基于多模態(tài)磁共振成像探討針刺治療卒中后失語癥的研究進展

李飛躍，孫道東，宋蝴蝶，王錦，張丹妮，李升，袁愛紅

作者單位 1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，合肥 230001；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸康復(fù)二科，合肥 230000

0 引言

卒中后失語癥（post-stroke aphasia, PSA），是指因腦血管或言語中樞神經(jīng)紊亂引起的后天性語言功能障礙，包括自發(fā)言語、重復(fù)、命名、聽覺理解、閱讀和書寫障礙[1-2]。根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，其發(fā)生率可高達21%～38%[3-4]，是腦卒中后最具破壞性的后遺癥之一，嚴重影響患者的社會參與度和生活質(zhì)量，并增加其住院時間和死亡率等，給家庭和社會造成沉重的壓力和經(jīng)濟負擔[5-6]。相關(guān)研究表明[7]，針刺治療PSA 的療效顯著并且沒有副作用，已成為治療PSA的重要手段，然而，由于缺乏客觀證據(jù)，部分學(xué)者對其臨床療效持質(zhì)疑態(tài)度。針刺治療PSA 的中樞恢復(fù)機制仍在探索之中，目前認為語言障礙與一組腦區(qū)受損有關(guān)，包括顳上回、顳中回、額下回、額中回、角回、邊緣上回和輔助運動區(qū)，也受到與其遠隔腦區(qū)連接功能障礙的影響，其恢復(fù)機制可能與大腦網(wǎng)絡(luò)重塑、功能重組有關(guān)[8]。因此，全面地剖析針刺治療PSA 的恢復(fù)機制將為臨床療效提供更有力證據(jù)，有助于針刺療法更好地推廣應(yīng)用于臨床。現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展為進一步探索PSA 的中樞效應(yīng)機制提供了新途徑。

MRI是神經(jīng)系統(tǒng)診斷的首選影像方法，具有分辨率高、無電離輻射、無創(chuàng)、可重復(fù)等諸多優(yōu)勢，已被眾多學(xué)者應(yīng)用于PSA中樞效應(yīng)機制研究[9-10]。依據(jù)成像原理不同，可分為功能MRI（functional MRI, fMRI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、結(jié)構(gòu)性MRI（structural MRI, sMRI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等[11-13]，可以通過多序列、多參數(shù)對腦實質(zhì)、腦血管、腦代謝情況進行綜合研究，準確反映PSA 患者的病理生理狀態(tài)，為揭示針刺治療PSA 的機制提供了一種可視化的途徑[14]。本文針對多模態(tài)MRI 在針刺治療PSA 的應(yīng)用價值及最新研究進展進行闡述，重點從腦功能、腦結(jié)構(gòu)及腦代謝等多個角度對其進行總結(jié)，以探討針刺治療對PSA中樞效應(yīng)機制的影響，有助于為PSA針刺治療以及治療后評估提供技術(shù)支持。

1 PSA患者fMRI研究

fMRI是利用磁共振檢測神經(jīng)元活動時的血流動力學(xué)改變并進行造影以觀察腦部神經(jīng)活動狀態(tài)的一項技術(shù)，也是目前最廣泛用于觀察研究針刺干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病恢復(fù)機制的影像學(xué)技術(shù)[15]。其特點是能夠根據(jù)PSA 患者腦部激活區(qū)域血流動力學(xué)變化反映大腦活動，是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中繪制神經(jīng)可塑性的核心技術(shù)。包括靜息態(tài)功能MRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任務(wù)態(tài)fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）。

1.1 rs-fMRI

rs-fMRI是受試者在平躺、意識清醒、無任何思維活動條件下，通過測量血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）信號的低頻（0.01～0.08 Hz）波動反映腦組織自發(fā)功能活動的改變[16]。rs-fMRI分析形式多樣，其中局部一致性（regional homogeneity,ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、獨立成分分析法（independent component analysis, ICA）常用于研究針刺治療PSA的潛在中樞機制。

