GD2抗體達妥昔單抗β治療神經(jīng)母細胞瘤護理專家共識

Expert consensus on GD2 antibody dinutuximab beta for neuroblastoma care

WANG Chunli， WU Ying， HE Mengxue， SU Ling， ZHANG Hongyan， GUO Xin， CHENG Fangfang， LI Dan， SUN Dan， WANG Cui

Beijing Children's Hospital， Capital Medical University/National Center for Children's Health， Beijing 100045 China

Corresponding Author "WANG Chunli， E?mail： chunliwang2008@163.com

Abstract "Based on clinical research reports in China and abroad，as well as clinical practice experience of the participants in this study，relevant content on ganglioside?2（GD2）"antibody dinutuximab beta for neuroblastoma care was thoroughly investigated through literature analysis，expert inquiries，and expert discussions.The final expert consensus on the use of GD2 antibody dinutuximab beta for neuroblastoma care "was formed，which included preparation and requirements，drug configuration，drug infusion，care during infusion，and observation and care of adverse reactions.

Keywords""""neuroblastoma，"NB；"gangliosid?2，"GD2；"datuximab beta；"nursing；"expert consensus

摘要""基于國內(nèi)外臨床研究報告以及本研究參與人員臨床實踐經(jīng)驗，通過文獻分析、專家函詢及專家研討對神經(jīng)節(jié)苷脂?2（GD2）抗體達妥昔單抗β治療神經(jīng)母細胞瘤的相關(guān)內(nèi)容進行深入研究，最終形成包括準備以及要求、藥品配制、藥品輸注、輸注期間護理以及不良反應(yīng)觀察與護理等內(nèi)容的GD2抗體達妥昔單抗β治療神經(jīng)母細胞瘤護理專家共識。

關(guān)鍵詞""神經(jīng)母細胞瘤（NB）；神經(jīng)節(jié)苷脂?2（GD2）；達妥昔單抗β；護理；專家共識

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.06.001

神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童中最常見的顱外實體腫瘤，NB死亡患兒占兒童腫瘤死亡人數(shù)的15%^[1?2]，其中高危NB患兒占NB死亡患兒的50%，采取多種模式聯(lián)合治療后其5年總生存率仍lt;50%^[3?4]。約60%的高危病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，20%的病人進展為難治性疾病^[5]，復(fù)發(fā)和難治性NB病人的中位總生存期分別為11.0個月和27.9個月^[6]。神經(jīng)節(jié)苷脂?2（ganglioside?2，GD2）是一種雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，主要在神經(jīng)外胚層腫瘤中表達。已有研究顯示，GD2在NB中100%高表達^[7]，其成為高危NB病人最理想的治療靶點^[8]。達妥昔單抗β可與NB細胞上過表達的GD2特定靶點結(jié)合，觸發(fā)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性效應(yīng)，通過雙重免疫機制發(fā)揮抗腫瘤作用^[9]。2015年，達妥昔單抗被美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準上市，用于高危NB病人的一線免疫維持治療^[10]；2017年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準達妥昔單抗β作為治療高危NB病人的一線免疫維持治療藥物，也適用于治療伴或不伴有殘留病灶和復(fù)發(fā)/難治性NB病人的免疫治療^[11]；2021年8月12日，達妥昔單抗β獲得我國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市^[9]，用于初治高危和復(fù)發(fā)/難治性NB病人的免疫治療。達妥昔單抗β能夠顯著提升初治高危和復(fù)發(fā)/難治性NB病人的遠期生存率^[12?13]，但在臨床應(yīng)用過程中對藥物存儲、配制、輸注要求高，在我國尚處于初步應(yīng)用階段。因此，本研究基于國內(nèi)外臨床研究報告及本研究參與人員臨床實際經(jīng)驗制定GD2抗體達妥昔單抗β治療神經(jīng)母細胞瘤護理專家共識（以下簡稱“共識”），以期為相關(guān)專業(yè)護理人員使用達妥昔單抗β提供參考依據(jù)。

1 "形成“共識”

