ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)特征及肝組織病理學(xué)分析

劉珊珊 陸忠華

摘要： 目的 分析ALT水平正常的慢性乙型肝炎 （CHB） 患者的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)及與血清學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系。方法 收集2018年4月—2021年6月無(wú)錫市第五人民醫(yī)院137例ALT水平正常CHB患者的臨床資料， 分析肝組織病理與血清學(xué)指標(biāo)間的差異及相關(guān)性。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Speraman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。結(jié)果 ALT水平<20 U/L、 20～29 U/L、 30～40 U/L患者中分別有57. 4%、 53. 4%、 75%具有顯著炎癥壞死（≥G2）， 63. 8%、62. 1%、 75%具有顯著纖維化 （≥S2）。HBeAg陽(yáng)性/陰性、 不同水平的血清HBV DNA、 不同水平的血清HBV RNA在炎癥活動(dòng)程度分級(jí)上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2值分別為10. 008、 6. 911、 7. 946， P值均<0. 05）； HBeAg陽(yáng)性/陰性、 不同水平的血清HBV RNA在纖維化分期上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2值分別為7. 996、 10. 874， P值均<0. 05）。肝臟炎癥程度及纖維化分期與血清HBV DNA無(wú)明顯相關(guān)性（rs=0. 024， P=0. 785； rs=0. 039， P=0. 652）， 與血清HBV RNA存在顯著相關(guān)性（rs=0. 222， P=0. 009； rs=0. 187， P=0. 029）。多因素分析提示HBeAg陽(yáng)性是CHB患者肝臟發(fā)生炎癥壞死（OR=?0. 302， 95%CI： ?1. 160～0. 386， P=0. 002） 及纖維化 （OR=?0. 387， 95%CI： ?1. 160～0. 386， P=0. 011） 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 ALT水平正常的CHB患者的肝臟組織存在不同程度的顯著炎癥壞死及纖維化， HBeAg陽(yáng)性是這類患者肝臟組織出現(xiàn)顯著炎癥壞死及纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞： ?乙型肝炎病毒； ?丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； ?HBV DNA； ?HBV RNA； ?病理學(xué)

基金項(xiàng)目： ?無(wú)錫市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目-創(chuàng)新團(tuán)隊(duì) （CXTD2021009）； ?太湖人才計(jì)劃 （20200803）

Serological features and liver histopathology of chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase

LIU Shanshan1， ?LU Zhonghua1， 2. ?（1. ?Wuxi Clinical Medical College Affiliated to Nanjing Medical University， ?Wuxi， ?Jiangsu

214000， ?China； ?2. Department of Hepatology， ?Wuxi Fifth People s Hospital， ?Wuxi， ?Jiangsu 214000， ?China）

Corresponding author： ?LU Zhonghua， ?lu_z_h@126.com ?（ORCID： ?0000-0002-5388-8301）

Abstract： Objective To investigate the liver histopathological features of chronic hepatitis B （CHB） patients with normal alanine aminotransferase （ALT） and their correlation with serological markers. Methods Clinical data were collected from 137 patients with normal ALT who were treated in Wuxi Fifth People s Hospital from April 2018 to June 2021， and the differences in liver histopathology and serological markers were analyzed， as well as the correlation between liver histopathology and serological markers. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of data between multiple groups. A Spearman rank correlation test was performed， and logistic regression was used to perform the multivariate analysis. Results In the ALT ≤20 U/L， 20 — 29 U/L， and 30 — 40 U/L groups， the patients with significant inflammatory necrosis （≥G2） accounted for 57.4%， 53.4%， and 75%， respectively， and the patients with significant fibrosis （≥S2） accounted for 63.8%，62.1%， and 75%， respectively. There was a significant difference in the degree of inflammatory necrosis between the patients with positive or negative HBeAg， the patients with different levels of serum HBV DNA， and the patients with different levels of serum HBV RNA （χ2=10.008， 6.911， and 7.946， all P<0.05）， and there was a significant difference in fibrosis stage between the patients with positive or negative HBeAg and the patients with different levels of serum HBV RNA （χ2=7.996 and 10.874， both P<0.05） . The degree of liver inflammation and fibrosis stage were not significantly correlated with serum HBV DNA （rs=0.024， P=0.785； rs=0.039， P=0.652）， while they were significantly correlated with serum HBV RNA （rs=0.222， P=0.009； rs=0.187，P=0.029） . The multivariate analysis showed that in CHB patients， positive HBeAg was an independent risk factor for inflammatory necrosis （odds ratio ［OR］ =?0.302， 95% confidence interval ［CI］： ?1.160 to 0.386， P=0.002） and fibrosis （OR=?0.387， 95%CI： ?1.160 to 0.386， P=0.011） . Conclusion There are varying degrees of inflammatory necrosis and fibrosis in the liver of CHB patients with normal ALT， and positive HBeAg is independent risk factor for significant inflammatory necrosis and fibrosis in liver tissue of these patients.