ReHo 為rs-fMRI 重要的一種分析方法，其用于反映給定體素與鄰近體素區(qū)域活動步調(diào)的一致性。ReHo 值增高，說明局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動的一致性升高，反之則表明神經(jīng)元活動的一致性降低。相關(guān)研究表明，降低非優(yōu)勢半球鏡像區(qū)興奮性是PSA言語功能障礙恢復(fù)的機制之一[17]。李舜等[14]使用舌三針對Broca 失語患者針刺治療1 個月后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比針刺組左側(cè)大腦皮層Broca 功能區(qū)的激活面積明顯增大，而右側(cè)半球鏡像區(qū)出現(xiàn)負激活，說明針刺可通過增加Broca 功能區(qū)的激活而促進言語功能恢復(fù)。儲著紅[18]對PSA 患者進行4 周醒腦開喑針刺法結(jié)合言語訓(xùn)練治療后發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)額中回、額下回后部、左側(cè)顳上回ReHo 升高，右側(cè)額下回后部、顳上回及顳中回等相關(guān)腦區(qū)ReHo 降低，推測針刺治療PSA 的機制可能是通過調(diào)節(jié)患者左右大腦言語區(qū)功能的狀態(tài)平衡，從而改善語言功能。

FC用于揭示在解剖水平上分離的腦區(qū)域之間的功能信息通信。語言的形成依賴于皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)等多個腦區(qū)組成的語言功能網(wǎng)絡(luò)，當這些語言中心的重要神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷時就會導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的FC丟失，從而發(fā)生語言功能障礙[19]。LI等[20]通過總結(jié)針刺治療PSA的神經(jīng)影像學(xué)機制研究，發(fā)現(xiàn)針刺的作用機制可能與語言相關(guān)腦區(qū)，如左側(cè)顳下回、緣上回、額中回和額下回的Broca區(qū)和Wernicke區(qū)周圍腦區(qū)的激活和功能連接有關(guān)，通過重建雙側(cè)半球興奮性的平衡能力及新的重組功能網(wǎng)絡(luò)，從而恢復(fù)受損的語言功能。

ICA是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的多變量技術(shù)，通過這種技術(shù)，BOLD信號在空間和時間上的變化被分離成獨立的“成分”，可以直觀地反映大腦各個功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)及其之間的關(guān)系，通過功能連接分析可以預(yù)測PSA 嚴重程度、康復(fù)程度[21]。李曉琳[22]發(fā)現(xiàn)“益髓醒神”針刺組治療后在左側(cè)的額頂網(wǎng)絡(luò)（FNP）、默認網(wǎng)絡(luò)（DMN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（DAN）、腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（VAN）及感覺運動網(wǎng)絡(luò)（SMN）之間的功能連接較非經(jīng)非穴針刺組連接增強；而額頂網(wǎng)絡(luò)、默認模式網(wǎng)絡(luò)等是語言-認知相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，推測針刺治療可以促進左側(cè)主要腦功能網(wǎng)絡(luò)（包括FPN、DMN、DAN、VAN 及SMN）間連接增強，這些腦功能網(wǎng)絡(luò)的激活在一定程度上促進了語言功能的恢復(fù)。

也有研究基于經(jīng)典雙流語言模型[20,23-24]，利用rs-fMRI 發(fā)現(xiàn)左腦損傷的PSA 患者雙流模型網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接強度的上升、雙流模型網(wǎng)絡(luò)與對側(cè)腦區(qū)連接強度的下降。使用“益髓醒神”針刺法治療1個月后，雙流模型網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的左側(cè)顳下回與網(wǎng)絡(luò)外的右側(cè)額中回連接強度上升，在總體屬性上表現(xiàn)為平均路徑長度和介數(shù)中心性（between centrality, BC）上升，在網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的屬性上左額中回后部的BC 上升。推測這些網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接強度的變化可能是針刺導(dǎo)致PSA 患者腦功能發(fā)生重塑的表現(xiàn)。