由24名臨床一線使用達妥昔單抗β的護理人員、血液腫瘤?？谱o理專家及循證護理專家組成“共識”編寫小組，小組成員來自全國開展達妥昔單抗β治療的17所醫(yī)院，均為本科及以上學(xué)歷、主管護師及以上職稱。其中2名碩士研究生從事血液腫瘤?？谱o理工作，負責(zé)“共識”編寫過程中的文獻檢索及初步篩選；其余“共識”編寫小組成員負責(zé)進行共識條目及證據(jù)篩選與評估。以“GD2”“達妥昔單抗β”“治療”“護理”為中文關(guān)鍵詞，以“dinutuximab beta”“nursing”“treat”為英文關(guān)鍵詞，全面檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、CIHNAL、the Cochrane Library，檢索時限為建庫至2022年10月15日，不限制文獻類型、語言類別。共檢索到256篇文獻，去除重復(fù)文獻159篇，由2名研究者獨立閱讀文獻，若存在爭議則通過協(xié)商解決，閱讀題目排除文獻35篇，閱讀摘要排除文獻24篇，閱讀全文排除文獻10篇，最終納入文獻28篇，包括英文文獻24篇，中文文獻4篇；個案類文獻1篇，護理管理類文獻1篇，綜述性文獻10篇，實驗性文獻16篇。基于達妥昔單抗β臨床護理經(jīng)驗，根據(jù)澳大利亞喬安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）證據(jù)等級系統(tǒng)對文獻進行分析、總結(jié)、整理，形成“共識”初稿及專家函詢表。通過電子郵件進行2輪專家函詢，函詢專家共20人，分別為我國開展達妥昔單抗β治療且病例數(shù)≥2例的醫(yī)院相應(yīng)科室護士長。之后以線上會議的形式組建專家研討會，針對關(guān)鍵問題反復(fù)推敲，對“共識”內(nèi)容進行充分討論并達成一致意見，同意率≥75%判定為達成共識。

2 "“共識”內(nèi)容

2.1 輸注要求

達妥昔單抗β僅限在醫(yī)院使用，使用環(huán)境必須配備可使用的復(fù)蘇設(shè)備，必須在有抗腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下給藥，醫(yī)務(wù)人員具備可處理嚴重變態(tài)反應(yīng)的能力。給藥前病人需要達到如下標準：1）氧飽和度方面，不吸氧狀態(tài)下血氧飽和度gt;94%；2）骨髓功能方面，絕對中性粒細胞計數(shù)≥0.5×10⁹/L，血小板計數(shù)≥20×10⁹/L，血紅蛋白gt;80 g/L；3）肝臟功能方面，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均lt;5倍正常上限（ULN）；4）腎臟功能方面，肌酐清除率或腎小球濾過率（GRF）gt;60 mL/（min·1.73 m²）；5）超聲心動圖方面，心功能基本正常（左室射血分數(shù)≥50%）；6）感染指標方面，啟動治療前病人應(yīng)無全身感染跡象，且任何已確定感染均應(yīng)得到控制^[14?15]。

2.2 輸注前準備及要求

2.2.1 護理人員

應(yīng)接受過達妥昔單抗β相關(guān)知識培訓(xùn)，掌握給藥方案，熟練使用復(fù)蘇設(shè)備，具備搶救能力。

2.2.2 病室環(huán)境

病人在用藥前至少1 d辦理住院手續(xù)；首選單間居住，不具備單間居住條件者應(yīng)選擇便于搶救的房間或床位，確保病室內(nèi)氧氣及負壓吸引裝置處于備用狀態(tài)。病人入住前需進行病室消毒，并使用500 mg/L含氯消毒劑進行室內(nèi)物品擦拭消毒。

2.2.3 基礎(chǔ)護理

入院后評估病人身高及體重；確保病人個人衛(wèi)生，包括皮膚清潔、修剪指甲；根據(jù)醫(yī)囑完成標本采集；監(jiān)測生命體征，評估心率、心律、血氧飽和度以及感染征象等情況。