Key words： ?Hepatitis B virus； ?Alanine Transaminase； ?HBV DNA； ?HBV RNA； ?Pathology

Research funding： ?Wuxi Medical Key Discipline Construction Project-Innovation Team ?（CXTD2021009）； ?Taihu Talent Program?（20200803）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新全球調(diào)查研究［1］ ， 2020年全球5歲以下兒童HBsAg感染率為0. 94%， 每年新增HBV感染人口150萬(wàn)， 每年死于乙型肝炎及其并發(fā)癥約82萬(wàn)。2016年， 世界衛(wèi)生組織制定了全球性戰(zhàn)略目標(biāo)， 旨在2030年之前消除病毒性肝炎這一全球性公共衛(wèi)生威脅，將新發(fā)感染人數(shù)降低90%， 死亡率降低65%［2］ 。中國(guó)感染HBV的患者高達(dá)7 000萬(wàn)， 這給中國(guó)完成2030年消除乙型肝炎的任務(wù)帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。中國(guó)的HBV感染主要通過(guò)母嬰傳播途徑， 往往伴隨著一個(gè)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的免疫耐受期， 表現(xiàn)以ALT水平持續(xù)正常為特征［3］ 。多項(xiàng)回顧性研究及薈萃分析［4］ 結(jié)果表明， ALT水平持續(xù)正常患者的肝組織并不總是完全 “正?！?的， 有40. 0%～70. 0%的肝組織已經(jīng)出現(xiàn)顯著的炎癥壞死 （G≥2） 或纖維化 （S≥2）， 部分甚至隱匿發(fā)展為肝硬化、 肝細(xì)胞癌。

血清HBV DNA定量是評(píng)估HBV復(fù)制強(qiáng)度最主要的指標(biāo)， 用于評(píng)估疾病病程、 確定抗病毒時(shí)機(jī)、 判斷療效及預(yù)后等多種用途。1996年德國(guó)科學(xué)家K?ck［5］ 在人體外周血清中發(fā)現(xiàn)HBV RNA。HBV RNA的本質(zhì)是肝細(xì)胞核內(nèi)閉合環(huán)狀DNA （cccDNA） 未經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄的前基因組RNA（pgRNA）， 未能有效地轉(zhuǎn)錄成松弛環(huán)狀DNA （rcDNA）， 而是以病毒樣顆粒的形式釋放進(jìn)入血液循環(huán)， 最終形成“HBV RNA 病毒樣顆粒” ［6-9］。不同于 HBsAg 水平受cccDNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯及宿主基因的HBV DNA轉(zhuǎn)錄的影響［10］ ， HBV RNA是cccDNA模板的直接下游產(chǎn)物， 能更準(zhǔn)確地反映核cccDNA庫(kù)， 尤其在已使用抗病毒治療的患者中。對(duì)已使用抗病毒治療的人群有研究［11］ 顯示血清HBV RNA與肝組織病變程度及疾病進(jìn)展均有關(guān)，而與未經(jīng)治療患者無(wú)關(guān)［12］ 。本研究旨在對(duì)不同正常水平ALT的CHB患者的肝組織病理與血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性進(jìn)行分析， 為指導(dǎo)抗病毒藥物使用的啟動(dòng)時(shí)機(jī)提供進(jìn)一步依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 研究對(duì)象 收集2018年4月—2021年6月就診于無(wú)錫市第五人民醫(yī)院ALT水平正常的CHB患者的臨床資料。所有血清學(xué)標(biāo)本均收集于肝活檢前。篩選標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg陽(yáng)性、 HBV DNA陽(yáng)性， 血清AST、 ALT水平持續(xù)正常 （1年內(nèi)持續(xù)隨訪3次， 每次至少間隔3個(gè)月）。排除標(biāo)準(zhǔn)： 既往抗HBV治療史； 合并其他病毒性肝炎、 酒精性肝炎、 非酒精性脂肪性肝炎、 自身免疫性肝病、 結(jié)締組織病、 藥物性肝損傷、 遺傳代謝性疾病、 累及全身系統(tǒng)性疾病等； 明確肝硬化患者； 妊娠患者； 合并有血液系統(tǒng)疾病、 惡性腫瘤等； 合并HIV感染者。