1.2 ts-fMRI

除rs-fMRI外，還有一些針刺治療PSA的ts-fMRI研究，通過針刺特定的穴位，觀察針刺前后患者健側(cè)及患側(cè)大腦皮層言語區(qū)某些部位神經(jīng)活動和信號的激活變化，實時獲得針刺激活或抑制的腦區(qū)，揭示相應(yīng)的腦功能改變[25]。CHANG 等[26]基于ts-fMRI 發(fā)現(xiàn)經(jīng)電針治療后雙側(cè)大腦半球激活區(qū)主要以左側(cè)大腦半球參與語言感知（左額上回）、語義理解和表達（左額下回三角部）的感興趣區(qū)（region of interest, ROI）激活升高為主。LIU 等[27]通過ts-fMRI 研究發(fā)現(xiàn)針刺左側(cè)通里穴可引起右側(cè)額中回少量激活，而針刺右側(cè)通里穴可激活雙側(cè)語言相關(guān)腦區(qū)，如左側(cè)顳葉、左側(cè)額下回三角區(qū)和島蓋、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳上級回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額下回島蓋、右側(cè)額中回和雙側(cè)中央羅蘭島蓋。LI 等[28]通過觀察針刺對PSA 患者詞生成激活的影響，在針刺三陽絡(luò)穴后，左側(cè)顳葉和外側(cè)裂區(qū)明顯激活，左側(cè)中央前回和右側(cè)邊緣葉的正中扣帶回和旁扣帶回也有明顯的激活。

上述結(jié)果表明，fMRI 的可重復(fù)性及分析方法多樣化被廣泛運用于PSA 研究，針刺可在fMRI 技術(shù)下通過觀察大腦言語區(qū)的激活狀態(tài)、ReHo、FC 和ICA等指標有效識別針刺對PSA 患者腦區(qū)的影響，為探討針刺干預(yù)PSA的中樞機制提供了一些新的思路。

2 PSA患者DTI研究

彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是應(yīng)用組織內(nèi)水分子擴散的各向異性來觀察神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，是目前唯一能夠在活體內(nèi)顯示大腦白質(zhì)纖維束間的微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)通路及病變恢復(fù)并進行相關(guān)數(shù)據(jù)分析的MRI 新技術(shù)[29]。研究表明，腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織完整性和纖維束的致密性受損等微觀損傷可能是發(fā)生語言功能障礙結(jié)構(gòu)的潛在機制，DTI可以定量評估腦白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)完整性并發(fā)現(xiàn)細微損傷[30]。其中，常用于評估大腦損傷有效指標的參數(shù)值為各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA）及表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）[31]。FA 是指水分子各向異性部分所占整個彌散張量的比例，因機體腦白質(zhì)纖維排列緊密且具有方向性一致性，故水分子沿軸突擴散速度較快，PSA 患者的語言功能微結(jié)構(gòu)完整性受到破壞后，引起腦組織水分子彌散各向異性特征改變，從而導(dǎo)致FA 參數(shù)發(fā)生變化[32]。ADC 是反映ROI 水分子擴散運動的范圍和速度，雖不具有方向性，但可對擴散程度進行量化，從而呈現(xiàn)與組織含水量所相關(guān)的病理和形態(tài)變化[33]。研究表明[34-35]PSA 患者左側(cè)Broca 區(qū)、Wernicke 區(qū)、弓狀纖維束FA 值以及左側(cè)弧形纖維束ADC 值顯著降低。李曉琳[22]發(fā)現(xiàn)針刺組在治療8 周后右側(cè)下縱束、左側(cè)扣帶回扣帶束、右側(cè)上縱束、左側(cè)上縱束的相關(guān)位點FA值顯著升高，且與相關(guān)語言量表評分變化呈正相關(guān)關(guān)系。推測針刺可以促進雙側(cè)腦白質(zhì)纖維束的功能結(jié)構(gòu)恢復(fù)，對左腦語言功能區(qū)鏡像腦區(qū)的傳輸功能進行代償，增強左側(cè)語言相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)間的功能連接。

DTI 作為優(yōu)化后的MRI 技術(shù)，對常規(guī)MRI 檢測無法顯示的腦組織病變有著較好的體現(xiàn)，可通過觀察FA 值、ADC 值的變化，明確PSA 相關(guān)言語區(qū)的腦白質(zhì)損傷及恢復(fù)情況，有助于探索針刺治療PSA 的具體恢復(fù)機制。