2.2.4 建立靜脈通路

根據(jù)患兒治療方案建立血管通路，至少建立1條中心靜脈通路，建議非首次置入的中心靜脈應(yīng)進行管路的細菌培養(yǎng)。

2.2.5 心理護理

了解患兒及家長心理狀態(tài)，將給藥期間可能發(fā)生的不良反應(yīng)以及應(yīng)對措施告知家長，做好心理護理及指導(dǎo)。

2.2.6 藥品存儲

達妥昔單抗β應(yīng)于2～8 ℃環(huán)境避光保存和運輸^[16]，如需儲藏配制的輸注液，應(yīng)放入專用容器并置于冰箱冷藏。

2.2.7 儀器設(shè)備及物品準備（見表1）

2.3 藥品配制

配藥前使用75%乙醇對生物安全柜進行擦拭清潔。將所需物品用乙醇擦拭后放置于生物安全柜內(nèi)，紫外線消毒生物安全柜內(nèi)部和室內(nèi)各30 min^[17]，藥物配制前10 min啟動生物安全柜。配制流程為：1）操作者洗手，戴口罩、圓帽，穿無菌隔離衣，戴無菌手套；2）操作者將雙手放置于生物安全柜中，靜止1 min以上方可進行藥物配制；3）操作者將無菌治療巾鋪于生物安全柜臺面，擺放好所需物品；4）協(xié)助者將75%乙醇擦拭消毒過的藥瓶遞至生物安全柜窗口，操作者接??；5）消毒0.9%氯化鈉注射液瓶口，遵醫(yī)囑雙人核對抽取所需劑量的0.9%氯化鈉注射液備用；6）消毒白蛋白注射液瓶口，雙人核對抽取劑量，緩慢注入備用的0.9%氯化鈉注射液中，動作輕柔緩慢，防止氣泡產(chǎn)生；7）消毒達妥昔單抗β瓶口，雙人核對抽取劑量，緩慢注入已配制的白蛋白和0.9%氯化鈉注射液袋中^[18?19]；8）輕輕晃動配制后的液體以充分混勻，粘貼輸液條碼，雙人核對備用。如液體配制不在病房進行，則需準備轉(zhuǎn)運箱將配制好的藥物轉(zhuǎn)運回病房，與病房責(zé)任護士交接。配制好的混合液應(yīng)避光置于冰箱內(nèi)存儲。

2.4 藥品輸注

2.4.1 給藥方法

達妥昔單抗β混合液不得直接暴露于直射陽光下，應(yīng)使用避光靜脈輸液裝置通過單獨的中心靜脈通路、單獨的給藥裝置以輸液泵或微量注射泵控制滴速，常規(guī)以每小時2 mL的速度24 h連續(xù)輸注。

2.4.2 給藥前準備

1）查對：雙人核對藥液，檢查輸注設(shè)備性能、管路連接部位是否緊密、輸液通路是否存在氣泡。2）鎮(zhèn)痛：一般采用三聯(lián)療法進行疼痛預(yù)防及治療，包括對乙酰氨基酚或布洛芬等非阿片類鎮(zhèn)痛劑、加巴噴丁和阿片類藥物。加巴噴丁在達妥昔單抗β輸注前3 d開始遵醫(yī)囑逐漸增加給藥劑量。阿片類藥物首選嗎啡，可經(jīng)靜脈或皮下途徑^[20?21]，采用持續(xù)泵入、患兒或父母代理自控鎮(zhèn)痛（PCA/AACA）^[21?22]，在達妥昔單抗β輸注前2 h，以0.02～0.05 mg/（kg·h）的速度靜脈輸注嗎啡^[9，14]。開始輸注達妥昔單抗β時，嗎啡輸注速度調(diào)整為0.03 mg/（kg·h）。連續(xù)輸注過程中，根據(jù)患兒疼痛感覺遵醫(yī)囑準確調(diào)整嗎啡輸注速度，部分患兒自第2療程起可能不需給予阿片類藥物^[23]。給予鎮(zhèn)痛藥物前以及使用鎮(zhèn)痛藥物后4 h根據(jù)患兒年齡選擇適合的疼痛評分量表進行1次疼痛評分^[24]，根據(jù)疼痛評分結(jié)果遵醫(yī)囑調(diào)整嗎啡用量。3）止吐：輸注達妥昔單抗β前遵醫(yī)囑給予止吐藥預(yù)防惡心嘔吐^[9]。4）預(yù)防變態(tài)反應(yīng)：輸注達妥昔單抗β前20 min，遵醫(yī)囑靜脈輸注或口服苯海拉明、氯雷他定或西替利嗪等抗組胺類藥物，持續(xù)至達妥昔單抗β輸注完畢^{[9，19]}。

