGGs 復發(fā)和假性進展的強有力工具。DANG等[63]的一項關于GBM的DKI研究結果還表明MK 和MD 有助于鑒別GBM 復發(fā)和放療損傷。LIAO 等[64]對比了SEM、雙指數(shù)模型和單指數(shù)模型在鑒別GBM 接受放化療后假性進展和復發(fā)中的診斷效能，研究結果表明SEM 中的α 是預測GBM 患者腫瘤進展效能最高（AUC=0.940）的定量擴散參數(shù)。FRIEDRICH 等[65]通過HARDI 研究膠質(zhì)瘤患者在手術切除后因接受放療或腫瘤復發(fā)導致的腦微結構變化，結果顯示膠質(zhì)瘤患者接受放療后局部腦白質(zhì)的纖維密度降低，并與患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況評分相關，表明HARDI 可以監(jiān)測膠質(zhì)瘤對白質(zhì)纖維束微結構的破壞以及評價治療反應。JIANG等[66]采用IMPULSED 評估大鼠9L 顱內(nèi)原位膠質(zhì)瘤在接受放療前后的變化，結果發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤接受放療后的平均細胞大小較接受放療前顯著減?。≒＜0.005），推測可能與膠質(zhì)瘤接受放療后細胞萎縮和凋亡小體形成等腦微結構變化有關。

在隔室模型方面，JABEHDAR 等[67]的一項關于GBM 的IVIM 研究結果發(fā)現(xiàn)ADC和f能夠預測GBM在化療期間的早期進展。ONISHI 等[68]通過NODDI對接受替莫唑胺治療的大鼠膠質(zhì)瘤模型進行研究，結果發(fā)現(xiàn)，與HE 染色相比，ICVF 顯示膠質(zhì)瘤的微觀結構的效果最好（AUC=0.544），并能夠用于評估不同替莫唑胺劑量治療效果的差異（P＜0.001）。ROBERTS 等[69]通過VERDICT 評估替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤的療效，研究結果發(fā)現(xiàn)，與ADC相比，ICVF能夠更早檢測到小鼠膠質(zhì)瘤模型接受替莫唑胺治療后的細胞大小的變化，說明VERDICT 可以用于膠質(zhì)瘤的早期治療監(jiān)測。HAN 等[70]還通過DBSI 評估HGG 患者接受放化療后的腫瘤進展和療效，研究結果發(fā)現(xiàn)在新發(fā)的或較前增大的強化區(qū)域內(nèi)受阻分數(shù)變化與治療后的腫瘤真性進展和評估治療效果有關，常規(guī)MRI 與DBSI 聯(lián)合還可以提前7.7 周識別腫瘤進展或治療反應。

綜上，具有反映腦組織微結構變化（纖維束密度、結構完整性和受阻分數(shù)等）的dMRI 技術，如DTI、DKI、SEM、HARDI、IMPULSED、IVIM、NODDI、VERDICT和DBSI，在檢測GBM復發(fā)、真性進展和放化療早期療效監(jiān)測和整體療效評估方面都具有重要的臨床價值。

2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤

2.2.1 腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別診斷

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases, BrMs）是顱內(nèi)最常見的繼發(fā)性惡性腫瘤，也是導致癌癥患者治療失敗和死亡的重要原因。孤立性BrMs和HGGs的鑒別診斷是臨床上重點關注的問題。