3 PSA患者sMRI研究

sMRI作為最早應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的MRI技術(shù)，在研究腦灰質(zhì)形狀和體積方面發(fā)揮著重要作用，其主要包括基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry, VBM）和ROI 測量兩種測量方法[36]。VBM 以體素為單位，通過圖像分割對腦結(jié)構(gòu)進行處理，對腦灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液等腦組織的體積或密度進行量化分析，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像檢查無法顯示的灰質(zhì)密度的異常，全面評價患者腦組織結(jié)構(gòu)形態(tài)的變化。而基于白質(zhì)ROI 的統(tǒng)計分析方法為分析特定白質(zhì)纖維束的變化提供了便利，二者聯(lián)合使用可更準確地顯示腦結(jié)構(gòu)的變化[37]。柳金英[38]應(yīng)用VBM 方法對比PSA和健康人的腦灰質(zhì)體積，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康人相比，PSA灰質(zhì)體積減小腦區(qū)主要分布在內(nèi)側(cè)額葉下部、左側(cè)顳上回、左側(cè)尾狀核以及左側(cè)枕中回等區(qū)域。白質(zhì)完整性損傷的纖維束主要包括雙側(cè)外囊、雙側(cè)鉤束、左側(cè)內(nèi)囊前肢以及左側(cè)扣帶。經(jīng)1個月的針刺干預(yù)后，VBM 結(jié)果顯示PSA 組部分腦區(qū)的大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積顯著增大，如右側(cè)楔前葉及右側(cè)顳上回區(qū)域。ROI結(jié)果顯示PSA左側(cè)放射冠上部及后部、左側(cè)上額枕束等多根纖維束上的結(jié)構(gòu)完整性上升。推測針刺干預(yù)PSA 語言功能發(fā)生變化的機制可能是減少灰質(zhì)體積萎縮，促進白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整性的修復(fù)。樊瑞文[39]通過前瞻性自身前后對照，發(fā)現(xiàn)PSA患者在經(jīng)過60天針刺治療后VBM顯示左側(cè)海馬旁回、尾狀核、豆狀殼核、蒼白球、丘腦灰質(zhì)體積較療前顯著下降，同時ROI 結(jié)果顯示白質(zhì)纖維束指標出現(xiàn)顯著上升。推測其針刺效應(yīng)機制為促進腦功能網(wǎng)絡(luò)重組，促進語言通路相關(guān)節(jié)點功能恢復(fù)，同時抑制右腦異常功能活動，以解除其對左側(cè)殘余組織代償語言功能的抑制。

上述研究表明，利用sMRI 測量腦灰質(zhì)體積、密度等形態(tài)學(xué)特征，推測針刺可能通過加快白質(zhì)纖維束的修復(fù)，減少灰質(zhì)體積萎縮，進而促進PSA 患者言語功能的恢復(fù)。

4 PSA患者MRS研究

MRS是一種新型影像學(xué)檢測方法，可以在活體器官組織內(nèi)檢測和量化大腦局部代謝、生物變化及化合物定量的非侵入分子成像技術(shù)[40]。其中氫質(zhì)子磁共振波譜成像（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）是對血氧水平依賴腦功能成像的補充研究，可進一步探索PSA 患者相關(guān)言語區(qū)腦組織神經(jīng)元功能變化與腦內(nèi)物質(zhì)代謝的關(guān)系[41]。常檢測的代謝物有N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartic acid, NAA）/N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（N-acetyl-aspartyl-glutamate,NAAG）、膽堿化合物（choline, Cho）、肌酸（creatine,Cr）/磷酸肌酸（creatine phosphate, PCr）等[42-43]。相關(guān)研究表明[44-45]，PSA 與直接破壞語言功能區(qū)或遠隔效應(yīng)有關(guān)。遠隔效應(yīng)指皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)語言功能區(qū)纖維聯(lián)系被阻斷，與神經(jīng)元興奮性降低、傳入纖維通路輸入損害有關(guān)，表現(xiàn)為局部血流量減低及低代謝。PSA 患者一側(cè)腦半球損傷后，打破了胼胝體抑制平衡，對健側(cè)半球的抑制程度減弱或消失，故健側(cè)半球語言區(qū)興奮性增加。戈蕾等[46]發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死運動性失語患者的大腦Broca 區(qū)出現(xiàn)明顯的倒置雙乳酸（lactic acid, Lac）峰，NAA 和NAA/Cr 值均比對側(cè)鏡像區(qū)明顯降低，而Cho值則升高。經(jīng)rTMS治療后實驗組的NAA 和NAA/Cr值明顯高于對照組，Cho值低于對照組。表明刺激健側(cè)語言區(qū)可通過遠隔效應(yīng)增加局部語言區(qū)的血流量和腦代謝，同時通過TCI抑制健側(cè)半球的興奮性，從而使雙側(cè)大腦半球皮層局部語言區(qū)的興奮性趨于平衡和大腦半球皮層語言神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得到快速有效重組。陳文雅等[47]使用三棱針點刺關(guān)沖、太沖、神門和中沖穴，治療后腦卒中失語癥生活質(zhì)量量表（Stroke and Aphasia Quality of Life Scale, SAQOL-39g）評分、西方失語癥成套測驗（Western Aphasia Battery,WAB）評定量表較治療前均升高，Cho/Cr、Lac/Cr較治療前顯著降低，NAA/Cr較治療前升高，且研究組患者各指標均優(yōu)于對照組。說明針刺可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)生理活動，使細胞活動正?；?，促進Wernicke和Broca區(qū)聯(lián)通，使左側(cè)優(yōu)勢半球?qū)﹄蓦阵w抑制作用解除，右側(cè)后扣帶回腦神經(jīng)自發(fā)性活動增高，促進缺血半暗帶區(qū)血管新生，改善可逆神經(jīng)元細胞的低氧超極化狀態(tài)，進而使PSA患者語言功能得以恢復(fù)。