2.4.3 給藥設(shè)備

2.4.3.1 注射泵或輸液泵

推薦首選注射泵，具體給藥流程如下：1）連接避光輸液延長管與避光靜脈輸液過濾器（或者已做避光處理的靜脈輸液過濾器），選用0.9%氯化鈉注射液排氣備用^[25]"；2）消毒已經(jīng)配制好的達妥昔單抗β混合液輸液袋瓶口，使用50 mL避光注射器抽取達妥昔單抗β混合液48 mL后連接預(yù)排氣的輸液管路，排出預(yù)排氣管路內(nèi)0.9%氯化鈉注射液，粘貼輸液條碼，雙人核對；3）將50 mL避光注射器安裝于給藥裝置上，連接中心靜脈導(dǎo)管，遵醫(yī)囑調(diào)節(jié)速度；4）給藥期間嚴密監(jiān)測輸注裝置是否處于正常運行狀態(tài)，并核查給藥時間與劑量是否準確；5）50 mL注射器內(nèi)達妥昔單抗β注射液輸注完畢后，使用20 mL注射器抽取10 mL的0.9%氯化鈉注射液替換50 mL注射器與延長管相連接，將延長管內(nèi)藥液以相同速度輸注至病人體內(nèi)^[14]。也可選用輸液泵，具體給藥流程如下：將連接好輸液器的達妥昔單抗β混合液懸掛于輸液架上，將輸液泵管置入輸液泵中，連接中心靜脈導(dǎo)管，遵醫(yī)囑調(diào)節(jié)滴速，輸液袋內(nèi)液體輸注完畢后更換0.9%氯化鈉注射液將輸液器內(nèi)藥液輸注完畢。

2.4.3.2 一次性使用輸注泵

根據(jù)對患兒治療情況的綜合評估結(jié)果，可在達妥昔單抗β治療第3周期或第4周期開始使用一次性使用輸注泵替代注射泵或輸液泵輸注達妥昔單抗β，以提高治療的便捷性。

2.4.4 更換管路

每日達妥昔單抗β混合液輸注完畢后更換輸液管路。

2.5 輸注期間護理

2.5.1 一般護理

2.5.1.1 病室管理

室內(nèi)溫度22～26 ℃，相對濕度50%～70%，一般照明與局部照明適度，避免光線過強引起患兒眼部不適或光線過暗影響日常診療活動^[26]。每日定時通風(fēng)，每日對地面、床旁桌、病床等基礎(chǔ)設(shè)施進行濕式打掃，采用含氯消毒液擦拭消毒；患兒床頭配備速干洗手液。

2.5.1.2 基礎(chǔ)護理

每日給予晨晚間護理，每班觀察患兒口腔及肛周黏膜情況，根據(jù)患兒情況選擇適宜的漱口液，每日早、中、晚及進餐后含漱，年齡小不能含漱的患兒應(yīng)用棉球或棉棒擦拭，保持口腔清潔。便后及時清洗肛周，必要時涂抹皮膚黏膜保護劑，保持肛周皮膚黏膜清潔干燥，如有肛周疾患遵醫(yī)囑坐浴。

2.5.1.3 飲食護理

治療期間以高蛋白、高熱量、高維生素飲食為原則，葷素搭配，注意食物品種多樣化，避免進食海鮮等容易引起變態(tài)反應(yīng)的食物；避免進食油膩、生冷、辛辣刺激性食物以及帶刺、粗糙食物，以免引起胃腸道反應(yīng)或損傷口腔黏膜。

2.5.2 生命體征監(jiān)測及病情觀察

持續(xù)給予心電監(jiān)護，密切監(jiān)測患兒生命體征及血氧飽和度^[27]。觀察患兒有無咳嗽、呼吸困難、支氣管痙攣、發(fā)紺、蕁麻疹、水腫、意識障礙、瞳孔改變、畏光、視物模糊、眼肌麻痹等癥狀，細胞因子釋放綜合征以及速發(fā)變態(tài)反應(yīng)通常最早出現(xiàn)在首次用藥幾分鐘至幾小時，因此，首次用藥者更應(yīng)密切監(jiān)測。記錄患兒24 h出入量及大便情況，每日晨起排尿后測量體重及腹圍^[15]，建議使用固定體重秤、每日固定時間測量。

2.5.3 靜脈通路管理

2.5.3.1 外周靜脈留置針

避免經(jīng)外周靜脈留置針持續(xù)輸入刺激性液體，"液體輸入過程中每小時評估1次穿刺點局部情況、導(dǎo)管通暢性、液體輸注速度等^[28]，輸液完畢立即沖封管。

2.5.3.2 中等長度導(dǎo)管及中心靜脈導(dǎo)管

用藥前充分評估導(dǎo)管功能，藥物輸注過程中確保管路通暢，按時進行導(dǎo)管維護，預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥。

2.5.4 輸液速度及流速控制裝置的監(jiān)測

2.5.4.1 輸液速度的監(jiān)測

應(yīng)用輸液泵或注射泵控制輸液速度時，每小時評估設(shè)備參數(shù)設(shè)置與實際輸入速度、輸入量是否相符。

2.5.4.2 流速控制裝置的監(jiān)測

用于輸注達妥昔單抗β、嗎啡溶液的輸液泵或注射泵等裝置，建議每日更換液體時關(guān)機重啟，應(yīng)每班次評估設(shè)備性能，并調(diào)整輸液泵卡槽內(nèi)輸液管位置，避免導(dǎo)管因長期受壓變形，導(dǎo)致液體輸注速度不準確。