1. 2 HBV RNA的檢測(cè) 由上海仁度生物科技股份有限公司提供血清HBV-pgRNA定量檢測(cè)。使用HBV RNA實(shí)時(shí)熒光核酸恒溫?cái)U(kuò)增法（simultaneous amplification and testing， SAT）試劑盒 HBV-SAT kit（Shanghai Rendu Biotechnology Co. ， Ltd， China） 在AutoSAT全自動(dòng)核酸檢測(cè)分析系統(tǒng)上進(jìn)行檢測(cè)。具體操作按照AutoSAT儀器和試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。檢測(cè)范圍102～108拷貝/mL， 檢測(cè)下限為50拷貝/mL。

1. 3 肝穿刺活檢 所有患者進(jìn)行肝穿刺活檢前完善血常規(guī)、 凝血功能、 腹部超聲等常規(guī)檢查， 排除穿刺禁忌證，簽署肝穿刺活檢知情同意書(shū)。患者去枕平臥位， 手上抬平放至頭部上方， B超引導(dǎo)下進(jìn)行肝穿刺部位定位， 對(duì)穿刺部位進(jìn)行消毒， 操作者戴無(wú)菌手套， 鋪巾， 局部浸潤(rùn)麻醉， 囑患者配合呼吸， 在B超引導(dǎo)下使用一次性全自動(dòng)肝活體組織檢查獲得肝組織2條， 置于4%甲醛溶液中進(jìn)行組織固定， 后續(xù)進(jìn)行脫水、 石蠟包埋、 切片。肝組織分別予以HE染色、 網(wǎng)狀纖維染色、 Masson染色、 免疫組化染色（HBsAg和HBcAg）。

1. 4 肝組織病理學(xué)診斷 采用我國(guó)新修訂的慢性肝炎的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］ 。將肝臟炎癥活動(dòng)程度≥G2定義為顯著性炎癥， 纖維化程度≥S2定義為顯著性纖維化。收集肝組織內(nèi)HBsAg、 HBcAg的免疫組化結(jié)果、 肝臟炎癥活動(dòng)程度、 肝纖維化分期及有無(wú)合并肝脂肪變性。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Speraman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般資料 本研究共納入137例CHB患者。其中男71例 （51. 8%）， 女66例 （48. 2%）。ALT≤20 U/L 47例，20～29 U/L 58例， 30～40 U/L 32例。處于免疫耐受期6例 （4. 4%）， 處于免疫清除期0例， 處于免疫控制期25例（18. 2%）， 處于再活動(dòng)期2例 （1. 5%）， 處于不確定期104例（75. 9%）。

2. 2 肝組織病理檢查結(jié)果 CHB患者肝穿刺結(jié)果見(jiàn)表1。炎癥活動(dòng)程度分級(jí)以G2級(jí) （n=69， 50. 4%） 為主， ≥G2級(jí) 82 例（59. 9%）； 肝纖維化分期以 S0～1 期（n=47，34. 3%）、 S2期 （n=47， 34. 3%） 為主， ≥S2期90例 （65. 7%）。ALT≤20 U/L、 20～29 U/L、 30～40 U/L組分別有57. 4%、53. 4%、 75%的患者發(fā)生顯著炎癥壞死 （≥G2）， 63. 8%、62. 1%、 75%發(fā)生顯著纖維化 （≥S2）。