綜上所述，針刺特定的腧穴能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr 的比值。推測針刺治療PSA的腦代謝機制可能是通過促進Wernicke 和Broca 區(qū)聯(lián)通，調(diào)節(jié)雙側(cè)大腦語言區(qū)的胼胝體平衡，讓可逆神經(jīng)元細胞及缺血性半暗帶的局部神經(jīng)細胞的低氧超極化狀態(tài)得到改善，繼而促進患者語言功能恢復(fù)。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，目前多數(shù)研究未對PSA 進行具體分類，且針灸處方?jīng)]有統(tǒng)一的標準，缺乏針對性、精準針刺治療方案的研究，這些因素限制了研究結(jié)果的泛化性和一致性。在未來的試驗中可以納入同類型的PSA 患者采用標準化的針灸處方，對針刺的特異性以及穴位的特異性進行更深入地研究。

通過多模態(tài)MRI的研究，可使大家從腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝等多角度了解針刺腦效應(yīng)中樞機制[48]，fMRI 顯示針刺能激活PSA 患者多個言語區(qū)大腦皮層，增強語言相關(guān)腦區(qū)間的功能連接，使雙側(cè)言語區(qū)重新建立平衡；增強大腦血流灌注、提高供血供氧能力；DTI顯示針刺可導(dǎo)致PSA患者的ADC值、FA值升高，減少大腦灰質(zhì)體積萎縮；sMRI通過VBM和ROI測量發(fā)現(xiàn)針刺可促進萎縮灰質(zhì)體積增大以及腦白質(zhì)纖維束完整性的恢復(fù)；MRS顯示針刺能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr的比值，說明針刺可促進PSA患者腦代謝，進而提高其神經(jīng)可塑性[49-51]。

未來對針刺治療PSA 的研究仍然存在可改進之處，包括確立統(tǒng)一的針刺治療標準，開展多中心、大樣本、前瞻性的研究，對患者進行長期影像隨訪以觀察遠期療效，結(jié)合其他新的多模態(tài)、多序列、多參數(shù)MRI技術(shù)，合并信息克服單個技術(shù)在臨床應(yīng)用上的局限性，在橫向和縱向上不斷拓展研究的深度與廣度，以期為探索針刺對PSA 中樞恢復(fù)機制提供更多影像學(xué)依據(jù)，為臨床上針刺的廣泛應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：袁愛紅設(shè)計本研究方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了第五批全國中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才研修項目、安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)化專項項目的資助；李飛躍起草和撰寫稿件，分析文獻及研究進展；孫道東、宋蝴蝶、王錦、張丹妮、李升等主要負責(zé)檢索既往研究文獻，分析或解釋文獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準確性和誠信。