2.5.5 輸注速度及劑量的調(diào)整原則

根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版，發(fā)生1級或2級不良事件時，應(yīng)遵醫(yī)囑將達妥昔單抗β的輸注速度降低50%，待癥狀完全緩解后，以初始速度恢復(fù)輸注；發(fā)生3級或4級不良事件時，應(yīng)暫時中斷輸注并給予支持性干預(yù)措施，如不良反應(yīng)部分緩解或改善至1級或2級，以50%的初始速度重新開始輸注，完全緩解后加快到原輸注速度，若復(fù)發(fā)則停止輸注，如不良反應(yīng)完全緩解，則于次日恢復(fù)輸注。后續(xù)恢復(fù)輸注時，為達到總給藥劑量，可以考慮延長給藥時間，在病人耐受的情況下將輸注速度提高至3 mL/h^[14?15]。如發(fā)生3級或4級速發(fā)變態(tài)反應(yīng)、持續(xù)的2級周圍運動神經(jīng)病變、3級周圍神經(jīng)病變、3級眼毒性、經(jīng)液體治療無法緩解的4級低鈉血癥、復(fù)發(fā)性或4級毛細血管滲漏綜合征（CLS，需呼吸機支持）等不良反應(yīng)，應(yīng)永久終止達妥昔單抗β治療。

2.5.6 急救準備

使用達妥昔單抗β治療期間可能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，輕者表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹；重者可出現(xiàn)氣管痙攣等危及生命的癥狀及體征。應(yīng)組建醫(yī)療、護理、重癥醫(yī)學(xué)、麻醉以及藥學(xué)等多學(xué)科急救團隊，制定應(yīng)急預(yù)案與應(yīng)急搶救流程；床旁準備抗組胺藥、腎上腺素和靜脈糖皮質(zhì)激素均處于立即可用狀態(tài)^[24]；準備心肺復(fù)蘇設(shè)備，簡易呼吸器、除顫儀等處于完好備用狀態(tài)，備好適宜型號的氣管插管；必要時遵醫(yī)囑轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護病房。

2.6 不良反應(yīng)觀察與護理

根據(jù)國內(nèi)外達妥昔單抗β用藥經(jīng)驗^{[9，24，28?31]}及藥品說明書^[32]，達妥昔單抗β使用期間可能出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，主要包括疼痛、發(fā)熱、消化道癥狀、變態(tài)反應(yīng)、CLS、血液毒性、感染、周圍神經(jīng)病變等。

2.6.1 疼痛

疼痛是達妥昔單抗β輸注期間最顯著的不良反應(yīng)之一^[9]，可表現(xiàn)為腹痛、肢端疼痛、背痛、胸痛或關(guān)節(jié)痛等，尤其是首次輸注期間發(fā)生率較高，后續(xù)治療過程中發(fā)生率逐漸減少^[31?32]。根據(jù)我國達妥昔單抗β臨床應(yīng)用專家共識，推薦使用三聯(lián)藥物（阿片類藥物、加巴噴丁、非阿片類鎮(zhèn)痛藥）進行預(yù)防性鎮(zhèn)痛^[9]。阿片類藥物使用期間最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、惡心、嘔吐、吞咽困難、便秘、呼吸抑制等^[25]，用藥期間護士應(yīng)每日評估患兒出入量及有無嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等癥狀^[33]。加巴噴丁常規(guī)自達妥昔單抗β輸注前3 d開始口服，不良反應(yīng)主要有眩暈、嗜睡、共濟失調(diào)，偶有急躁易怒、行為異常，停藥后消失^[34]。護士應(yīng)密切觀察患兒意識及情緒水平，提前告知家屬用藥相關(guān)不良反應(yīng)，以便及時安撫、引導(dǎo)患兒。此外，可采取非藥物干預(yù)技巧（如轉(zhuǎn)移注意力、放松、按摩、引導(dǎo)式想象、皮膚刺激等），幫助降低患兒疼痛感知，提高患兒對疼痛的耐受性。

