一線核苷（酸）類似物經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者低病毒血癥的發(fā)生及治療策略

鄭嶸炅 魯曉擘

摘要： 強(qiáng)效低耐藥口服抗病毒治療可使HBV復(fù)制受到強(qiáng)力抑制， 但部分患者接受恩替卡韋、 替諾福韋酯、 丙酚替諾福韋、 艾米替諾福韋治療48周及以上仍存在低病毒血癥 （LLV）。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果提示， 抗病毒治療后LLV與慢性乙型肝炎肝纖維化進(jìn)展、 失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及長(zhǎng)期生存率降低密切相關(guān)。因此， 本文聚焦有關(guān)一線核苷 （酸） 類似物治療后LLV的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素和臨床危害以及不同的治療方案， 以期為今后慢性乙型肝炎患者LLV的治療提供參考。

關(guān)鍵詞： 乙型肝炎， 慢性； 核苷類； 核苷酸類； 低病毒血癥

Low-level viremia in chronic hepatitis B patients treated with first-line treatment with nucleos（t）ide analogues?and its treatment strategies

ZHENG Rongjiong， ?LU Xiaobo. ? （Center of Infectious Diseases， ?The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， ?Urumqi?830054， ?China）

Corresponding author： ?LU Xiaobo， ?xjykdluxiaobo@126.com ?（ORCID： ?0000-0001-5532-7551）

Abstract： Highly effective oral antiviral therapy with low drug resistance can strongly inhibit HBV replication； however， some patients may still have low-level viremia （LLV） after receiving entecavir， tenofovir disoproxil fumarate， tenofovir alafenamide， or tenofovir amibufenamide for 48 weeks or more. Multiple studies in China and globally show that LLV after antiviral therapy is closely associated with the progression of chronic hepatitis B liver fibrosis， the risk of decompensated liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma， and the reduction in long-term survival rate. Therefore， this article reviews the development， risk factors， and clinical harm of LLV after first-line treatment with nucleos （t） ide analogues， as well as different treatment regimens， in order to provide a reference for the treatment of LLV in chronic hepatitis B patients in the future.

Key words： ?Hepatitis B， ?Chronic； ?Nucleosides； ?Nucleotides； ?Low-Level Viremia

1 低病毒血癥 （low-level viremia， LLV） 再認(rèn)識(shí)

共價(jià)閉合環(huán)狀DNA （covalently closed circular DNA，cccDNA） 對(duì)HBV的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義， 只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA， 才能徹底消除乙型肝炎患者病毒攜帶狀態(tài)， 是抗病毒治療的目標(biāo)。cccDNA是目前慢性HBV感染無法完全根除的主要原因［1-2］， 隨著檢測(cè)試劑靈敏度的提高， 目前HBV DNA定量下限可達(dá)10～20 IU/mL， 甚至更低。高靈敏的實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) （PCR） 檢測(cè)對(duì)HBV DNA的臨床可及性衍生出新的問題， 即低病毒載量患者如何定義、 可能的危害以及是否需要干預(yù)［3］ 。

2017年， 韓國(guó)一項(xiàng)關(guān)于LLV長(zhǎng)期臨床影響的研究［4］回顧性分析了875例接受恩替卡韋 （ETV） 單藥治療的初治慢性乙型肝炎患者 （其中443例肝硬化， 占50. 6%）， 比較持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 （SVR） 患者 （定義為HBV DNA<12 IU/mL）和LLV （定義為HBV DNA持續(xù)或間歇性高于檢測(cè)下限但<2 000 IU/mL） 患者的肝細(xì)胞癌 （HCC） 發(fā)生率。中位隨訪時(shí)間為4. 5 （1. 0～8. 7） 年， 85例 （9. 7%） 患者被診斷為HCC。LLV患者5年HCC發(fā)生率明顯高于SVR患者 （14. 3% vs7. 5%， P=0. 015）。在肝硬化患者中， LLV患者5年HCC發(fā)生率明顯高于SVR患者 （23. 4% vs 10. 3%， P=0. 002）。研究表明， 在ETV單藥治療期間， LLV與更高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)， 特別是在肝硬化患者中， 表明LLV是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此， LLV對(duì)抗病毒治療獲益的影響開始受到重視。