2. 3 臨床資料與炎癥活動(dòng)程度分級(jí)和纖維化分期的關(guān)系 HBeAg陽(yáng)性患者的炎癥活動(dòng)程度分級(jí)、 肝纖維化分期與HBeAg陰性患者之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均<0. 05）； 不同水平的血清HBV DNA組間炎癥活動(dòng)程度分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0. 05）， 而纖維化程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0. 05）； 不同水平的血清HBV RNA組間炎癥活動(dòng)程度分級(jí)、 纖維化分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均<0. 05）。不同年齡、 不同ALT水平的炎癥活動(dòng)程度分級(jí)及纖維化分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均>0. 05）（表2） 。

2. 4 相關(guān)性分析結(jié)果 CHB患者的炎癥分級(jí)與肝纖維化分期之間存在相關(guān)性 （rs=0. 732， P<0. 05）。HBeAg陽(yáng)性與血清HBV DNA、 血清HBV RNA均呈現(xiàn)出正相關(guān)性（rs=0. 513， P=0. 006； rs=0. 800， P<0. 001）。血清HBV DNA水平與炎癥活動(dòng)程度分級(jí)、 纖維化分期之間無(wú)相關(guān)性 （rs=0. 024， P=0. 785； rs=0. 039， P=0. 652）。血清HBV RNA與炎癥活動(dòng)程度分級(jí)、 纖維化分期之間存在顯著相關(guān)性 （rs=0. 222， P=0. 009； rs=0. 187， P=0. 029）。血清HBV DNA與血清HBV RNA間無(wú)相關(guān)性 （P=0. 050）。

2. 5 多因素 Logistic 回歸分析 將 ALT、 HBeAg、 HBV DNA、 HBV RNA血清學(xué)指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示HBeAg陽(yáng)性是ALT水平正常的CHB患者肝臟發(fā)生炎癥壞死（OR= ? 0. 302， 95%CI： ? 1. 160～0. 386， P=0. 002） 及纖維化 （OR=?0. 387， 95%CI： ?1. 160～0. 386， P=0. 011） 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

HBV感染約95%發(fā)生在嬰兒期和幼兒期， 相比之下僅有不到5%在成年后感染［14］ 。國(guó)內(nèi)外指南將CHB感染過(guò)程分為4個(gè)階段： HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染 （又稱免疫耐受期、 慢性HBV攜帶狀態(tài)）、 HBeAg陽(yáng)性CHB （又稱免疫清除期、 免疫活動(dòng)期）、 HBeAg陰性慢性HBV感染 （又稱非活動(dòng)期、 免疫控制期、 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)） 和HBeAg陰性CHB （又稱再活動(dòng)期）。然而臨床上存在ALT水平正常、 HBV DNA高水平、 HBeAg陽(yáng)性， 看似屬于HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV攜帶狀態(tài)， 即免疫耐受期， 但其肝組織已出現(xiàn)明顯炎癥壞死或纖維化， 根據(jù)血清HBV DNA及ALT水平難以明確感染分期， 2016年和2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì) （AASLD） CHB指南［15-16］ 將這一情況稱為不確定的“灰色地區(qū)”。2021年新加坡的一項(xiàng)大隊(duì)列研究［17］ 對(duì)處于不確定期未經(jīng)治療的非肝硬化的CHB患者進(jìn)行了平均約12. 5年的長(zhǎng)期隨訪， 結(jié)果顯示約有40%患者處于不確定期， 持續(xù)處于不確定期CHB患者的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)比不活躍期的CHB患者高14倍， 表明不確定期的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)極大， 需要進(jìn)一步評(píng)估抗病毒治療的時(shí)機(jī)。中國(guó) 《慢性乙型肝炎防治指南 （2022年版）》 ［18］ 新增“不確定期”， 這部分患者占CHB患者的28%～55%。而本研究納入的137例ALT水平正常的CHB患者中， 75%處于不確定期， 65. 7%已達(dá)到抗病毒指證， 比既往研究結(jié)果高， 因本研究納入人群為ALT水平正常的CHB患者， 其血清HBV DNA、 肝臟病理并不完全一致， 致使難以明確分期的患者比例較高。