2.6.2 發(fā)熱

有88%～100%的患兒在達妥昔單抗β輸注期間會發(fā)熱^[32?33]。根據(jù)CTCAE 5.0版，發(fā)熱1級為熱峰38～39 ℃，發(fā)熱2級為熱峰39～40 ℃，發(fā)熱3級為熱峰gt;40 ℃持續(xù)時間≤24 h，發(fā)熱4級為熱峰gt;40 ℃且持續(xù)時間gt;24 h，發(fā)熱5級為死亡，達妥昔單抗β輸注期間5%～59%的患兒會發(fā)生3級及以上發(fā)熱^{[24，28，33]}，具體表現(xiàn)為不明原因的間斷反復(fù)發(fā)熱，一般在治療后第1天開始出現(xiàn)，尤其是第1療程。應(yīng)密切監(jiān)測體溫變化，一旦發(fā)熱，立即通知醫(yī)生，遵醫(yī)囑給予非甾體類退熱藥，同時抽取血培養(yǎng)標本，必要時遵醫(yī)囑在達妥昔單抗β輸注前預(yù)防性給予非甾體類退熱藥物。如已有中性粒細胞減少或者臨床癥狀體征高度懷疑感染，遵醫(yī)囑給予抗生素，其中發(fā)熱性中性粒細胞減少癥應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指南予以治療^[35]。發(fā)生3級及以上發(fā)熱，可酌情減緩或停止達妥昔單抗β輸注，待癥狀改善后再逐步恢復(fù)^[30]。發(fā)熱期間應(yīng)持續(xù)監(jiān)測患兒生命體征，評估患兒意識、精神及脫水癥狀，鼓勵補充水分，給予清淡、易消化、高蛋白飲食，同時保持皮膚清潔干燥。若患兒能夠適應(yīng)，可松開蓋被，給予冷敷或風(fēng)扇降溫^[30]。

2.6.3 消化道癥狀

達妥昔單抗β用藥期間常見的消化道癥狀包括惡心、嘔吐、腹部不適、胃納欠佳、腹瀉等，發(fā)生率均≥10%^[32]，多為1級或2級不良反應(yīng)^[28]。應(yīng)密切觀察患兒嘔吐次數(shù)、嘔吐量、嘔吐物形狀，及時告知醫(yī)生，遵醫(yī)囑給予止吐劑^[9]；指導(dǎo)患兒進食清淡、易消化飲食；使用放松技術(shù)（包括緩慢深呼吸、簡單游戲、看電視等）轉(zhuǎn)移注意力；必要時遵醫(yī)囑給予鼻飼飲食^[26]。腹瀉常出現(xiàn)在輸注晚期或輸注結(jié)束后，主要由CLS、嗎啡停藥引起。應(yīng)評估腹瀉的次數(shù)、大便性狀、患兒意識、精神狀況、有無脫水表現(xiàn)以及肛周黏膜情況，便后及時清理，必要時給予溫水坐浴，準確記錄24 h出入量，給予患兒清淡、易消化飲食，補充水分，避免脫水。遵醫(yī)囑留取大便標本，給予蒙脫石散、益生菌、洛哌丁胺（2歲以下禁用）或消旋卡多曲等藥物^[26]，做好肛周皮膚護理。

2.6.4 變態(tài)反應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)包括細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）、變態(tài)反應(yīng)^[9，32]，發(fā)生率為2%～20%^[24，30]。變態(tài)反應(yīng)的監(jiān)測和預(yù)防在前2個療程尤為重要，其中速發(fā)變態(tài)反應(yīng)最早可出現(xiàn)在首次輸注后幾分鐘內(nèi)，而CRS通常在首次輸注后幾分鐘至幾小時出現(xiàn)，應(yīng)密切監(jiān)測患兒有無發(fā)熱、低血壓、蕁麻疹、支氣管痙攣等變態(tài)反應(yīng)^[9]。輕度變態(tài)反應(yīng)可能迅速緩解，但也可能進展為嚴重變態(tài)反應(yīng)，包括低血壓、支氣管痙攣等^[30]。達妥昔單抗β輸注前及輸注期間，護士應(yīng)遵醫(yī)囑給予患兒變態(tài)反應(yīng)預(yù)防用藥，持續(xù)監(jiān)測患兒生命體征；精確控制達妥昔單抗β輸注速度；密切觀察變態(tài)反應(yīng)相關(guān)癥狀；指導(dǎo)家長學(xué)習(xí)變態(tài)反應(yīng)的癥狀體征相關(guān)知識，如有異常及時告知醫(yī)護人員。一旦發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，根據(jù)嚴重程度進行相應(yīng)處理^[31]，必要時啟動應(yīng)急預(yù)案，組織搶救。