2018年之前并未有關(guān)于低病毒載量的定義， 雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)LLV尚無公認(rèn)統(tǒng)一的定義， 但已有相關(guān)研究證實(shí)低病毒載量存在臨床危害。2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD） 指南［5］ 提出： LLV是指HBV DNA<2 000 IU/mL但仍能檢測(cè)到 （最低檢測(cè)限為10 IU/mL） 的患者。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南 （2022年版） 》 ［3］ 提出： 盡管強(qiáng)效低耐藥口服抗病毒治療能夠使HBV復(fù)制受到強(qiáng)力抑制， 但部分患者仍存在應(yīng)答不佳及LLV。接受ETV、 替諾福韋酯（TDF）、 丙酚替諾福韋 （TAF）、 艾米替諾福韋且依從性好的慢性乙型肝炎患者， 治療48周及以上， 若仍可檢測(cè)到HBVDNA但<2 000 IU/mL者可定義為L(zhǎng)LV。目前， 有學(xué)者［6］ 提出LLV可分為兩類：（1） 持續(xù)性LLV， 即經(jīng)過靈敏的實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)至少2次， 每次間隔3～6個(gè)月， 血清HBVDNA均為陽性， 但均<2 000 IU/mL；（2） 間歇性LLV， 即經(jīng)過靈敏的實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)至少3次， 每次間隔3～6個(gè)月， HBV DNA呈間歇性陽性， 但<2 000 IU/mL。

診斷LLV需滿足的前提：（1） 排除檢測(cè)過程中出現(xiàn)高精度HBV DNA假陽性， 導(dǎo)致的原因包括檢測(cè)試劑因素、 標(biāo)本因素、 操作因素。若出現(xiàn)假陽性的情況， 需要再次規(guī)范地復(fù)測(cè)， 盡量排除檢測(cè)方面的錯(cuò)誤。（2） 接受一線核苷 （酸） 類似物 （NAs） 規(guī)范抗病毒治療至少48周。（3）確認(rèn)患者的依從性， 明確有無漏服或減量抗病毒藥， 或服藥方法不當(dāng) （如ETV未遵從餐前或餐后至少2 h空腹服用等）。（4） 排除耐藥突變導(dǎo)致的病毒學(xué)突破。

2 LLV的臨床危害

慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療后， LLV與肝纖維化進(jìn)展、 失代償期肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及患者長(zhǎng)期生存率降低密切相關(guān)。

一項(xiàng)674例接受抗病毒治療超過12個(gè)月的隊(duì)列研究［7］ 的中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月， LLV患者相較于SVR患者的終末期肝病 （失代償期肝硬化和肝癌） 和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高， 提示LLV是慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療后進(jìn)展為終末期肝病和肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究［8］納入 212例接受根治性肝切除術(shù)的 HBV 相關(guān)HCC患者， 分為L(zhǎng)LV組 （HBV DNA<2 000 IU/mL） 和對(duì)照組 （HBV DNA≥2 000 IU/mL）， 術(shù)后LLV組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組 （40. 4% vs 54. 6%， P<0. 05）， 中位無復(fù)發(fā)生存期明顯高于對(duì)照組 （30. 1個(gè)月 vs 17. 6個(gè)月， P<0. 01）；多因素分析顯示， HBV DNA≥100 IU/mL是根治性肝切除術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前， 抗病毒治療對(duì)LLV HBV相關(guān)HCC患者病死率的影響尚不明確。有研究［9］ 顯示， 抗病毒治療是LLV HBV相關(guān)HCC患者5年病死率的獨(dú)立保護(hù)因素， 抗病毒治療可顯著降低 HBV DNA低水平HCC患者的死亡率。

盡管接受強(qiáng)效抗病毒治療， 但部分慢性HBV感染者仍出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展， 為明確相關(guān)危險(xiǎn)因素， 有研究［10］在抗病毒治療78周前后收集肝活檢樣本， 纖維化進(jìn)展定義為Ishak分期增加≥1或按北京標(biāo)準(zhǔn) （P-I-R分型） 定位為主要進(jìn)展。共納入239例慢性HBV感染者， 纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是第78周時(shí)更高的HBV DNA檢測(cè)率（OR=4. 84， 95%CI： 1. 30～17. 98， P=0. 019） 和飲酒 （OR=23. 84； 95%CI： 2. 68～212. 50， P=0. 004）； 第78周時(shí)纖維化進(jìn)展患者的血液樣本中檢測(cè)到HBV DNA的比例顯著高于纖維化逆轉(zhuǎn)組 （50% vs 19%， P=0. 015）， 提示LLV可能促進(jìn)纖維化進(jìn)展。

