《2024年世界衛(wèi)生組織慢性乙型肝炎患者的預防、診斷、關(guān)懷和治療指南》推薦意見要點

艾小委 張夢陽 孫亞朦 尤紅

摘要： ?2024年3月世界衛(wèi)生組織 （WHO） 發(fā)布了最新版 《慢性乙型肝炎患者的預防、 診斷、 關(guān)懷和治療指南》。該指南在以下方面進行了更新： 擴大并簡化慢性乙型肝炎治療適應證， 增加可選的抗病毒治療方案， 擴大抗病毒治療預防母嬰傳播的適應證， 提高乙型肝炎病毒診斷， 增加合并丁型肝炎病毒的檢測等。本文對指南中的推薦意見進行歸納及摘譯。

關(guān)鍵詞： ?乙型肝炎， ?慢性； ?預防； ?診斷； ?治療學； ?世界衛(wèi)生組織； ?診療準則

Key recommendations in guidelines for the prevention， diagnosis， care and treatment for people with chronic

hepatitis B infection released by the World Health Organization in 2024

AI Xiaowei， ?ZHANG Mengyang， ?SUN Yameng， ?YOU Hong. ? （Liver Research Center， ?Beijing Friendship Hospital， ?Capital Medica

University， ?Beijing 100050， ?China）

Corresponding author： ?YOU Hong， ?youhong30@sina.com ?（ORCID： ?0000-0001-9409-1158）

Abstract：

In March 2024， the World Health Organization released the latest version of guidelines for the prevention， diagnosis， care and treatment for people with chronic hepatitis B infection. The guidelines were updated in several aspects， including expanding and simplifying the indications for chronic hepatitis B treatment， adding alternative antiviral treatment regimens， broadening the indications for antiviral therapy to prevent mother-to-child transmission， improving the diagnosis of hepatitis B virus， and adding hepatitis D virus （HDV） testing. This article summarizes and gives an excerpt of the recommendations in the guidelines.

Key words： Hepatitis B， Chronic； Prevention； Diagnosis； Therapeutics； World Health Organization； Practice Guideline

近年來， 慢性乙型肝炎 （CHB） 在預防、 診斷、 治療等方面取得重要進展。2024年3月30日世界衛(wèi)生組織（WHO） 在亞太肝病學會年會上發(fā)布了最新版 《慢性乙型肝炎患者的預防、 診斷、 關(guān)懷和治療指南》（Guidelines forthe prevention， diagnosis， care and treatment for people withchronic hepatitis B infection）（以下簡稱為 “指南”） ［1］。該指南根據(jù)最新的循證醫(yī)學證據(jù)更新了推薦意見， 包括擴大并簡化青少年在內(nèi)的CHB患者治療標準； 增加對骨質(zhì)疏松或腎功能損傷患者的可選的治療方案； 擴大抗病毒治療預防母嬰傳播的適應證； 使用現(xiàn)場HBV DNA檢測及HBV DNA觸發(fā)檢測以提高HBV診斷； 以及增加對合并丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus， HDV） 感染的檢測。同時， 指南對以下內(nèi)容維持了2015年版指南的推薦意見， 但更新了研究背景， 補充了最新研究證據(jù)， 包括抗病毒二線治療方案、 停藥及再次治療時機、 CHB患者治療前和治療中及停藥后監(jiān)測等。

2024年指南采用GRADE （Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation） 分級系統(tǒng)評估循證醫(yī)學證據(jù)、 制定推薦意見強度。其中推薦意見等級分強烈推薦、 條件性推薦， 證據(jù)質(zhì)量等級分高、 中等、 低、 極低級別證據(jù)等級。本文對指南中的推薦意見及重要圖表進行摘譯， 以供讀者參考。

1 擴大抗病毒治療

1. 1 明確肝纖維化及肝硬化無創(chuàng)評估方法及診斷界值

推薦意見：

（1） 在資源有限的地區(qū)， 推薦AST和PLT比率指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index， APRI）作為評估是否存在顯著纖維化或肝硬化的首選無創(chuàng)診斷方法。在條件允許的地區(qū)， 推薦基于FibroScan?的瞬時彈性成像 （transient elastography， TE） 作為首選無創(chuàng)診斷方法。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

（2） 顯著肝纖維化 （≥F2） 的診斷標準為APRI評分>0. 5或TE>7. 0 kPa。肝硬化 （F4） 的診斷基于臨床證據(jù)或無創(chuàng)指標 （APRI評分>1. 0或TE>12. 5 kPa）。（成人：強烈推薦， 中等級別證據(jù)； 青少年： 強烈推薦， 低級別證據(jù)）