2.6.5 CLS

CLS的特征為血管張力喪失，血漿蛋白和液體外滲到血管外間隙。CLS通常發(fā)生在達妥昔單抗β開始輸注后數(shù)小時內(nèi)，臨床癥狀包括患兒體重增加、發(fā)熱、乏力、頭暈、頭痛、"皮疹、呼吸困難、低血壓及心動過速等^[36]，在達妥昔單抗β治療第2周期和第4周期時與白細胞介素?2（IL?2）聯(lián)合使用時更為常見^[26]，≤3歲的患兒接受治療后發(fā)生嚴重CLS的比例高于3歲以上患兒，且可反復(fù)發(fā)作^[33]。應(yīng)密切監(jiān)測患兒體重、血壓等，關(guān)注其循環(huán)及呼吸功能?！?級的CLS出現(xiàn)后應(yīng)立即中斷達妥昔單抗β輸注并給予支持性措施，如不良反應(yīng)消退或改善至1級或2級，可采用原始速度50%的速度重新開始輸注^[9]。達妥昔單抗β輸注期間應(yīng)每日于患兒清晨起床排空膀胱后空腹測量體重、腹圍，監(jiān)測患兒白蛋白水平，準確記錄液體出入量。體重及腹圍增加有利于早期發(fā)現(xiàn)CLS。固定測量儀器避免誤差。測量后需與前日測量數(shù)據(jù)進行對比，發(fā)現(xiàn)異常及時告知醫(yī)生，遵醫(yī)囑給予利尿劑和白蛋白靜脈輸注，必要時給予有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣及腎臟替代治療^{[30，37]}。

2.6.6 血液毒性反應(yīng)

達妥昔單抗β用藥期間可發(fā)生中性粒細胞減少、血小板減少和貧血^[28]。袁曉軍等^[33]對37例應(yīng)用達妥昔單抗β的神經(jīng)母細胞瘤患兒進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)達妥昔單抗β引起的血液不良反應(yīng)多為1級或2級。中性粒細胞減少可遵醫(yī)囑給予粒細胞集落刺激因子（G?CSF），血小板減少可給予重組人血小板生成素（rhTPO）、重組人白介素?2（rhIL?2），2級以上血液毒性反應(yīng)可輸注血小板、紅細胞，必要時遵醫(yī)囑預(yù)防性使用抗生素^[35，38]。密切監(jiān)測患兒血常規(guī)，觀察患兒指趾端以及面色有無貧血表現(xiàn)，皮膚有無出血點，評估活動耐力，活動時注意安全，避免磕碰，必要時臥床休息。

2.6.7 感染

病人因既往治療可導(dǎo)致免疫功能低下，且NB患兒通常留置中心靜脈導(dǎo)管，因此，其發(fā)生感染的風(fēng)險較大^[9]。達妥昔單抗β用藥前需嚴密評估病人是否存在感染征象，如已存在感染征象，需及時進行治療。達妥昔單抗β用藥期間應(yīng)保持室內(nèi)清潔，開窗通風(fēng)，物體表面以及地面每日使用消毒液擦拭，限制探視，確保食物清潔衛(wèi)生，接觸患兒時洗手，保持患兒床單及個人衛(wèi)生；每日監(jiān)測體溫變化、口腔及肛周黏膜情況，觀察患兒是否有咳嗽、咽痛等癥狀，通過集束化護理方案干預(yù)降低導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生風(fēng)險^[39]，必要時嚴格遵醫(yī)囑給予抗生素或給予局部抗感染治療護理措施。一旦出現(xiàn)體溫升高等感染跡象，協(xié)助醫(yī)生積極查找感染灶，進行針對性治療和護理。

2.6.8 周圍神經(jīng)病變

達妥昔單抗β用藥期間偶發(fā)周圍神經(jīng)病變，發(fā)病率為2%～6%^[24]。周圍神經(jīng)病變可通過中斷輸注、降低輸注速度、減少劑量或停用達妥昔單抗β等控制^[40]。對于2級神經(jīng)病變病人，應(yīng)暫時中斷治療，可在神經(jīng)癥狀消退后恢復(fù)治療；出現(xiàn)3級周圍神經(jīng)病變或持續(xù)的2級周圍神經(jīng)病變時則必須永久中斷治療。病人如出現(xiàn)因輸注達妥昔單抗β導(dǎo)致的客觀性長期疲乏，應(yīng)永久終止治療^[9]。每日評估患兒感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和深部腱反射受損嚴重程度，詢問患兒是否有肢體麻木、蟻走感、發(fā)熱、觸電感、肢端襪套或手套感，是否有肢體疼痛以及觸覺過敏、疲乏，評估患兒肌力、跟腱反射、膝腱反射、振動覺以及位置覺是否減弱或消失。一旦出現(xiàn)異常及時通知醫(yī)生，遵醫(yī)囑調(diào)整達妥昔單抗β輸注方案，根據(jù)患兒具體情況給予適當?shù)倪\動干預(yù)^[41]。