同時(shí)， 也有部分研究未觀察到LLV加重終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。目前， 有關(guān)LLV的危害尚缺乏更多前瞻性研究數(shù)據(jù)， NAs治療下LLV患者的預(yù)后值得關(guān)注。2018年AASLD指南提出： 對(duì)于HBeAg陰性、 抗-HBe陽性、 ALT正常且HBV DNA<2 000 IU/mL的患者應(yīng)在第1年每3個(gè)月行1次ALT監(jiān)測(cè)， 以驗(yàn)證患者處于 “非活動(dòng)期”， 此后每6～12個(gè)月開展1次監(jiān)測(cè)。如果ALT水平升高， 提高監(jiān)測(cè)頻率。此外， 對(duì)于持續(xù)或復(fù)發(fā)性ALT升高， 應(yīng)啟動(dòng)額外的原因評(píng)估 （例如HBV DNA檢測(cè)）。HBsAg定量結(jié)合HBV DNA檢測(cè)可能有助于區(qū)分處于 “灰色地帶” 的HBeAg陰性患者， 其中HBV DNA或ALT水平處于非活動(dòng)性慢性乙型肝炎和免疫活性、 HBeAg陰性慢性乙型肝炎之間的邊界， 長(zhǎng)期存在的LLV是否影響慢性乙型肝炎患者的臨床結(jié)局， 目前相關(guān)研究較少， 尚需積累更多證據(jù)。

3 導(dǎo)致LLV發(fā)生的因素

目前， 各大指南推薦ETV、 TAF和TDF作為抗病毒治療的一線藥物， 均具有高耐藥屏障、 良好的安全性和更好的抗病毒效果。慢性乙型肝炎患者經(jīng)過長(zhǎng)期抗病毒治療可獲得SVR， 但部分患者仍可能長(zhǎng)期維持LLV。隨著實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)的出現(xiàn)， HBV DNA檢測(cè)的靈敏度有所提高， 既往臨床上被認(rèn)為獲得SVR的患者，在經(jīng)過高靈敏度的HBV DNA檢測(cè)后， 也被證實(shí)仍存在低水平的病毒復(fù)制。LLV作為抗病毒治療反應(yīng)不佳的一種特例， 近些年已成為慢性乙型肝炎抗病毒研究的熱點(diǎn)。有研究［11］ 證實(shí)， LLV患者發(fā)生病毒學(xué)突破、 耐藥、 肝纖維化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高， 但導(dǎo)致LLV的相關(guān)機(jī)制及影響因素目前并未闡明。

根據(jù)現(xiàn)有研究， LLV的發(fā)生機(jī)制可能包括：（1） 與NAs競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒復(fù)制的作用機(jī)制的局限性有關(guān)；（2）與患者的宿主免疫， 尤其是抗HBV特異性免疫狀態(tài)相關(guān)， 宿主免疫相對(duì)較弱的患者免疫清除感染肝細(xì)胞能力更低， 雙鏈松弛環(huán)狀DNA （relaxed circular DNA， rcDNA） 的從頭合成維持在較高水平， 導(dǎo)致LLV的發(fā)生；（3） 感染肝細(xì)胞核內(nèi)持續(xù)存在的cccDNA是HBV復(fù)制的源頭［12］ 。

近年來， 有研究關(guān)注到慢性乙型肝炎患者行抗病毒治療期間發(fā)生LLV的影響因素。在長(zhǎng)期接受ETV治療（>1 年）的慢性乙型肝炎患者中， HBV DNA 高載量、HBsAg高表達(dá)和HBeAg陽性患者進(jìn)展為L(zhǎng)LV風(fēng)險(xiǎn)較高，建議針對(duì)該人群開展動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)［11］ 。另一項(xiàng)前瞻性、 多中心研究［13］ 顯示， 在基線和抗病毒治療第78周接受肝活檢的慢性乙型肝炎患者 （n=394） 中， 基線時(shí)HBV DNA水平 ≥8 log10 IU/mL（OR=3. 727， 95%CI： 1. 851～7. 505， P<0. 001）、 抗-HBc水平<3 log10 IU/mL （OR=2. 384， 95%CI：1. 223～4. 645， P=0. 011） 和HBeAg血清陽性 （OR=2. 871，95%CI： 1. 563～5. 272， P<0. 001） 是發(fā)生持續(xù)性LLV的危險(xiǎn)因素。此外， 有研究［14］ 發(fā)現(xiàn)HBeAg血清陽性和較高的HBsAg水平是慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療期間發(fā)生極低LLV的危險(xiǎn)因素， 且可用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

總之， 當(dāng)慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療48周后仍保持HBeAg陽性且HBsAg水平較高時(shí)， 應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注LLV的風(fēng)險(xiǎn)， 并保證使用高靈敏度的HBV DNA檢測(cè)方法。基于現(xiàn)有研究相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力有限， 且有必要考慮長(zhǎng)期并發(fā)癥或臨床結(jié)果， 尚需開展大樣本量、 包含更多觀察指標(biāo)和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的高質(zhì)量前瞻性研究。