1. 2 擴大抗病毒治療人群 （圖1）

推薦意見：

所有成人及青少年 （年齡≥12歲） CHB患者， 包括妊娠期及育齡期婦女， 滿足以下任意一條即可抗病毒治療。

（1） 無創(chuàng)診斷為顯著纖維化 （≥F2）（即APRI評分>0. 5或TE>7. 0 kPa） 或有肝硬化 （F4） 臨床證據(jù) （或APRI評分>1. 0或TE>12. 5 kPa）， 無論HBV DNA或ALT水平。（成人： 強烈推薦， 中等級別證據(jù)； 青少年： 強烈推薦， 低級別證據(jù)）

（2）HBV DNA>2 ?000 IU/mL 及 ALT>正常值上限（ULN）（ULN的定義為男性30 U/L， ?女性19 U/L）。對于青少年， 應于6～12個月內(nèi)至少有兩次ALT>ULN。［成人：強烈推薦， 高級別證據(jù) （HBV DNA>20 000 IU/mL）， 低級別證據(jù) （HBV DNA 2 000～20 000 IU/mL）； 青少年： 條件性推薦， 低級別證據(jù)］

（3）存在以下任意情況， 無論 APRI 評分或 HBVDNA或ALT水平： ①合并感染 （如： HIV、 HDV或HCV）；②肝硬化或肝癌家族史； ③免疫抑制 （如： 長期使用類固醇、 實質(zhì)器官或干細胞移植）； ④合并癥 （如： 糖尿病或代謝相關(guān)脂肪性肝?。?； ⑤HBV相關(guān)肝外表現(xiàn) （如： 腎小球腎炎或血管炎）。（成人： 強烈推薦， 中等級別證據(jù)； 青少年： 條件性推薦， 低級別證據(jù)）

（4） 若無法進行HBV DNA檢測， 無論APRI評分， 只要有ALT持續(xù)異常 （定義為6～12個月內(nèi)， 任意時間間隔內(nèi)兩次ALT值高于ULN）。（成人及青少年： 條件性推薦，極低級別證據(jù)）

1. 3 一線抗病毒治療方案中增加對骨質(zhì)疏松或腎功能損傷患者的可選的治療方案 （表1）

推薦意見：

（1）低耐藥屏障的核苷類似物， 如3TC、 阿德福韋（ADV）、 替比夫定 （LTD） 會引起耐藥， 因此不推薦使用。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

（2） 對有抗病毒治療指征的所有成人、 青少年和兒童 （≥2歲） CHB患者， 推薦高耐藥屏障的核苷 （酸） 類似物TDF或ETV作為首選藥物。若無法獲取TDF單藥時， 可選擇TDF + 3TC或TDF + FTC復方制劑作為替代方案。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

（3） 推薦有骨質(zhì)疏松或腎功能損傷的CHB患者使用ETV 或 TAF， 如果腎小球濾過率（estimated glomerular?filtration rate， eGFR）<15 mL/min 不推薦使用 TAF。其中， 年齡≥2歲兒童， 推薦使用ETV； 年齡≥12歲青少年，可使用TAF作為替代方案。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

1. 4 抗病毒治療預防HBV母嬰傳播 （圖2）

推薦意見：

（1） 嬰兒乙型肝炎疫苗接種

①所有嬰兒在出生后應盡快 （最好在24 h內(nèi)） 接種第1劑乙型肝炎疫苗。

②在出生后24 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗應作為免疫規(guī)劃的績效指標。同時， 應加強上報及監(jiān)測體系， 以提高出生后第1劑疫苗接種的數(shù)據(jù)質(zhì)量。

③出生后接種第1劑疫苗后， 應再接種2劑或3劑疫苗， 以完成乙型肝炎疫苗的全程接種。

（2） 對妊娠期及育齡期婦女進行HBsAg檢測所有孕婦在妊娠期間應至少檢測一次HIV、 梅毒及HBsAg， 并應盡早檢測。（強烈推薦， 低級別證據(jù)）

（3） 抗病毒治療預防HBV母嬰傳播

在有條件進行 HBV DNA 或 HBeAg 檢測的地區(qū)，為阻斷 HBV 母嬰傳播， 對所有 HBsAg 陽性且 HBV≥200 000 IU/mL或HBeAg陽性的孕婦使用TDF進行抗病毒治療 （最好從妊娠中期開始使用， 直至分娩或嬰兒完成乙型肝炎疫苗全程接種）。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

在HBV DNA和HBeAg均無法進行檢測的地區(qū)， 為預防HBV母嬰傳播， 可考慮對所有HBsAg陽性的孕婦使用TDF進行抗病毒治療 （最好從妊娠中期開始使用，直至分娩或嬰兒完成乙型肝炎疫苗全程接種）。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