2.7 健康宣教

2.7.1 住院期間

向患兒及家屬解釋留置靜脈導(dǎo)管的目的、數(shù)量以及使用靜脈導(dǎo)管輸注不同藥物的注意事項、對導(dǎo)管進行護理的方法等，指導(dǎo)患兒和家長掌握疼痛評估方法、準確表達疼痛感受以及其他不適反應(yīng)^[42]。達妥昔單抗β輸注期間患兒配合測量體溫、呼吸、心率、血壓、體重，家長掌握記錄患兒進食、飲水、排泄情況的方法^[26]。向患兒及家長講解達妥昔單抗β輸注期間常見的不良反應(yīng)，指導(dǎo)其自我監(jiān)測、早期識別不良反應(yīng)，及時告知醫(yī)護人員，向其解釋大多數(shù)不良反應(yīng)可以被控制^[30]，減輕患兒及家長緊張、焦慮，增強戰(zhàn)勝疾病的信心。告知家長在使用達妥昔單抗β治療期間應(yīng)保證飲食清潔衛(wèi)生，叮囑患兒按時服藥。

2.7.2 出院后

向患兒及家長講解治療方案、下次入院治療時間以及入院前準備。應(yīng)遵醫(yī)囑定期門診復(fù)查并按時進行中心靜脈導(dǎo)管維護，對有持續(xù)神經(jīng)性毒性癥狀或出現(xiàn)神經(jīng)毒性發(fā)作的患兒，建議4～6周進行1次隨訪檢查。告知家長避免在達妥昔單抗β給藥期間至最后1個療程后10周內(nèi)接種任何疫苗。

3 "小結(jié)

達妥昔單抗β于2021年獲得我國藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于初治高危和復(fù)發(fā)/難治性NB病人的治療，具有明確的療效和明顯的生存獲益。但由于該藥具有較高的特異性，使用過程復(fù)雜且要求較高，我國醫(yī)護人員臨床使用經(jīng)驗尚不足。本“共識”在參考國內(nèi)外相關(guān)文獻基礎(chǔ)上，結(jié)合我國達妥昔單抗β治療高危和復(fù)發(fā)/難治性NB臨床一線護理專家經(jīng)驗，對達妥昔單抗β輸注前的準備以及要求、藥品配制、藥品輸注、輸注期間護理以及不良反應(yīng)觀察與護理提出了意見和建議，為臨床護理人員提供參考。但由于達妥昔單抗β在我國上市時間較短，其最佳治療方案仍在不斷探索中，醫(yī)護人員在應(yīng)用達妥昔單抗β期間仍需進一步探索給藥方式，密切觀察用藥期間以及用藥后的不良反應(yīng)，提高對不良反應(yīng)的早期識別及處理能力，繼續(xù)積累護理經(jīng)驗，加深對該藥的認識，進而對本“共識”進行進一步修訂和補充。

（利益沖突聲明：“共識”構(gòu)建小組成員均簽署了利益沖突聲明，成員均無相關(guān)利益沖突）

參與編寫的專家（按姓氏筆畫排序）：

于玲（國家兒童醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院），王春立（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院），王莉（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院），王翠（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院），王肖（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心），豐雪（武漢兒童醫(yī)院），孫丹（武漢兒童醫(yī)院），呂丹尼（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院），劉梅玲（武漢兒童醫(yī)院），李丹（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院），何夢雪（國家兒童醫(yī)學(xué)中心上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心），蘇玲（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院），張洪燕（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院），楊燕瀾（深圳市兒童醫(yī)院），武瑩（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院），楊欣欣（北京京都兒童醫(yī)院），段明霞（安徽省兒童醫(yī)院），聶丹（江西省兒童醫(yī)院），黃海英（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心），程方方（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院），傅彩紅（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），唐冬燕（孫逸仙紀念醫(yī)院），郭欣（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院），梁蒙（國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）

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（本文編輯"陳瓊）