KAMIMURA 等[71]通過基于50 Hz 的OGSE 序列和傳統(tǒng)PGSE 序列的兩種dMRI 技術來鑒別GBM 和BrMs，研究結果發(fā)現(xiàn)BrMs 的平均ADC 變化值（ADC50Hz-ADC0Hz）和相對ADC 變化值[（ADC50Hz-ADC0Hz）/ADC0Hz]均顯著高于GBM（P＜0.01）。研究發(fā)現(xiàn)，與其他腫瘤如黑色素瘤、乳腺癌等來源的BrMs 相比，小細胞肺癌來源的BrMs 的ADC 值通常較低[72]。HOLLY 等[73]通過DTI 對HGGs 和BrMs 的鑒別進行研究，結果表明HGGs 中的MD 值和FA 值明顯高于BrMs（P＜0.05），HGGs的瘤內(nèi)纖維束數(shù)目和瘤周纖維束密度也明顯高于BrMs（P＜0.05）。WANG 等[74]通過MAP-MRI 鑒別HGGs 和BrMs，研究結果表明MSD、RTAP、RTOP 和RTPP 在GBM 和BrMs 間具有差異性（P＜0.05）。QI 等[75]通過NODDI 評估瘤內(nèi)及瘤周水腫區(qū)的水分子擴散情況來鑒別GBM和BrMs，研究結果表明ODI和ICVF的單一模型或聯(lián)合模型的診斷效能為一般至優(yōu)良（AUC=0.741～0.942）。MAO 等[24]通過DSI鑒別HGGs和BrMs，研究結果發(fā)現(xiàn)DSI衍生出的Viso的診斷效能最高（AUC=0.871）。NILSSON等[13]通過DIVIDE 研究顱內(nèi)腫瘤的微觀各向異性和組織異質(zhì)性，結果發(fā)現(xiàn)BrMs 的MKI顯著高于GBM（P＜0.001），與病理結果相符。該研究表明DIVIDE中反映組織異質(zhì)性的定量參數(shù)可以用于區(qū)分BrMs和GBM。MDD 在前列腺癌、乳腺癌中已有初步應用，研究結果發(fā)現(xiàn)其定量參數(shù)能夠描繪前列腺癌與乳腺癌組織的微觀結構特征[76-77]，然而，MDD 目前在腦腫瘤中的應用尚無報道。

綜上，多種反映腦組織微結構的dMRI技術可用于鑒別BrMs 和HGGs，并表現(xiàn)出良好的鑒別診斷效能，為臨床上患者治療決策的制訂提供了重要的線索。

2.2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤的療效評估與預后預測

BrMs 患者的治療方案包括放療、化療、手術切除、靶向治療及免疫治療，但患者的總生存期一般不超過15個月。早期、準確評估BrMs的療效和預測預后具有重要的臨床意義。

HUA 等[78]的研究表明DTI 可評估BrMs 對神經(jīng)纖維束及神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響，為手術切除提供依據(jù)。BENZAKOUN 等[79]的研究顯示DTI 能夠顯示手術后殘留或復發(fā)的腦轉(zhuǎn)移灶，為術后監(jiān)測提供影像學支持，DTI 顯示的結構連接變化也能用于判斷術后神經(jīng)系統(tǒng)功能修復。SHAH 等[80]基于IVIM 的研究發(fā)現(xiàn)，與病情穩(wěn)定、部分緩解或完全緩解的BrMs相比，進展性BrMs 的f 值顯著升高，提示IVIM 可用于監(jiān)測BrMs 治療后的反應。綜上，DTI 與IVIM 能夠用于BrMs 療效評估及預后預測，其他的反映腦組織微結構的dMRI 技術有待在該領域進一步深入研究。

2.2.3 腦膜瘤

腦膜瘤占所有腦腫瘤的30%以上，是最常見的顱內(nèi)良性腫瘤[81]。根據(jù)第五版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將腦膜瘤分為Ⅰ～Ⅲ級，高級別的腦膜瘤及相應的組織學亞型常提示不良預后。準確的術前分級以及病理亞型預測對于腦膜瘤治療方案的制訂及預后預測具有重要臨床意義。