同時， 應保證嬰兒完成至少3劑乙型肝炎疫苗接種（包括出生后即刻注射的第1劑在內(nèi)）。

需注意， 所有孕婦及育齡期婦女在接受長期抗病毒治療前， 應先評估治療適應證； 育齡期且有計劃再次妊娠的婦女可根據(jù)個人選擇在分娩后及后續(xù)妊娠期間持續(xù)使用TDF進行抗病毒治療。

1. 5 青少年及兒童抗病毒治療

推薦意見：

（1） 治療適應證參見1. 2， 治療方案參見1. 3。

1. 6 二線抗病毒治療方案

推薦意見：

（1） 確診或懷疑對3TC、 ETV、 ADF或LTD耐藥 （如既往用藥史或原發(fā)無應答） 而導致治療失敗的CHB患者，推薦換用TDF治療。有條件可考慮TAF作為替代方案。（強烈推薦， 低級別證據(jù)）

2 提高HBV DNA檢測可及性， 促進HBsAg陽性者檢

測HBV DNA

2. 1 實驗室及現(xiàn)場 HBV DNA檢測

推薦意見：

（1） 實驗室HBV DNA檢測： 血清學檢測HBsAg結(jié)果為陽性后直接進行HBV DNA檢測。推薦首選定量或定性HBV DNA核酸檢測技術(shù) （nucleic acid testing， NAT） 評估病毒載量， 以確定治療指征及監(jiān)測治療應答情況。同時， 檢測方法需滿足質(zhì)量、 安全及技術(shù)標準的最低要求。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）

（2） 現(xiàn)場HBV DNA檢測： 現(xiàn)場 HBV DNA檢測技術(shù)可作為實驗室HBV DNA檢測技術(shù)的替代方法， 用于評估HBV DNA水平以確定治療指征及監(jiān)測治療應答情況。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

2. 2 HBV DNA觸發(fā)檢測 HBV DNA觸發(fā)檢測是指對所有HBsAg初篩為陽性的患者隨后快速進行HBV DNA檢測。HBV DNA觸發(fā)檢測有兩種方式： 一種是基于實驗室的觸發(fā)檢測， 另一種是基于臨床的觸發(fā)檢測。基于實驗室的觸發(fā)檢測僅需一次采血并在實驗室進行HBsAg初篩， 若結(jié)果為陽性， 則現(xiàn)有樣本將自動用于隨后的實驗室HBV DNA檢測。

基于臨床的觸發(fā)檢測僅需一次臨床訪視并進行HBsAg快速診斷檢測 （rapid diagnostic test， RDT）。該方式先采集指血進行HBsAg RDT， 若結(jié)果為陽性 （通常在等待15 min后）， 則立即行第二次采血 （可以是靜脈血或指血） 用于隨后的實驗室或現(xiàn)場HBV DNA檢測。

推薦意見：

（1） 在有條件的情況下， 推薦對所有HBsAg陽性患者行HBV DNA觸發(fā)檢測， 以促進照護和治療相銜接。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

3 HDV檢測

3. 1 HDV檢測人群

推薦意見：

（1） 對所有HBsAg陽性CHB患者進行抗-HDV抗體血清學檢測， 這是擴大HDV診斷并促進與關(guān)懷銜接的首選方法。（條件性推薦， 極低級別證據(jù)）

（2） 在實驗室條件或其他資源有限的地區(qū)， 由于無法全面進行抗-HDV 抗體檢測， 可優(yōu)先考慮在特定HBsAg陽性個體中進行抗-HDV檢測， 包括以下人群：①出生于HDV流行國家、 地區(qū)和區(qū)域的患者； ②有晚期肝病， 正在接受HBV治療或提示有HDV感染特征 （如HBV DNA低水平且ALT高水平） 的患者； ③有HDV感染高風險的患者， 包括血液透析患者、 HCV或HIV感染者、吸毒者、 性工作者和男同性戀者等。（條件性推薦， 極低級別證據(jù)）

3. 2 HDV感染檢測策略 （圖3）

推薦意見：

（1） 對HBsAg陽性CHB患者， 為診斷HDV感染， 推薦進行總抗-HDV血清學檢測， 對抗-HDV陽性患者進一步用 NAT 檢測 HDV RNA。若 HDV RNA 陽性， 表明HDV復制活躍。檢測方法需滿足最低的質(zhì)量、 安全性及性能標準。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

3. 3 基于實驗室的HDV觸發(fā)檢測

推薦意見：

（1） 為促進HDV診斷， 另一種基于實驗室的HDV檢測策略為， 在HBsAg檢測結(jié)果呈陽性后， 進行抗-HDV抗體的觸發(fā)檢測。若抗-HDV抗體陽性， 則可進一步行HDV RNA觸發(fā)檢測 （若有條件進行檢測）。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

