白細(xì)胞介素-2受體和CD4+/CD8+對狼瘡性腎炎活動性的相關(guān)研究

[摘要]"目的"探討狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）患者血清白細(xì)胞介素-2受體（interleukin-2"receptor，IL-2R）、CD4+/CD8+與疾病活動性的相關(guān)性。方法"選取2021年3月至2022年12月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院就診的38例LN患者納入LN組，同期于本院體檢健康者40名為健康對照組。收集受試者的一般臨床資料、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index，SLEDAI）及病理分型；根據(jù)SLEDAI評分將LN患者分為活動組和非活動組，比較兩組患者的臨床指標(biāo)差異。結(jié)果"LN組患者的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數(shù)、白蛋白（albumin，ALB）、補(bǔ)體C3和C4水平均顯著低于健康對照組，抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體（anti-double"strand"DNA"antibody，抗ds-DNA抗體）陽性率、C反應(yīng)蛋白、血肌酐（serum"creatinine，SCr）水平均顯著高于健康對照組（Plt;0.05）。活動組患者的ALB顯著低于非活動組，IL-2R、紅細(xì)胞沉降率、24h尿蛋白定量、抗ds-DNA抗體陽性率均顯著高于非活動組（Plt;0.05）。LN患者血清IL-2R水平與SLEDAI、SCr、血尿素氮、24h尿蛋白定量均呈正相關(guān)，與Hb、補(bǔ)體C3均呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05）。結(jié)論"血清IL-2R可作為判斷LN活動程度的指標(biāo)，為臨床疾病活動的判斷提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"狼瘡性腎炎；白細(xì)胞介素-2受體；CD4+/CD8+

[中圖分類號]"R593.242""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.004

Correlation"between"interleukin-2"receptor"and"CD4+/CD8+"on"the"activity"of"lupus"nephritis

GU"Huihui，"WANG"Weiwei，"SHI"Anni，"CHENG"Xiaoxia

Department"of"Nephrology，"Hangzhou"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine"Affiliated"to"Zhejiang"Chinese"Medical"University，"Hangzhou"310007，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"correlation"between"serum"interleukin-2"receptor"（IL-2R），"CD4+/CD8+"and"disease"activity"in"patients"with"lupus"nephritis"（LN）."Methods"A"total"of"38"patients"with"LN"who"were"treated"in"Hangzhou"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine"Affiliated"to"Zhejiang"Chinese"Medical"University"from"March"2021"to"December"2022"were"enrolled"in"LN"group，"and"40"healthy"persons"who"underwent"physical"examination"in"the"hospital"during"the"same"period"were"included"in"healthy"control"group."General"clinical"data，"systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index"（SLEDAI）"and"pathological"classification"were"collected."LN"patients"were"divided"into"active"group"and"inactive"group"according"to"SLEDAI"score，"and"the"difference"of"clinical"indicators"between"two"groups"was"compared."Results"The"hemoglobin"（Hb），"platelet"count，"albumin"（ALB），"complement"C3"and"C4"in"LN"group"were"significantly"lower"than"those"in"healthy"control"group，"the"positive"rates"of"antinuclear"antibody"and"anti-double"strand"DNA"antibody"（anti-ds-DNA"antibody），"serum"creatinine"（SCr）"and"C-reactive"protein"were"significantly"higher"than"those"in"healthy"control"group"（Plt;0.05）."The"ALB"of"active"group"was"significantly"lower"than"that"of"inactive"group，"and"IL-2R，"erythrocyte"sedimentation"rate，"24h"urinary"protein"quantity"and"anti-ds-DNA"antibody"positive"rate"were"significantly"higher"than"those"of"inactive"group"（Plt;0.05）."Serum"IL-2R"levels"in"LN"patients"were"positively"correlated"with"SLEDAI，"SCr，"blood"urea"nitrogen"and"24h"urinary"protein"quantity，"and"negatively"correlated"with"Hb"and"complement"C3"（Plt;0.05）."Conclusion"Serum"IL-2R"can"be"used"as"an"indicator"to"judge"the"degree"of"LN"activity"and"provide"a"basis"for"the"judgment"of"clinical"disease"activity.