ALT作為肝細(xì)胞受損時(shí)最靈敏的肝酶指標(biāo)， 其升高通常被作為抗病毒治療的指征之一。本研究顯示ALT水平正常的CHB患者的肝組織約59. 9%顯著炎癥壞死，65. 7%顯著纖維化。進(jìn)一步將ALT分為不同正常水平研究， 結(jié)果顯示不同正常水平ALT組間炎癥活動(dòng)程度和纖維化程度無(wú)明顯差異。紀(jì)林秀等［19］ 對(duì)ALT水平正常及輕度升高的CHB患者的肝組織活檢研究顯示， 隨著ALT水平升高， 肝組織的炎癥壞死及纖維化程度均加重， 這與本研究結(jié)果不同， 可能因?yàn)殡S著HBV感染的進(jìn)展， ALT水平逐漸升高， 病毒復(fù)制引起的免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損害及炎癥壞死逐漸加重， 而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者病情進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。但若病毒的免疫反應(yīng)僅引起炎癥和纖維化， 而未損傷肝細(xì)胞， 此時(shí)位于肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的酶未釋放入血， 血清ALT可處于正常水平。因此， 血清ALT水平不能完全準(zhǔn)確反映HBV感染者肝臟的病理改變， 且其水平受到多種因素的影響。

本研究顯示ALT水平正常的CHB患者的肝臟炎癥活動(dòng)程度分級(jí)與纖維化分期之間存在正相關(guān)性， 隨著炎癥程度的升高， 纖維化程度越嚴(yán)重。ALT水平完全正常時(shí)， HBV長(zhǎng)期感染使得肝臟反復(fù)出現(xiàn)炎癥活動(dòng)， 持續(xù)不斷的炎癥活動(dòng)持續(xù)刺激肝星狀細(xì)胞活化、 增殖， 使得細(xì)胞外基質(zhì)增生、 沉積， 導(dǎo)致肝組織內(nèi)纖維化的程度逐漸升高。

HBV復(fù)制周期中， 閉合環(huán)狀DNA （cccDNA） 作為乙型肝炎周期的中心， 血清HBV DNA定量直接反映cccDNA的水平， 即HBV的復(fù)制水平［20］ 。本研究顯示不同血清HBV DNA定量與炎癥分級(jí)、 纖維化分期之間均無(wú)相關(guān)性， 這與周旋等［21］ 的研究結(jié)果一致。周保倉(cāng)等［22］ 研究顯示血清HBV DNA與肝臟炎癥等級(jí)呈正相關(guān)， 與纖維化分期無(wú)相關(guān)性。上述結(jié)果存在一定差異的原因可能是慢性HBV感染是動(dòng)態(tài)活動(dòng)過(guò)程， 是病毒和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果， 隨著感染時(shí)間的增加， 病毒在體內(nèi)的拷貝數(shù)呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)， 且HBV cccDNA在肝細(xì)胞核中復(fù)制轉(zhuǎn)錄后， 病毒基因組包裹在細(xì)胞質(zhì)的衣殼中， 逃避宿主的免疫監(jiān)視［23］ ， 機(jī)體的免疫應(yīng)答未能應(yīng)對(duì)或出現(xiàn)免疫耐受， 致血清HBV DNA與肝組織改變間無(wú)相關(guān)性。