4 抗病毒療效和HCC的監(jiān)測

4. 1 監(jiān)測CHB患者治療應答情況

推薦意見：

（1） 監(jiān)測接受治療的患者： 推薦對接受抗病毒治療的患者， 以下項目至少每年監(jiān)測一次： ①無創(chuàng)檢查 （APRI評分或 TE）評估疾病階段及纖維化進展或肝硬化；②ALT水平 （和AST水平， 以計算APRI）、 HBV DNA水平、 HBsAg和HBeAg/抗-HBe； ③每次復診時均應監(jiān)測患者的治療依從性。（強烈推薦， 中等級別證據(jù)）對有以下情況的患者應更頻繁地監(jiān)測 （治療第1年，每3～6個月監(jiān)測一次）： 代償期或失代償期肝硬化； 抗病毒治療第1年需要評估治療應答情況和患者依從性； 懷疑治療依從性不佳； 合并HIV感染； 腎功能受損。（條件性推薦， 極低級別證據(jù)）

（2） 監(jiān)測尚未治療的患者： 對目前不符合抗病毒治療適應證的患者 （血清ALT持續(xù)正常， HBV DNA<2 000 IU/mL）或要求推遲治療的患者， 可以每年監(jiān)測疾病進展情況、ALT和HBV DNA水平。（條件性推薦， 極低級別證據(jù)）

4. 2 核苷 （酸） 類似物安全性監(jiān)測

推薦意見：

（1） 在開始抗病毒治療前， 所有患者應評估腎功能損傷的基線風險及檢測基線腎功能?；€腎功能包括血清肌酐水平和使用Cockcroft-Gault （CG） 或腎臟病膳食改良試驗 （modification of diet in renal disease， MDRD） 公式計算的CrCl/eGFR。

長期接受TDF治療的患者， 應每年監(jiān)測腎功能。對于兒童患者還應監(jiān)測生長發(fā)育狀況。（條件性推薦， 極低級別證據(jù)）

4. 3 HCC監(jiān)測

推薦意見：

（1） 推薦以下患者每6個月進行常規(guī)腹部超聲及甲胎蛋白檢查， 以監(jiān)測HCC的發(fā)生。①有肝硬化， 無論年齡及其他風險因素 （強烈推薦， 中等級別證據(jù)）； ②有HCC家族史 （強烈推薦， 中等級別證據(jù)）； ③如果沒有HCC家族史或肝硬化證據(jù)， 年齡>40歲 （可根據(jù)不同區(qū)域HCC發(fā)生率下調(diào)年齡界限） 以及HBV DNA>20 000 IU/mL

（若HBV DNA檢測可及）（條件性推薦， 低級別證據(jù)）。

4. 4 停藥及重啟抗病毒治療時機

推薦意見：

（1） 終生核苷 （酸） 類似物治療： 考慮到再激活可導致急性肝炎發(fā)作， 所有存在肝硬化臨床證據(jù) （或APRI評分>1. 0或TE>12. 5 kPa） 的患者均需終生服用核苷 （酸）類似物治療。

（2） 停止核苷 （酸） 類似物治療： 抗病毒治療應是終生的， 僅在同時滿足以下4項條件的特殊情況下， 可考慮停止核苷 （酸） 類似物治療： ①無肝硬化臨床證據(jù) （或APRI或TE未提示顯著纖維化）； ②能夠進行長期嚴密隨訪以監(jiān)測再激活； ③初始HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后， 繼續(xù)鞏固治療至少1年； ④ALT持續(xù)正常，且HBV DNA持續(xù)檢測不到 （若HBV DNA檢測可及）。若無法進行 HBV DNA 檢測： 無論治療前 HBeAg狀態(tài)如何， 出現(xiàn)HBsAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)且繼續(xù)鞏固治療至少1年者， 考慮停用核苷 （酸） 類似物。（條件性推薦， 低級別證據(jù)）

（3） 停藥后再次治療： 停用核苷 （酸） 類似物后易出現(xiàn)復發(fā)。如果有證據(jù)提示HBV再激活： HBsAg或HBeAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性， ALT水平升高或HBV DNA再次檢出，則建議再次抗病毒治療。（強烈推薦， 低級別證據(jù)）

利益沖突聲明： ?本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： ?艾小委負責文章翻譯； 張夢陽、 孫亞朦負

責文章修訂； 尤紅負責文章終審。

參考文獻：

[1] World Health Organization. Guidelines for the prevention， diagnosis，?care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[R].?Geneva： World Health Organization， 2024.

收稿日期：2024-04-20； 錄用日期：2024-04-28

本文編輯：王瑩