[Key"words]"Lupus"nephritis;"Interleukin-2"receptor;"CD4+/CD8+

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性、多發(fā)性疾病，可累及多臟器，造成多系統(tǒng)免疫學(xué)損傷，而狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）則是其最常見的并發(fā)癥，50%以上的SLE患者有腎臟受累的證據(jù)，高達(dá)20%的LN患者最終進(jìn)展為終末期腎病[1]。不僅如此，處于活動期的LN病程進(jìn)展快，如不積極治療，腎功能會迅速惡化，甚至危及生命。

目前，臨床上對LN病情活動的判斷仍依賴于尿蛋白及紅細(xì)胞的增加、腎功能的變化、補(bǔ)體C3（C3）和抗雙鏈DNA抗體（anti-double"strand"DNA"antibody，抗ds-DNA抗體）等指標(biāo)的異常，這些指標(biāo)的特異性和敏感度不同，很難為臨床提供有力的證據(jù)；而腎臟病理雖為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但腎活檢尚不能為患者普遍接受。因此，尋找快捷而敏感的指標(biāo)，對LN病情的判斷及后續(xù)治療具有非常重要的意義?，F(xiàn)已證實T細(xì)胞異常活化和免疫功能紊亂是SLE發(fā)病的主要原因，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與SLE的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。CD4+、CD8+均屬于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可主動抑制或控制T細(xì)胞對自身抗原或異體抗原的過度反應(yīng)。白細(xì)胞介素-2受體（interleukin-2"receptor，IL-2R）是激活Th1細(xì)胞釋放入血的一條多肽鏈，是T細(xì)胞活化的指標(biāo)之一[3]。然而，目前對IL-2R、CD4+/CD8+是否可準(zhǔn)確用于評估LN的疾病活動度尚不明確?；诖耍狙芯客ㄟ^探討血清中IL-2R和CD4+/CD8+比值的變化特點與LN活動的相關(guān)性，為LN活動的判斷提供參考依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""研究對象

本研究為橫斷面研究，選取2021年3月至2022年12月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院就診的38例LN患者納入LN組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作臨床組織關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]并出現(xiàn)腎臟損害的表現(xiàn)[5]；年齡≤75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他自身免疫性疾病者；妊娠期或哺乳期女性；惡性腫瘤患者；合并精神疾病者；合并心力衰竭、嚴(yán)重感染等致多臟器功能衰竭者。選取同期于本院體檢健康者40名為健康對照組。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019SQ078）。

1.2""疾病活動評分

采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index，SLEDAI）評價病情活動程度[6]，0～4分納入非活動組，gt;4分納入活動組。

1.3""資料收集

收集患者的姓名、性別、年齡、起病時臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)。實驗室指標(biāo)包括白細(xì)胞計數(shù)（white"blood"cell"count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數(shù)（platelet"count，PLT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte"sedimentation"rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）、血肌酐（serum"creatinine，SCr）、血尿素氮（blood"urea"nitrogen，BUN）、白蛋白（albumin，ALB）、抗核抗體（antinuclear"antibody，ANA）、抗ds-DNA抗體、C3、補(bǔ)體C4（C4）、24h尿蛋白定量等。

1.4""血清IL-2R和CD4+/CD8+比值檢測

血清IL-2R采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測，CD4+/CD8+比值采用流式細(xì)胞儀檢測，嚴(yán)格按照廠家提供的操作說明書由專業(yè)人員進(jìn)行檢測。

1.5""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"25.0統(tǒng)計軟件處理分析數(shù)據(jù)。計量資料采用單樣本S-W正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗；分類變量以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。LN患者CD4+/CD8+及IL-2R水平與SLEDAI評分及各項臨床檢驗指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""健康對照組和LN組患者的一般資料比較

LN組患者的Hb、PLT、ALB、C3、C4水平均顯著低于健康對照組，ANA和抗ds-DNA抗體陽性率、CRP、SCr水平均顯著高于健康對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2""活動組和非活動組患者的一般資料比較