4 LLV的治療策略

在真實(shí)世界中， 即使長(zhǎng)期服用一線抗病毒藥物 （ETV、TDF）， 仍有部分慢性乙型肝炎患者發(fā)生LLV ［15］ 。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南提出， 對(duì)于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者， 接受NAs治療48周或52周后， ETV治療組患者血清HBV DNA可檢出率為33%， TDF治療組為24% ［16］。盡管2018年AASLD指南建議， 對(duì)NAs單藥治療出現(xiàn)持續(xù)性或間歇性LLV的患者繼續(xù)維持原有的抗病毒治療方案， 但支持這一建議的證據(jù)級(jí)別不高。近年來， 國(guó)內(nèi)外一些臨床研究嘗試通過NAs相互轉(zhuǎn)換的治療策略， 以提高經(jīng)治LLV患者病毒學(xué)應(yīng)答情況， 例如換用或聯(lián)合TDF、 換用TAF或聯(lián)合PEG-IFN-α治療。

目前， 對(duì)于抗病毒治療期間出現(xiàn)LLV的患者可選方案主要有3種：（1） 傳統(tǒng)治療， 即改用另一種具有高遺傳屏障的抗病毒單一療法， 或添加具有互補(bǔ)耐藥性的第2種抗病毒藥物。（2） AASLD指南建議接受ETV或TDF單藥治療的LLV患者繼續(xù)單藥治療。繼續(xù)單一治療可延長(zhǎng)NAs治療的時(shí)間。但長(zhǎng)期使用ETV或TDF治療可能增加LLV發(fā)生率， 有導(dǎo)致肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；（3） 在換藥或加藥基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合PEG-IFN-α治療， 可有效抑制病毒復(fù)制。

對(duì)ETV經(jīng)治后LLV的慢性乙型肝炎患者， 更換TAF抗病毒治療能夠有效提高LLV患者的HBV DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)率， 且能夠明顯改善患者肝腎功能、 減輕肝纖維化程度， 治療安全性好［17］ 。一項(xiàng)來自我國(guó)的臨床研究［18］ 評(píng)估了ETV治療的LLV患者從ETV轉(zhuǎn)換為TAF的有效性和安全性， 102例患者從ETV轉(zhuǎn)換為TAF治療 （TAF組），109例患者接受繼續(xù)ETV單藥治療 （ETV組）， 治療24周后， TAF組的完全病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常率為62. 7%和47. 6%， 高于ETV組的9. 3%和10. 5% （OR=16. 4， 95%CI：6. 6～40. 0， P<0. 001）， 提示對(duì)于接受ETV治療的LLV患者， 轉(zhuǎn)用TAF相較于繼續(xù)ETV治療在病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答方面的獲益更佳。

同時(shí)， 有研究［19］嘗試對(duì)ETV部分病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者改用TDF單藥治療 （n=63） 或TDF+ETV聯(lián)合治療 （n=80）， 主要療效結(jié)局為病毒學(xué)應(yīng)答， 次要療效結(jié)局為HBeAg血清轉(zhuǎn)化和ALT正常化； 48周時(shí)， TDF+ETV組病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率高于TDF組 （88. 8% vs 71. 4%，P=0. 009）， HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于TDF組 （30% vs 15. 9%，P=0. 049）， 兩組ALT升高患者比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明， 對(duì)于ETV部分病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，TDF+ETV聯(lián)合治療48周相較于TDF單藥治療具有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率。

另有研究［20］ 觀察ETV治療慢性乙型肝炎伴L(zhǎng)LV后序貫或聯(lián)合TAF的療效及影響因素， 根據(jù)治療期間的HBV DNA水平將患者分為完全病毒學(xué)應(yīng)答組 （n=84） 和LLV組（n=42）， LLV組患者根據(jù)持續(xù)抗病毒治療至96周分為3組： 繼續(xù)使用ETV為對(duì)照組、 改用TAF組以及ETV聯(lián)合TAF組， 結(jié)果顯示， 序貫或聯(lián)合TAF抗病毒治療能夠更有效地提高ETV治療后伴L(zhǎng)LV的慢性乙型肝炎患者的96周病毒應(yīng)答率， 改善肝腎功能， 減輕肝纖維化程度。

5 小結(jié)

LLV是目前乙型肝炎治療研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)， 雖然近年來已有較多研究開展， 但目前關(guān)于LLV的診斷和治療尚未形成廣泛共識(shí)。關(guān)于LLV仍有如下問題需要進(jìn)一步探討：（1） LLV的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)生機(jī)制；（2） 尋找LLV發(fā)生的影響因素；（3） 明確LLV對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響；（4） 制訂規(guī)范的LLV干預(yù)方案。期待未來能夠開展更多大樣本臨床隊(duì)列研究， 為L(zhǎng)LV的治療提供新的思路和方案。

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收稿日期：2024-02-29； 錄用日期：2024-03-30

本文編輯：邢翔宇