血清HBV RNA作為慢性HBV感染的新型標(biāo)志物，目前研究主要集中于抗病毒治療后的變化。本研究對(duì)未經(jīng)治療且ALT水平正常的CHB患者研究顯示， 血清HBV RNA與肝臟炎癥程度及纖維化分期之間存在正相關(guān)性（P值均<0. 05）， 這與Liu等［24］ 的研究一致。Bai等［25］ 研究顯示pgRNA病毒粒子的包膜蛋白結(jié)構(gòu)與HBV DNA病毒粒子相似， 且細(xì)胞外HBV RNA具有作為合成病毒DNA模板的能力， 細(xì)胞外HBV pgRNA病毒粒子可能具有感染性， 使得肝組織內(nèi)持續(xù)的病毒感染、 復(fù)制， 持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝組織發(fā)生病變， 炎癥壞死及纖維化程度逐漸升高。

本研究還發(fā)現(xiàn)血清HBV RNA與血清HBV DNA無(wú)相關(guān)性。這可能與HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程有關(guān)。cccDNA下游的pgRNA有兩種去路， 其一是被衣殼內(nèi)的聚合酶通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄將pgRNA轉(zhuǎn)化為rcDNA， 再被病毒蛋白 （HBsAg脂蛋白外膜） 包裹成一個(gè)新的完整的HBV釋放到細(xì)胞外或進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)補(bǔ)充cccDNA池； 其二是由HBcAg組成的核衣殼包裹， 形成HBV RNA病毒顆粒并通過(guò)多種途徑出胞， 最終進(jìn)入外周血中。同時(shí)， 病毒粒子出胞途徑有多種， 血清HBV DNA病毒粒子是通過(guò)天然內(nèi)體分選復(fù)合體 （endosomal sorting complex required fortransport， ESCRT） 依賴性多泡體途徑輸出［26］， 研究報(bào)道裸衣殼的輸出是由ESCRT-0成分 （肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶底物） 和ESCRT-Ⅲ結(jié)合蛋白Alix輔助的，是完整的獨(dú)立于ESCRT通路。肝細(xì)胞中是否存在裸衣殼分泌途徑仍有待確定。另一方面， CHB患者血液中的一些裸衣殼可能直接來(lái)源于肝臟炎癥過(guò)程中凋亡的HBV陽(yáng)性細(xì)胞， 而不依賴于上述途徑。也有可能一些循環(huán)衣殼直接從受損的 （破碎的） 病毒粒子中釋放［27］ 。這些不同的釋放路徑都會(huì)影響血清HBV RNA在外周血中的定量。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示， HBeAg陽(yáng)性是CHB患者肝組織發(fā)生炎癥壞死及纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 與Bai等［28］ 研究結(jié)果一致， 且隨著HBeAg的升高， 血清HBV DNA、 HBV RNA逐漸升高。HBeAg陽(yáng)性提示HBV復(fù)制活躍， 傳染性強(qiáng)， 復(fù)制過(guò)程產(chǎn)物均升高， 肝組織出現(xiàn)炎癥及纖維化。

總之， ALT水平正常的HBV感染者存在不同程度的顯著炎癥壞死及纖維化， 且不同正常水平ALT的CHB患者間無(wú)明顯差異， HBeAg陽(yáng)性是這類患者肝組織出現(xiàn)顯著炎癥壞死及纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)血清HBV RNA與肝臟炎癥壞死及纖維化程度呈正相關(guān)， 這使其可以作為ALT水平正常的CHB人群一個(gè)潛在的血清學(xué)指標(biāo)， 其臨床適用性待進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于此類患者的抗病毒治療需結(jié)合年齡、 家族史、 血清HBV DNA等綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上， 提高肝穿刺活檢的普及性及必要性， 更及時(shí)明確抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)， 以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)， 及時(shí)抑制病毒復(fù)制， 延緩疾病發(fā)展。但本研究樣本量較小，且來(lái)源于單中心， 需大規(guī)模和多中心隊(duì)列進(jìn)一步研究未經(jīng)治療的CHB患者的血清HBV RNA， 提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

倫理學(xué)聲明： 本研究方案于2023年7月18日經(jīng)由無(wú)錫第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批， 批號(hào)： 2023-008-1。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明： 劉珊珊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集， 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)， 撰寫(xiě)論文； 陸忠華負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架， 修改文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-08-04； 錄用日期：2023-10-07

本文編輯：王瑩