BRABEC等[82]通過基于球形和線性b 張量的dMRI 技術對Ⅰ級和Ⅱ級腦膜瘤患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)較高的MKA和較低的MKI能夠鑒別砂礫型腦膜瘤與其他類型的腦膜瘤。HAN 等[83]發(fā)現(xiàn)平均ADC值和常規(guī)MRI 特征的聯(lián)合模型鑒別非典型腦膜瘤與間變型腦膜瘤的診斷效能最高（AUC=0.918）。ASLAN 等[84]也發(fā)現(xiàn)基于DTI 的ADCmin、RD 和FA 的組合模型鑒別低級別腦膜瘤和高級別腦膜瘤的診斷效能最高（AUC=0.960）。CHEN 等[85]通過DKI 的直方圖術前無創(chuàng)預測腦膜瘤分級和組織學亞型（10 種），研究結果發(fā)現(xiàn)高級別腦膜瘤中的基于MD和MK的多個特征顯著高于低級別腦膜瘤（P＜0.05），并可鑒別多達7 組不同類型腦膜瘤，其中以基于MK的第90 百分位數(shù)特征的鑒別診斷效能最高（AUC=0.870）。BOHARA 等[86]通過IVIM 研究腦膜瘤的分級，結果發(fā)現(xiàn)高級別腦膜瘤的D 值（P＜0.004～0.032）和f 值（P＜0.005～0.024）顯著高于低級別腦膜瘤。SHE 等[87]比較分析了DTI、DKI、MAP 和NODDI 的直方圖特征在預測腦膜瘤分級和與Ki-67 的相關性，研究結果發(fā)現(xiàn)低級別腦膜瘤中的基于DKI_AK、MAP_RTPP、NODDI_ICVF 等定量擴散參數(shù)的特征值顯著低于高級別腦膜瘤（P＜0.0001），而低級別腦膜瘤中的基于DTI_MD 的特征值顯著高于高級別腦膜瘤（P＜0.001）。以上研究表明，基于dMRI 的腦組織微結構成像技術能夠在腦膜瘤分級及亞型分型中發(fā)揮重要作用。另外，F(xiàn)RANCONERI 等[88]還通過聯(lián)合IVIM 和DWI 對接受質(zhì)子治療的腦膜瘤患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)IVIM 中的D 值和DWI 中的ADC 值在治療后逐漸增加，IVIM 中的D*值則逐漸下降。因此，除了研究腦膜瘤分級及亞型分型之外，基于腦微結構成像的dMRI 技術也可用于評估腦膜瘤患者的治療效果。目前，基于dMRI的腦微結構成像在腦膜瘤中研究仍不夠深入，主要集中于分析腦膜瘤組織擴散特征，未來的研究可以嘗試利用更多新型的腦組織微結構成像技術來分析腦膜瘤本身（細胞直徑、大?。┼徑X組織的微結構變化（如纖維束密度、方向），以期為臨床治療方案的決策提供更多影像線索。

3 總結與展望

基于dMRI 技術的腦組織微結構成像經(jīng)過多年的發(fā)展，從擴散編碼技術的改進和創(chuàng)新到層出不窮的信號模型以及隔室模型的推出，為揭示腦部包括白質(zhì)纖維束的幾何形態(tài)和空間分布，神經(jīng)軸突的直徑、密度和方向，微環(huán)境中細胞的形態(tài)、直徑、密度，以及微血管灌注在內(nèi)的多種微觀特征提供了無創(chuàng)性手段，在腦部疾病中具有巨大的應用潛力。目前，MR新型擴散編碼技術逐漸實現(xiàn)了dMRI在腦組織微結構探測的廣泛應用。基于ODE 的IMPULSED 技術對腦組織的細胞直徑變化高度敏感，通過采集不同的時間依賴性特征數(shù)據(jù)，探測細胞尺度信息，能夠反映腫瘤組織學和分子亞型表現(xiàn)出獨特的細胞微觀結構特性。而基于MDE 的DIVIDE 與MDD 技術通過結合dMRI 數(shù)據(jù)與多個b 張量的形狀，實現(xiàn)了分離組織微觀各向異性和腫瘤異質(zhì)性?；谛盘柲Ｐ偷膁MRI 技術如CTRW、FROC、MAP-MRI 等，已大多數(shù)應用于臨床工作中，適用疾病范圍廣泛但其定量參數(shù)缺乏特異性。新型隔室模型，包括NODDI 和VERDICT 等，基于不同腦組織微結構建立物理模型，對不同組織內(nèi)的水分子信號進行區(qū)分和定量，并將擴散模型參數(shù)與人體組織類型聯(lián)系起來。上述所有dMRI技術均已初步應用于膠質(zhì)瘤的分級、分子分型和治療評估等方面，未來有待深入探索并比較各種新型腦組織微結構成像技術在更多腦腫瘤的鑒別診斷、組織分型、分子分型、療效評估和預后預測方面的應用價值，從微觀形態(tài)學角度，更全面地揭示腦腫瘤中的不同成分構成及其分布特征，為臨床上腦腫瘤的精準診斷、治療方案的制訂和預后預測提供關鍵影像學指標。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：沈君設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了國家重點研發(fā)計劃項目的資助；胡芷瑄起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的文獻；毛椿平、王夢珠、嚴序、毛家驥獲取、分析或解釋本研究的文獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。