活動組患者的ALB顯著低于非活動組，IL-2R、ESR、24h尿蛋白定量、抗ds-DNA抗體陽性率均顯著高于非活動組（Plt;0.05），見表2。

2.3""LN患者血清IL-2R和CD4+/CD8+與病情的相關(guān)性分析

LN患者血清IL-2R水平與SLEDAI、SCr、BUN、24h尿蛋白定量均呈正相關(guān)，與Hb、C3均呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05）。CD4+/CD8+與SLEDAI、SCr、CRP、BUN、Hb、C3、24h尿蛋白定量均無明顯相關(guān)性（Pgt;0.05），見表3。

3""討論

LN是SLE最常見的繼發(fā)疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理改變多樣，活動性LN是影響SLE患者預(yù)后的主要原因之一，尋找簡便、快捷、準(zhǔn)確反映LN活動度的臨床指標(biāo)對LN患者的治療及預(yù)后意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)，在LN處于活動期時IL-2R水平升高，與臨床上常用于反映LN活動的指標(biāo)如ESR、24h尿蛋白定量、抗ds-DNA抗體陽性率等一致，提示IL-2R水平與LN的活動可能具有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞信號的傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄異常與LN的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[7]。IL-2由活化的CD4+"T細(xì)胞產(chǎn)生，是一種免疫增強(qiáng)因子，通過引起T細(xì)胞增殖參與整個機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[8-9]。IL-2通過結(jié)合效應(yīng)T細(xì)胞表面的IL-2R而發(fā)揮作用，IL-2R主要由α、β、γ三條鏈組成，其中α鏈較短，不能向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，而IL-2Rβ、IL-2Rγ則與相應(yīng)JAK激酶結(jié)合，經(jīng)過磷酸化過程被活化，從而啟動磷脂酰肌醇3激酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子5和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)換，并通過蛋白激酶接收磷脂酰肌醇3激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號進(jìn)行自身激活，從而促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝[9-10]；血清IL-2R由膜IL-2Rα鏈蛋白水解裂解產(chǎn)生，盡管其不與T細(xì)胞表面結(jié)合，但可與分泌的IL-2競爭性結(jié)合，從而使可活化T細(xì)胞周圍的IL-2減少，導(dǎo)致T細(xì)胞的失衡[11-12]。Hedrich等[13]研究表明，在SLE患者活動時，可通過影響IL-2的轉(zhuǎn)錄過程而減少T細(xì)胞分泌IL-2。而IL-2的減少又可反向調(diào)節(jié)T細(xì)胞，使T效應(yīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致SLE病情惡化。本研究發(fā)現(xiàn)IL-2R與SLSDAI、SCr、BUN、24h尿蛋白定量均呈正相關(guān)，與C3、Hb均呈負(fù)相關(guān)，更加證實在LN發(fā)展過程中，IL-2R所介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)與LN的活動關(guān)系密切。

CD4+/CD8+的異常與SLE患者細(xì)胞免疫功能異常有關(guān)，其主要表現(xiàn)在CD4+、CD8+水平異常及CD4+/CD8+比例的失衡[14-15]。既往研究顯示活動期SLE患者CD8+"T細(xì)胞水平正常或增加，CD4+"T細(xì)胞水平降低，CD4+/CD8+降低，重癥LN更是如此。本研究發(fā)現(xiàn)，活動組患者的CD4+/CD8+略低于非活動組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。CD4+和CD8+均屬于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，CD4+"T細(xì)胞具有輔助細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答的作用，CD8+"T細(xì)胞則是重要的效應(yīng)細(xì)胞。Dam等[16]認(rèn)為CD4+"T細(xì)胞可反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，而LN患者CD4+"T細(xì)胞的異常凋亡常提示疾病活動及預(yù)后不良。研究表明，LN患者致病性T細(xì)胞（尤其是Th1細(xì)胞與Treg細(xì)胞）的失衡是疾病活動度的關(guān)鍵特征，CD8+以細(xì)胞溶解為特征，在LN患者中常出現(xiàn)功能損害，引起組織損傷[17]。

綜上所述，血清IL-2R可作為判斷LN活動程度的指標(biāo)，結(jié)合SLEDAI可更加精準(zhǔn)判斷LN病情，從而為臨床治療提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–09）

（修回日期：2024–03–06）